Костное ремоделирование у крыс с сахарным диабетом 2 типа после овариэктомии на фоне терапии канаглифлозином

Резюме

Проведено экспериментальное исследование влияния неселективного ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ‑2) канаглифлозина на костное ремоделирование при его применении в условиях сочетания сахарного диабета 2-го типа и менопаузы.

Ключевые слова:менопаузальный остеопороз; костное ремоделирование; сахарный диабет; канаглифлозин

Метаболизм костной ткани при менопаузе характеризуется ускорением костного обмена и разобщением процессов ремоделирования, что приводит к снижению минеральной плотности костной ткани (МПК) и повышению риска переломов. Известно, что риск переломов возрастает при сахарном диабете 2-го типа (СД2), несмотря на нормальную или повышенную МПК. Cахароснижающие препараты в разной степени могут оказывать влияние на скорость костного обмена, особенно в условиях менопаузы, что диктует необходимость проведения исследований в этой области.

Цель исследования - изучить влияние неселективного иНГЛТ‑2 канаглифлозина на маркеры костного ремоделирования у самок крыс с экспериментальным СД2 и менопаузой, моделированной с помощью овариэктомии.

Материал и методы

Крысы-самки стока Wistar в течение 4 нед и далее на протяжении всего эксперимента находились на диете с повышенным содержанием насыщенных жиров (22%). Перед экспериментом всем животным проводили двустороннюю овариэктомию (ОЭ). Для моделирования СД2 вводили раствор никотинамида 230 мг/кг внутрибрюшинно (панкреатопротектор), через 15 мин - раствор стрептозотоцина 60 мг/кг внутрибрюшинно (панкреатотоксин). На 2-й и 3-й дни после процедуры измеряли уровень глюкозы, СД2 диагностировали при гликемии ≥11,1 ммоль/л. При пограничных значениях проводили пероральный глюкозотолерантный тест. Получены группы: "Контроль" (самки после ОЭ, n=5), "CД" (самки после ОЭ с СД2 без терапии, n=4), "КАНА" [самки после ОЭ с СД2 на терапии канаглифлозином (КАНА) (Инвокана, Janssen-CilagS.p.A, Италия 25 мг/кг в сутки перорально через желудочный зонд, n=5]. Период лечения или наблюдения составил 8 нед. Перед эвтаназией у крыс брали кровь из каудальной вены для определения показателей фосфорно-кальциевого обмена и маркеров костного ремоделирования.

Результаты

Результаты представлены в виде медианы и межквартильного интервала (25; 75). На момент окончания эксперимента уровень гликемии в группе "Контроль" составил 5,0 (4,8; 5,2) ммоль/л, в группе "СД" - 9,1 (8,3; 10,4) ммоль/л, в группе "КАНА" - 6,5 (6,0; 6,9) ммоль/л. У крыс с СД2, независимо от применения КАНА и уровня гликемии, уровень фосфора (Р) был значимо выше: в группе "СД" [2,79 (2,14; 2,81)] ммоль/л и "КАНА" [2,81 (2,36; 3,07)] ммоль/л по сравнении с группой "Контроль" [1,63 (1,57; 1,78)], p<0,05, в то время как различий показателя между группами "СД" и "КАНА" не выявлено (р>0,05). Уровень фактора роста фибробластов 23 (ФРФ‑23) во всех группах не различался (р>0,05). Уровень общего кальция был значимо выше в группе "КАНА" [2,81 (2,36; 3,07) ммоль/л], чем в группе "Контроль" [2,57 (2,48; 2,72)] (p<0,05) и не отличался от такового группы "СД" [2,73 (2,69; 2,89)], p<0,05. Корреляционной связи между уровнем гликемии и значениями кальция, фосфора и ФРФ‑23 не выявлено.

Дополнительно у крыс с дефицитом эстрогенов и СД2, вне зависимости от лечения и уровня гликемии, уровень склеростина был значимо выше в группе "СД" 20,73 (3,97; 29,18) нг/мл и "КАНА" 9,71 (7,94; 17,32) нг/мл по сравнению с группой "Контроль", где данный показатель составил 1,19 (0,91; 13,35) нг/мл, p<0,05. В то же время концентрация остеокальцина в группах не различалась (р=0,482). В группе "Контроль" уровень RANKL был значимо выше - 400,57 (391,86; 419,53) пмоль/л, а остеопротегерина ниже - 5,0 (1,4; 6,09) пмоль/л по сравнению с группой "СД": 278,1 (269,14; 301,33) и 9,1 (6,52;10,99) пмоль/л соответственно, p<0,05. Терапия "КАНА" не была ассоциирована со значимыми изменениями значения RANKL 289,9 (280,29; 317,38) (p<0,05), но была связана с меньшим значением остеопротегерина - 1,88 (1,73; 3,8) пмоль/л (p<0,05) по сравнению с группой "СД". Нами не выявлены корреляционные связи между уровнем склеростина, остеокальцина и концентрацией глюкозы, однако найдена отрицательная корреляция между значением гликемии и RANKL (коэффициент Спирмена - 0,7, р=0,006).

Заключение

СД2 у крыс с дефицитом эстрогенов ассоциирован со снижением концентрации RANKL и повышением уровня склеростина, остеопротегерина, фосфора и кальция. Применение канаглифлозина у крыс с дефицитом эстрогенов и СД2 сопровождалось повышением уровня кальция и снижением уровня остеопротегерина, отсутствием эффекта на концентрацию фосфора, ФРФ‑23 и склеростина. Полученные изменения могут свидетельствовать о повышении костной резорбции на фоне терапии неселективным иНГЛТ‑2.

Научный консультант

Байрамов Алекбер Азизович оглы (Alekber A. Bairamov) - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник НИЛ клинической эндокринологии ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова" Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация

E-mail: Bayramov_AA@almazovcentre.ru

https://orcid.org/0000-0002-0673-8722

Научный руководитель

Каронова Татьяна Леонидовна (Tatiana L. Karonova) - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, руководитель НИЛ клинической эндокринологии, профессор кафедры эндокринологии ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова" Минздрава России, профессор кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация

E-mail: karonova@mail.ru

https://orcid.org/0000-0002-1547-0123

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокриноло­гии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие
Медицина сегодня
IX Междисциплинарная международная конференция: "Актуальные вопросы микрохирургии". Памяти Н.О. Миланова.

Приветствуем вас в новом 2023 году, который мы встретили с надеждой и неизменно с планами на будущее! Традиционно в феврале ученики Николая Олеговича Миланова, сотрудники основанной им кафедры в Сеченовском Университете, планируют проведение уже девятой мемориальной...

Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах

Уважаемые коллеги! 10.02.2023 состоится Совместный научно-образовательный симпозиум Национальной Ассоциации по тромбозу и гемостазу и ФГБНУ "Научный центр неврологии" "Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах". Начало регистрации в...

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ!

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ! Успешно продолжается образовательная работа общероссийского проекта "Школы РОАГ". Очередная встреча пройдет 9-10 февраля в онлайн-формате и объединит врачей Иркутска, Кемерово, а также...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»