Прогрессивная инкретинология: в фокусе β-клетка

Резюме

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) - прогрессирующее заболевание, которое ассоциируется с развитием микро- и макрососудистых осложнений. Резистентность к инсулину и нарушение функции β-клеток поджелудочной железы считают основными патофизиологическими дефектами при СД2. Многофакторная природа нарушений при СД2 указывает на целесообразность применения комбинированной терапии с целью поддержания нормогликемии. Нарушение функции островковых клеток поджелудочной железы - ключевой фактор прогрессирования СД2. Значительная часть секреторной способности β-клеток теряется задолго до постановки диагноза СД2. Ингибитор дипептидилпептидазы‑4 ситаглиптин (Янувия®, Ситадиаб® и др.) одобрен для применения как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами у взрослых пациентов с СД2. Обширный клинический опыт применения ситаглиптина (± другие сахароснижающие препараты) демонстрирует высокую сахароснижающую эффективность у широкого круга больных СД2, включая пациентов с ожирением, почечной недостаточностью, с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями и пожилых. Появление качественных генериков ситаглиптина делает его применение в широкой клинической практике более доступным. Один из таких генериков - препарат Ситадиаб® (производитель - ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия).

Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа; ситаглиптин; β-клетки; ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Аметов А.С., Гусенбекова Д.Г. Прогрессивная инкретинология: в фокусе β-клетка // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 1. C. 28-32. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2023-12-1-28-32

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) - хроническое прогрессирующее заболевание, ассоциированное с развитием макро- и микрососудистых осложнений и характеризующееся наличием основных патофизиологических дефектов: нарушением функции β-клеток поджелудочной железы и резистентностью к инсулину [1]. Следствием этих процессов является нарушение регуляции углеводного обмена. Важно отметить, что для организма человека в одинаковой степени опасна как гипер-, так и гипогликемия, так называемая высокая вариабельность глюкозы в течение суток. К развитию нарушений углеводного обмена приводят такие расстройства, как снижение секреции инсулина, изменение действия инсулина на уровне мышечной, жировой и печеночной ткани в сочетании с повышенной секрецией глюкагона. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, IDF), к 2030 г. 643 млн человек (11,3% населения) будут страдать сахарным диабетом (СД) [2]. Стремительное распространение СД может быть связано с увеличением роста числа больных ожирением вследствие различных причин, таких как нарушение пищевого поведения, малоподвижный образ жизни, увеличение продолжительности жизни, что связано с прогрессированием дисфункции островковых клеток и резистентности к инсулину. Несмотря на то что резистентность к инсулину считают одним из основных факторов развития СД2, ключевая роль количества функционирующих β-клеток поджелудочной железы не вызывает сомнений.

Ключевыми дефектами β-клеток поджелудочной железы при СД2 можно назвать следующие:

· нарушение первой фазы глюкозостимулированной секреции инсулина;

· изменения в осцилляторной секреции инсулина (изменение скорости, регулярности, амплитуды пульса и несовпадение с суточным, также пульсовым характером секреции глюкозы);

· снижение секреции инсулина вследствие глюкозо- и липотоксичности, которое может быть потенциально обратимым;

· усиление секреции проинсулина [3].

В ряде исследований было показано снижение массы β-клеток на 40-60% у больных СД2 [4]. В исследовании A. Butler и соавт. продемонстрировано, что у больных СД2 наряду с компенсаторным усилением процессов репликации β-клеток происходит и ускорение процессов апоптоза [5]. При СД2 нарушение функции островковых клеток поджелудочной железы характеризуется снижением инсулинового ответа и повышением секреции глюкагона в ответ на прием пищи. Каждый из этих факторов способствует гипергликемии натощак, свойственной для СД2.

В патогенезе СД2, помимо инсулинорезистентности и дисфункции β-клеток, особая роль отводится нарушениям, связанным с действием инкретинов [гормоны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)].

Было отмечено, что сигналы ЖКТ в виде глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП‑1) могут улучшить метаболизм глюкозы у людей с СД2, стимулируя секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и подавляя продукцию глюкагона α-клетками в зависимости от уровня глюкозы крови. Открытие "инкретинового эффекта" привело к созданию класса препаратов - ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (ДПП‑4).

Ситаглиптин - первый представитель класса ингибиторов ДПП‑4 [зарегистрирован Федеральной службой США, контро­лирующей производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств (Food and Drug Administration, FDA) в 2007 г.]. Подавляя фермент ДПП‑4, ситаглиптин повышает концентрации инкретинов - ГПП‑1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. Следует отметить, что ситаглиптин обладает глюкозозависимым механизмом действия, т. е. при повышении уровня глюкозы крови происходит увеличение синтеза и секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и подавление продукции глюкагона α-клетками, таким образом снижается синтез глюкозы в печени. Глюкозозависимый характер секреции инсулина и глюкагона способствует снижению риска развития гипогликемических состояний. В связи с высокой селективностью ситаглиптин в терапевтических концентрациях не способствует подавлению активности родственных ферментов ДПП‑8 и ДПП‑9. Инактивация ферментов ДПП‑8 и ДПП‑9 у экспериментальных моделей вызвала развитие тромбоцитопении, алопеции, полиорганной патологии, что привело к интоксикации и гибели этих животных, и наоборот, селективное подавление фермента ДПП‑4 не вызвало у них интоксикации [6].

Пероральный прием ситаглиптина способствует инактивации фермента ДПП‑4 на 24 ч, что сопровождается увеличением уровня активных ГПП‑1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, повышением концентрации инсулина и С-пептида в плазме крови, снижением уровня глюкозы натощак, уменьшением амплитуды колебаний гликемии после пищевой нагрузки. Известно, что в основе естественного течения СД2 лежит усиление дисфункции β-клеток поджелудочной железы [7]. В одном из исследований было показано, что терапия ситаглиптином в суточной дозе 100 мг в течение 4-6 мес способствовала значительному улучшению функции β-клеток поджелудочной железы у больных СД2 в виде соответствующих изменений таких маркеров, как гомеостатическая модель оценки функции β-клеток (Homeostatic model assessment, HOMA-β), соотношение проинсулин/инсулин [8]. В результате клинических исследований (как преклинических, так и постмаркетинговых) накоплен большой опыт по оценке эффективности и безопасности ингибиторов ДПП‑4.В Японии было проведено одноцентровое рандомизированное открытое проспективное исследование, в которое были включены 60 пациентов с СД2 в возрасте 20-75 лет с гликированным гемоглобином (HbA1c) 6,5-8,0%. Пациентов распределили случайным образом в группу монотерапии ситаглиптином (50 мг) или комбинированной терапии с другими пероральными сахароснижающими препаратами (n=30) и контрольную группу, которая получала плацебо в виде монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами (n=22). Первичной конечной точкой были изменение уровня экскреции альбумина с мочой и индекс HOMA-β. Окончательное количество испытуемых, завершивших за 10 лет участие в исследовании, было 26 (в группе ситаглиптина 17 человек, в контрольной группе - 9 человек). По результатам исследования в группе, получавшей ситаглиптин, не наблюдалось существенных изменений в отношении массы тела, индекса массы тела, окружности талии через 5 и 10 лет приема препарата. Лечение ситаглиптином в течение 6 мес значительно снизило как систолическое, так и диастолическое артериальное давление. Этот эффект сохранялся на протяжении всего исследования. Уровень HbA1c снизился через 6 мес (с 6,9±0,92 до 6,3±0,7%), данный эффект также сохранялся на протяжении всего исследования. Наконец, было отмечено значительное снижение С-реактивного белка с 452±308 до 260±131 нг/мл через 6 мес и дальнейшее снижение наблюдалось на протяжении всего исследования. В группе ситаглиптина значения HOMA-β были снижены исходно, через 24 мес достигнуто значительное увеличение, которое поддерживалось на протяжении всего исследования. Значения гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR) оставались в пределах нормы во время исследования (см. таблицу). Основные выводы для ситаглиптина в этом исследовании были связаны со стойким снижением альбуминурии и протективным влиянием на β-клетки поджелудочной железы. Было показано, что влияние ситаглиптина на экскрецию альбумина продолжалось в течение 10 лет, в то время как в группе контроля экскреция альбумина имела тенденцию к некоторому увеличению, несмотря на достаточно хороший гликемический контроль в обеих группах. Авторы предположили, что стойкое снижение альбуминурии и протективный эффект в отношении островковых клеток поджелудочной железы на фоне терапии ситаглиптином могли быть связаны с противовоспалительным действием, а не с сахароснижающим эффектом. Ключевым ограничением данного исследования было небольшое число участников. Тем не менее это наблюдение в течение 10 лет предполагает, что раннее вмешательство посредством ситаглиптина может иметь долгосрочное клиническое значение [9].

P. Aschner и соавт. сообщали, что на фоне монотерапии ситаглиптином (100 или 200 мг) в течение 24 нед значительно улучшился расчетный индекс функции β-клеток поджелудочной железы HOMA-β (100 мг ситаглиптина: от 57 до 70%; 200 мг ситаглиптин: с 55 до 68%) [10].

Эффективность ситаглиптина была изучена у широкого круга больных СД2, включая пациентов с ожирением, почечной недостаточностью и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также пожилых. В исследовании TECOS, которое было посвящено изучению кардиоваскулярной безопасности у пациентов с СД2 с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, использование ситаглиптина не увеличивало риск развития серьезных сердечно-сосудистых событий (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE), ассоциированных с атеросклерозом, частоту госпитализации по поводу сердечной недостаточности [11].

У пожилых пациентов с СД2 (старше 65 лет), ранее не получавших терапию, в 2 рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследованиях монотерапия ситаглиптином обеспечивала эффективное снижение гликемии. Одно из исследований было 30-недельным, где проводилось сравнение с глимепиридом (n=388) [12], а другое - 24-недельное плацебо-контролируемое исследование монотерапии ситаглиптином (n=192) [13]. Терапия ситаглиптином не уступала глимепириду по изменению уровня HbA1c в 30 нед [12] и обеспечивала лучший гликемический контроль по сравнению с плацебо (HbA1c - 0,7%; 95% доверительный интервал от -0,9 до -0,5; р=0,001) [13].

Кроме того, улучшение показателей гликемического конт­роля было отмечено у пациентов с СД2 и хронической почечной недостаточностью, в том числе у пациентов с терминальной стадией заболевания, на диализе, что подтверждено в двойных слепых многонациональных исследованиях [14-16].

A. Messori и соавт. сравнили терапевтическую эквивалентность 5 ингибиторов ДПП‑4 (в комбинации с метформином) и сообщили, что линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин и вилдаглиптин показали эквивалентный эффект, тогда как алоглиптин не удовлетворял критериям эквивалентности [17].

Таким образом, современная терапия пациентов с СД2 предполагает раннее многофакторное комплексное патогенетически обоснованное лечение с учетом хронического течения заболевания, возраста больных и опасности гипогликемии, гетерогенности метаболических нарушений, прогрессирующего уменьшения массы β-клеток и снижения их функции, а также необходимости восстановления нарушенной секреции инсулина, гибкости навстречу личным потребностям пациента в достижении эффективного долгосрочного гликемического контроля [3]. Выбор ингибитора ДПП‑4 с целью интенсификации терапии обоснован у пациентов с СД2 как с ожирением, так и без него, на ранних этапах заболевания, по причине улучшения функции β-клеток поджелудочной железы и возможности снижения скорости естественной прогрессии заболевания, в том числе у пожилых пациентов в связи с низким риском гипогликемии, а также у пациентов с хронической болезнью почек (коррекция дозы в зависимости от стадии заболевания).

Появление качественных генериков ситаглиптина делает его применение в широкой клинической практике более доступным. Одним из таких генериков является препарат Ситадиаб® (производитель - ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия). Препарат выпускают в таблетках (100 мг в 1 таблетке, 28 таблеток в упаковке), его необходимо принимать 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. Таблетка с риской, что позволяет ее делить при необходимости применения меньшей дозы препарата [18].

Литература

1. Аметов А.С., Гусенбекова Д.Г. Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы-4 в комбинации с метформином на углеводный и жировой обмен у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением // Лечение и профилактика. 2015. № 2 (14). С. 47-52.

2. Sun H. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045 // Diabetes Res. Clin. Pract. 2022. Vol. 183. Article ID 109119.

3. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. 3-е изд., перераб. и доп. Т. 1. / под общ. ред. А.С. Аметова. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 90-119.

4. Kloppel G., Lohr M., Oberholzer M., Heitz P.I. Islet pathology and the pathogenesis of type 1 and type 2 diabetes mellitus revisited // Surv. Synth. Pathol. Res. 1985. Vol. 4. P. 110-125.

5. Butler A.E., Janson J., Bonner-Weir S. et al. β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes // Diabetes. 2003. Vol. 52, N 1. P. 102-110.

6. Drucker D.J. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition and the treatment of type 2 diabetes: Preclinical biology and mechanisms of action // Diabetes Care. 2007. Vol. 30, N 6. P. 1335-1343.

7. Кононенко И.В., Смирнова О.М. Сахарный диабет: от понимания этиологии к выбору лечения. // Фарматека. 2014. № 5. С. 86-93.

8. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Янумет с учетом изменений 1 Регистрационное удостоверение ЛП 000046-221110 от 22.11.2010 г.

9. Hattori S. Ten-year follow-up of sitagliptin treatment in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetol. Metab. Syndr. 2021. Vol. 13. P. 1-7.

10. Aschner P., Kipnes M., Lunceford J. et al. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29, N 12. P. 2632-2637.

11. Scott L. Sitagliptin: A review in type 2 diabetes // Drugs. 2017. Vol. 77. P. 209-224.

12. Hartley P., Shentu Y., Betz-Schiff P., Golm G. Efficacy and tolerability of sitagliptin compared with glimepiride in elderly patients with type 2 diabetes mellitus and inadequate glycemic control: A randomized, double-blind, non-inferiority trial // Drugs Aging. 2015. Vol. 32. P. 469-476.

13. Barzilai N., Guo H., Mahoney E., Caporossi S. Efficacy and tolerability of sitagliptin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Curr. Med. Res. Opin. 2011. Vol. 27, N 5. P. 1049-1058.

14. Arjona Ferreira J.C., Marre M., Barzilai N., Guo H. Efficacy and safety of sitagliptin versus glipizide in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic renal insufficiency // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, N 5. P. 1067-1073.

15. Kothny W., Lukashevich V., Foley J., Rendell E. Comparison of vildagliptin and sitagliptin in patients with type 2 diabetes and severe renal impairment: A randomised clinical trial // Diabetologia. 2015. Vol. 58. P. 2020-2026.

16. Arjona Ferreira J.C., Corry D., Mogensen C.E., Sloan L. Efficacy and safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and ESRD receiving dialysis: A 54-week randomized trial // Am.J. Kidney Dis. 2013. Vol. 61, N 4. P. 579-587.

17. Messori A. Testing the therapeutic equivalence of alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin or vildagliptin as monotherapy or in combination with metformin in patients with type 2 diabetes // Diabetes Ther. 2014. Vol. 5, N 1. P. 341-344.

18. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ситадиаб®. ЛП-№ (000724)-(РГ-RU)-220422.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»