Прогрессивная инкретинология: в фокусе β-клетка

• Аметов Александр Сергеевич
• Гусенбекова Динара Гаджимагомедовна

Резюме

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) - прогрессирующее заболевание, которое ассоциируется с развитием микро- и макрососудистых осложнений. Резистентность к инсулину и нарушение функции β-клеток поджелудочной железы считают основными патофизиологическими дефектами при СД2. Многофакторная природа нарушений при СД2 указывает на целесообразность применения комбинированной терапии с целью поддержания нормогликемии. Нарушение функции островковых клеток поджелудочной железы - ключевой фактор прогрессирования СД2. Значительная часть секреторной способности β-клеток теряется задолго до постановки диагноза СД2. Ингибитор дипептидилпептидазы‑4 ситаглиптин (Янувия^®, Ситадиаб^® и др.) одобрен для применения как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами у взрослых пациентов с СД2. Обширный клинический опыт применения ситаглиптина (± другие сахароснижающие препараты) демонстрирует высокую сахароснижающую эффективность у широкого круга больных СД2, включая пациентов с ожирением, почечной недостаточностью, с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями и пожилых. Появление качественных генериков ситаглиптина делает его применение в широкой клинической практике более доступным. Один из таких генериков - препарат Ситадиаб^® (производитель - ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия).

Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа; ситаглиптин; β-клетки; ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) - хроническое прогрессирующее заболевание, ассоциированное с развитием макро- и микрососудистых осложнений и характеризующееся наличием основных патофизиологических дефектов: нарушением функции β-клеток поджелудочной железы и резистентностью к инсулину [1]. Следствием этих процессов является нарушение регуляции углеводного обмена. Важно отметить, что для организма человека в одинаковой степени опасна как гипер-, так и гипогликемия, так называемая высокая вариабельность глюкозы в течение суток. К развитию нарушений углеводного обмена приводят такие расстройства, как снижение секреции инсулина, изменение действия инсулина на уровне мышечной, жировой и печеночной ткани в сочетании с повышенной секрецией глюкагона. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, IDF), к 2030 г. 643 млн человек (11,3% населения) будут страдать сахарным диабетом (СД) [2]. Стремительное распространение СД может быть связано с увеличением роста числа больных ожирением вследствие различных причин, таких как нарушение пищевого поведения, малоподвижный образ жизни, увеличение продолжительности жизни, что связано с прогрессированием дисфункции островковых клеток и резистентности к инсулину. Несмотря на то что резистентность к инсулину считают одним из основных факторов развития СД2, ключевая роль количества функционирующих β-клеток поджелудочной железы не вызывает сомнений.

Ключевыми дефектами β-клеток поджелудочной железы при СД2 можно назвать следующие:

· нарушение первой фазы глюкозостимулированной секреции инсулина;

· изменения в осцилляторной секреции инсулина (изменение скорости, регулярности, амплитуды пульса и несовпадение с суточным, также пульсовым характером секреции глюкозы);

· снижение секреции инсулина вследствие глюкозо- и липотоксичности, которое может быть потенциально обратимым;

· усиление секреции проинсулина [3].

В ряде исследований было показано снижение массы β-клеток на 40-60% у больных СД2 [4]. В исследовании A. Butler и соавт. продемонстрировано, что у больных СД2 наряду с компенсаторным усилением процессов репликации β-клеток происходит и ускорение процессов апоптоза [5]. При СД2 нарушение функции островковых клеток поджелудочной железы характеризуется снижением инсулинового ответа и повышением секреции глюкагона в ответ на прием пищи. Каждый из этих факторов способствует гипергликемии натощак, свойственной для СД2.

В патогенезе СД2, помимо инсулинорезистентности и дисфункции β-клеток, особая роль отводится нарушениям, связанным с действием инкретинов [гормоны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)].

Было отмечено, что сигналы ЖКТ в виде глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП‑1) могут улучшить метаболизм глюкозы у людей с СД2, стимулируя секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и подавляя продукцию глюкагона α-клетками в зависимости от уровня глюкозы крови. Открытие "инкретинового эффекта" привело к созданию класса препаратов - ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (ДПП‑4).

Ситаглиптин - первый представитель класса ингибиторов ДПП‑4 [зарегистрирован Федеральной службой США, контро­лирующей производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств (Food and Drug Administration, FDA) в 2007 г.]. Подавляя фермент ДПП‑4, ситаглиптин повышает концентрации инкретинов - ГПП‑1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. Следует отметить, что ситаглиптин обладает глюкозозависимым механизмом действия, т. е. при повышении уровня глюкозы крови происходит увеличение синтеза и секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и подавление продукции глюкагона α-клетками, таким образом снижается синтез глюкозы в печени. Глюкозозависимый характер секреции инсулина и глюкагона способствует снижению риска развития гипогликемических состояний. В связи с высокой селективностью ситаглиптин в терапевтических концентрациях не способствует подавлению активности родственных ферментов ДПП‑8 и ДПП‑9. Инактивация ферментов ДПП‑8 и ДПП‑9 у экспериментальных моделей вызвала развитие тромбоцитопении, алопеции, полиорганной патологии, что привело к интоксикации и гибели этих животных, и наоборот, селективное подавление фермента ДПП‑4 не вызвало у них интоксикации [6].

Пероральный прием ситаглиптина способствует инактивации фермента ДПП‑4 на 24 ч, что сопровождается увеличением уровня активных ГПП‑1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, повышением концентрации инсулина и С-пептида в плазме крови, снижением уровня глюкозы натощак, уменьшением амплитуды колебаний гликемии после пищевой нагрузки. Известно, что в основе естественного течения СД2 лежит усиление дисфункции β-клеток поджелудочной железы [7]. В одном из исследований было показано, что терапия ситаглиптином в суточной дозе 100 мг в течение 4-6 мес способствовала значительному улучшению функции β-клеток поджелудочной железы у больных СД2 в виде соответствующих изменений таких маркеров, как гомеостатическая модель оценки функции β-клеток (Homeostatic model assessment, HOMA-β), соотношение проинсулин/инсулин [8]. В результате клинических исследований (как преклинических, так и постмаркетинговых) накоплен большой опыт по оценке эффективности и безопасности ингибиторов ДПП‑4.В Японии было проведено одноцентровое рандомизированное открытое проспективное исследование, в которое были включены 60 пациентов с СД2 в возрасте 20-75 лет с гликированным гемоглобином (HbA1c) 6,5-8,0%. Пациентов распределили случайным образом в группу монотерапии ситаглиптином (50 мг) или комбинированной терапии с другими пероральными сахароснижающими препаратами (n=30) и контрольную группу, которая получала плацебо в виде монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами (n=22). Первичной конечной точкой были изменение уровня экскреции альбумина с мочой и индекс HOMA-β. Окончательное количество испытуемых, завершивших за 10 лет участие в исследовании, было 26 (в группе ситаглиптина 17 человек, в контрольной группе - 9 человек). По результатам исследования в группе, получавшей ситаглиптин, не наблюдалось существенных изменений в отношении массы тела, индекса массы тела, окружности талии через 5 и 10 лет приема препарата. Лечение ситаглиптином в течение 6 мес значительно снизило как систолическое, так и диастолическое артериальное давление. Этот эффект сохранялся на протяжении всего исследования. Уровень HbA1c снизился через 6 мес (с 6,9±0,92 до 6,3±0,7%), данный эффект также сохранялся на протяжении всего исследования. Наконец, было отмечено значительное снижение С-реактивного белка с 452±308 до 260±131 нг/мл через 6 мес и дальнейшее снижение наблюдалось на протяжении всего исследования. В группе ситаглиптина значения HOMA-β были снижены исходно, через 24 мес достигнуто значительное увеличение, которое поддерживалось на протяжении всего исследования. Значения гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR) оставались в пределах нормы во время исследования (см. таблицу). Основные выводы для ситаглиптина в этом исследовании были связаны со стойким снижением альбуминурии и протективным влиянием на β-клетки поджелудочной железы. Было показано, что влияние ситаглиптина на экскрецию альбумина продолжалось в течение 10 лет, в то время как в группе контроля экскреция альбумина имела тенденцию к некоторому увеличению, несмотря на достаточно хороший гликемический контроль в обеих группах. Авторы предположили, что стойкое снижение альбуминурии и протективный эффект в отношении островковых клеток поджелудочной железы на фоне терапии ситаглиптином могли быть связаны с противовоспалительным действием, а не с сахароснижающим эффектом. Ключевым ограничением данного исследования было небольшое число участников. Тем не менее это наблюдение в течение 10 лет предполагает, что раннее вмешательство посредством ситаглиптина может иметь долгосрочное клиническое значение [9].

P. Aschner и соавт. сообщали, что на фоне монотерапии ситаглиптином (100 или 200 мг) в течение 24 нед значительно улучшился расчетный индекс функции β-клеток поджелудочной железы HOMA-β (100 мг ситаглиптина: от 57 до 70%; 200 мг ситаглиптин: с 55 до 68%) [10].

Эффективность ситаглиптина была изучена у широкого круга больных СД2, включая пациентов с ожирением, почечной недостаточностью и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также пожилых. В исследовании TECOS, которое было посвящено изучению кардиоваскулярной безопасности у пациентов с СД2 с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, использование ситаглиптина не увеличивало риск развития серьезных сердечно-сосудистых событий (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE), ассоциированных с атеросклерозом, частоту госпитализации по поводу сердечной недостаточности [11].

У пожилых пациентов с СД2 (старше 65 лет), ранее не получавших терапию, в 2 рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследованиях монотерапия ситаглиптином обеспечивала эффективное снижение гликемии. Одно из исследований было 30-недельным, где проводилось сравнение с глимепиридом (n=388) [12], а другое - 24-недельное плацебо-контролируемое исследование монотерапии ситаглиптином (n=192) [13]. Терапия ситаглиптином не уступала глимепириду по изменению уровня HbA1c в 30 нед [12] и обеспечивала лучший гликемический контроль по сравнению с плацебо (HbA1c - 0,7%; 95% доверительный интервал от -0,9 до -0,5; р=0,001) [13].

Кроме того, улучшение показателей гликемического конт­роля было отмечено у пациентов с СД2 и хронической почечной недостаточностью, в том числе у пациентов с терминальной стадией заболевания, на диализе, что подтверждено в двойных слепых многонациональных исследованиях [14-16].

A. Messori и соавт. сравнили терапевтическую эквивалентность 5 ингибиторов ДПП‑4 (в комбинации с метформином) и сообщили, что линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин и вилдаглиптин показали эквивалентный эффект, тогда как алоглиптин не удовлетворял критериям эквивалентности [17].

Таким образом, современная терапия пациентов с СД2 предполагает раннее многофакторное комплексное патогенетически обоснованное лечение с учетом хронического течения заболевания, возраста больных и опасности гипогликемии, гетерогенности метаболических нарушений, прогрессирующего уменьшения массы β-клеток и снижения их функции, а также необходимости восстановления нарушенной секреции инсулина, гибкости навстречу личным потребностям пациента в достижении эффективного долгосрочного гликемического контроля [3]. Выбор ингибитора ДПП‑4 с целью интенсификации терапии обоснован у пациентов с СД2 как с ожирением, так и без него, на ранних этапах заболевания, по причине улучшения функции β-клеток поджелудочной железы и возможности снижения скорости естественной прогрессии заболевания, в том числе у пожилых пациентов в связи с низким риском гипогликемии, а также у пациентов с хронической болезнью почек (коррекция дозы в зависимости от стадии заболевания).

Появление качественных генериков ситаглиптина делает его применение в широкой клинической практике более доступным. Одним из таких генериков является препарат Ситадиаб^® (производитель - ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия). Препарат выпускают в таблетках (100 мг в 1 таблетке, 28 таблеток в упаковке), его необходимо принимать 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. Таблетка с риской, что позволяет ее делить при необходимости применения меньшей дозы препарата [18].

Литература

1. Аметов А.С., Гусенбекова Д.Г. Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы-4 в комбинации с метформином на углеводный и жировой обмен у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением // Лечение и профилактика. 2015. № 2 (14). С. 47-52.

2. Sun H. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045 // Diabetes Res. Clin. Pract. 2022. Vol. 183. Article ID 109119.

3. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. 3-е изд., перераб. и доп. Т. 1. / под общ. ред. А.С. Аметова. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 90-119.

4. Kloppel G., Lohr M., Oberholzer M., Heitz P.I. Islet pathology and the pathogenesis of type 1 and type 2 diabetes mellitus revisited // Surv. Synth. Pathol. Res. 1985. Vol. 4. P. 110-125.

5. Butler A.E., Janson J., Bonner-Weir S. et al. β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes // Diabetes. 2003. Vol. 52, N 1. P. 102-110.

6. Drucker D.J. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition and the treatment of type 2 diabetes: Preclinical biology and mechanisms of action // Diabetes Care. 2007. Vol. 30, N 6. P. 1335-1343.

7. Кононенко И.В., Смирнова О.М. Сахарный диабет: от понимания этиологии к выбору лечения. // Фарматека. 2014. № 5. С. 86-93.

8. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Янумет с учетом изменений 1 Регистрационное удостоверение ЛП 000046-221110 от 22.11.2010 г.

9. Hattori S. Ten-year follow-up of sitagliptin treatment in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetol. Metab. Syndr. 2021. Vol. 13. P. 1-7.

10. Aschner P., Kipnes M., Lunceford J. et al. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29, N 12. P. 2632-2637.

11. Scott L. Sitagliptin: A review in type 2 diabetes // Drugs. 2017. Vol. 77. P. 209-224.

12. Hartley P., Shentu Y., Betz-Schiff P., Golm G. Efficacy and tolerability of sitagliptin compared with glimepiride in elderly patients with type 2 diabetes mellitus and inadequate glycemic control: A randomized, double-blind, non-inferiority trial // Drugs Aging. 2015. Vol. 32. P. 469-476.

13. Barzilai N., Guo H., Mahoney E., Caporossi S. Efficacy and tolerability of sitagliptin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Curr. Med. Res. Opin. 2011. Vol. 27, N 5. P. 1049-1058.

14. Arjona Ferreira J.C., Marre M., Barzilai N., Guo H. Efficacy and safety of sitagliptin versus glipizide in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic renal insufficiency // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, N 5. P. 1067-1073.

15. Kothny W., Lukashevich V., Foley J., Rendell E. Comparison of vildagliptin and sitagliptin in patients with type 2 diabetes and severe renal impairment: A randomised clinical trial // Diabetologia. 2015. Vol. 58. P. 2020-2026.

16. Arjona Ferreira J.C., Corry D., Mogensen C.E., Sloan L. Efficacy and safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and ESRD receiving dialysis: A 54-week randomized trial // Am.J. Kidney Dis. 2013. Vol. 61, N 4. P. 579-587.

17. Messori A. Testing the therapeutic equivalence of alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin or vildagliptin as monotherapy or in combination with metformin in patients with type 2 diabetes // Diabetes Ther. 2014. Vol. 5, N 1. P. 341-344.

18. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ситадиаб^®. ЛП-№ (000724)-(РГ-RU)-220422.