Эффект взаимодействия полиморфизма генов PNPLA3, TM6SF2 и MBOAT7 на уровень триглицеридов в печени не обнаружен, что, тем не менее, не позволяет полностью исключить их общее влияние на увеличение риска развития стеатоза печени.
Для подтверждения влияния полиморфизма rs641738 гена MBOAT7/TMC4 было выполнено генотипическое исследование в группе испытуемых Liver Biopsy Cross-sectional Cohort. Полученные результаты подтвердили, что наличие минорного Т-аллеля связано с более высокой степенью развития стеатоза и выраженным фиброзом.
Необходимо отметить, что различий в клинической картине, антропометрических данных и биохимическом исследовании крови между генотипами MBOAT7/TMC4 не обнаружено.
Таким образом, полученные результаты подтверждают необходимость дальнейшего изучения полиморфизмов гена MBOAT7/TMC4 для определения его влияния на развитие НАЖБП [27].
Ген TM6SF2 (transmembrane 6 superfamily 2, в переводе с англ. - трансмембранный белок 6 суперсемейства‑2) локализован в G-полосе 19p12 19-й хромосомы. Впервые зарегистрирован в 2000 г. и служит предметом активного изучения для наиболее точного определения выполняемой функции [28].
В исследованиях Dallas Heart Study, направленных на изучение генетических детерминант НАЖБП, обнаружен однонуклеотидный полиморфизм rs58542926 гена TM6SF2. Была установлена его взаимосвязь с повышением уровня триглицеридов в печени, повышением печеночных ферментов и снижением уровня липопротеинов низкой плотности [29-31].
Полногеномный поиск ассоциаций GWAS (англ. genome-wide association studies) - ряд исследований, нацеленных на идентификации генетических факторов риска развития различных заболеваний. По их данным, однонуклеотидный полиморфизм rs10401969 в локусе 19p12 связан с НАЖБП, сердечно-сосудистыми заболеваниями и СД2 [32].
Полиморфизм Glu167Lys (E167K) идентифицирован в качестве фактора риска алкогольного цирроза печени у людей в европейской популяции, что было подтверждено в 2 независимых когортах [33]. Также была установлена взаимосвязь уровней триглицеридов и общего холестерина в плазме крови.
Исследователи H. Mahdessian и соавт. в 2014 г. изучали экспрессию генов в клетках печени и обнаружили наиболее высокий уровень экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты TM6SF2 в генах, локализованных в G-полосе 19p12 19 хромосомы. При сопоставлении полученных данных об экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты TM6SF2 с полиморфизмом rs10401969 сделали вывод, что ген TM6SF2 может играть доминирующую роль в развитии НАЖБП.
Генетические популяционные исследования [34-37] указывают на то, что полиморфизм E167K гена TM6SF2 можно считать одним из факторов риска НАЖБП.
Помимо взрослых, полиморфизм E167K был обнаружен у детей и подростков с НАЖБП [35, 36]. При использовании инструментальных методов диагностики (УЗИ и магнитно-резонансная томография печени) и биопсии печени была продемонстрирована связь между полиморфизм E167K гена TM6SF2 и жировой болезнью печени [35, 36], а также тяжестью заболевания [29-33, 36, 37].
Принципиально важна положительная роль полиморфизма E167K гена TM6SF2 для сердечно-сосудистой системы. В ряде исследований утверждается, что данный полиморфизм связан с более низким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также с наличием кардиопротективных свойств [38-40]. Этот механизм остается неизученным, как и полноценное представление о физиологической роли TM6SF2.
Заключение
В настоящее время диагностика и ведение пациентов с СД2, сочетанного с НАЖБП, остается актуальной проблемой. Отсроченная диагностика НАЖБП приводит к отягощению клинической картины и ухудшению прогноза для данной категории больных, что, в свою очередь, становится причиной существенного снижения качества их жизни.
Эктопическое отложение липидов, происходящее при НАЖБП, увеличивает риск сердечно-сосудистых катастроф, потенциально фатальных для пациентов, а также все чаще становится показанием для трансплантации печени.
Тем не менее важно понимать, что генетические факторы нельзя считать единственной и ведущей причиной возникновения СД2, НАЖБП и МС. Однако полное представление о генетических нарушениях открывает принципиально новые возможности в понимании механизмов патогенеза данного заболевания.
Полиморфизмы генов PNPLA3, GCKR, MBOAT7, ТМС‑4 и TM6SF2 определяют генетическую детерминированность как возникновения НАЖБП, так и наиболее тяжелого течения. Данные исследования могут способствовать выделению и формированию групп риска пациентов, разработке новых методов скрининга, а также своевременной диагностике и успешной профилактике. Понимание генетической взаимосвязи МС, СД2 и НАЖБП имеет огромное значение и становится актуальной темой для научных исследований, поскольку по-прежнему остается малоизученным.
Представленные данные позволяют исследовать СД2, ассоциированный с НАЖБП, с новой стороны. Необходимо анализировать общие патогенетические звенья ряда заболеваний, а также учитывать генетические индивидуализированные риски возникновения, что дает возможность более качественного ведения данной категории больных, определения новых индивидуальных целей, и использовать эффективную фармакологическую терапию в лечении СД2, сочетанного с НАЖБП.
Литература/References
1. Galicia-Garcia U., Benito-Vicente A., Jebari S., Larrea-Sebal A., Siddiqi H., Uribe K.B., et al. Pathophysiology of type 2 diabetes mellitus. Int J Mol Sci. 2020; 21: 6275.
2. Leoni S., Tovoli F., Napoli L., Serio I., Ferri S., Bolondi L. Current guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review with comparative analysis. World J Gastroenterol. 2018; 24 (30): 3361-73.
3. Perumpail B.J., Khan M.A., Yoo E.R., Cholankeril G., Kim D., Ahmed A. Clinical epidemiology and disease burden of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2017; 23: 8263-76.
4. Chazova I.E., et al. Guidelines for the treatment of patients with metabolic syndrome. Clinical recommendations of the Ministry of Health of Russia. Cardiol J. 2013; 1: 3-57.
5. Rinella M.E. Nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review. JAMA. 2015; 313: 2263-73. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2015.5370
6. Sepanlou S.G., Safiri S., Bisignano C., Ikuta K.S., Merat S., Saberifiroozi M., et al. The global, regional, and national burden of cirrhosis by cause in 195 countries and territories, 1990-2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5: 245-66. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2468-1253(19)30349-8
7. Loomba R., Abraham M., Unalp A., Wilson L., Lavine J., Doo E., et al.; Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Association between diabetes, family history of diabetes, and risk of nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis. Hepatology. 2012; 56: 943-51.
8. Ivashkin V., Drapkina O. The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in Russian Federation. Gut. 2009; 58: 1207.
9. Bril F., Cusi K. Management of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes: A call to action. Diabetes Care. 2017; 40: 419-30.
10. Han E., Lee Y.H. Non-alcoholic fatty liver disease: the emerging burden in cardiometabolic and renal diseases. Diabetes Metab J. 2017; 41: 430-7.
11. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., Charlton M., Cusi K., Rinella M., et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018; 67: 328-57.
12. Ekstedt M., Hagström H., Nasr P., Fredrikson M., Stal P., Kechagias S., et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology. 2015; 61: 1547-54.
13. Younossi Z.M., Koenig A.B., Abdelatif D., Fazel Y., Henry L., Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016; 64: 73-84.
14. Morling J.R., Fallowfield J.A., Guha I.N., Nee L.D., Glancy S., Williamson R.M., et al.; Edinburgh Type 2 Diabetes Study Investigators. Using non-invasive biomarkers to identify hepatic fibrosis in people with type 2 diabetes mellitus: the Edinburgh type 2 diabetes study. Hepatology. 2014; 60: 384-91.
15. Romeo S., Kozlitina J., Xing C. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2008; 40: 1461-5. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.257
16. Saki S., Saki N., Poustchi H., Malekzadeh R. Assessment of genetic aspects of non-alcoholic fatty liver and premature cardiovascular events. Middle East J Dig Dis. 2020; 12: 65-88.
17. Tikhomirova A.S., Kislyakov V.A., Baykova I.E., et al. Clinical-morphological parallels of the PNPLA3 gene polymorphism in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Ther. Arch. 2018; 90: 85-8.
18. Wang Y., Kory N., Cohen J.C., Hobbs H.H PNPLA3, CGI-58, and inhibition of hepatic triglyceride hydrolysis in mice. Hepatology. 2019; 69: 2427-41.
19. Yang A., Mottillo E.P., Mladenovic-Lucas L., Zhou L., Granneman J.G. Dynamic interactions of ABHD 5 with PNPLA3 regulate triacylglycerol metabolism in brown adipocytes. Nat Metab. 2019; 1; 560-9.
20. Negoita F., Blomdahl J., Wasserstrom S., Winberg M.E., Osmark P., Larsson S., et al. PNPLA3 variantM148 causes resistance to starvation-mediated lipid droplet autophagy in human hepatocytes. J Cell Biochem. 2019; 120: 343-56. DOI: https://doi.org/10.1002/jcb.27378
21. Lazebnik L.B., Radchenko V.G., Golovanova E.V., Zvenigorodskaya L.A., et al. Nonalcoholic fatty liver disease: clinic, diagnosis, treatment (recommendations for therapists, 2-version). Exp Clin Gastroenterol. 2017; 138: 22-37.
22. Van Schaftingen E. A protein from rat liver confers to glucokinase the property of being antagonistically regulated by fructose 6-phosphate and fructose 1-phosphate. Eur J Biochem. 1989; 179: 179-84.
23. Tan H.-L., Zain S.M., Mohamed R., et al. Association of glucokinase regulatory gene polymorphisms with risk and severity of non-alcoholic fatty liver disease: An interaction study with adiponutrin gene. J Gastroenterol. 2014; 49; 1056-64.
24. Zahedi A.S., Akbarzadeh M., Sedaghati-Khayat B., Seyedhamzehzadeh A., Daneshpour M.S. GCKR common functional polymorphisms are associated with metabolic syndrome and its components: A 10-year retrospective cohort study in Iranian adults. Diabetol Metab Syndr. 2021; 13: 20.
25. Buch S., Stickel F., Trépo E., et al. A genome-wide association study confirms PNPLA3 and identifies TM6SF2 and MBOAT7 as risk loci for alcohol-related cirrhosis. Nat Genet. 2015; 47: 1443-48. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.3417
26. Thabet K., Asimakopoulos A., Shojaei M., et al. MBOAT7 rs641738 increases risk of liver inflammation and transition to fibrosis in chronic hepatitis C. Nat Commun. 2016; 7: 12757. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms12757
27. Mancina R.M., Dongiovanni P., Petta S., et al. The MBOAT7-TMC 4 variant rs641738 increases risk of nonalcoholic fatty liver disease in individuals of European descent. Gastroenterology. 2016; 150: 1219-30. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.01.032
28. Carim-Todd L., Escarceller M., Estivill X., Sumoy L. Cloning of the novel gene TM6SF1 reveals conservation of clusters of paralogous genes between human chromosomes 15q24->q26 and 19p13.3->p12. Cytogenet Cell Genet. 2000; 90: 255-60.
29. Kozlitina J., Smagris E., Stender S., Nordestgaard B.G., Zhou H.H., Tybjærg-Hansen A., et al. Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2014; 46: 352-6.
30. Mahdessian H., Taxiarchis A., Popov S., Silveira A., Franco-Cereceda A., Hamsten A., et al. TM6SF2 is a regulator of liver fat metabolism influencing triglyceride secretion and hepatic lipid droplet content. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111: 8913-8.
31. Holmen O.L., Zhang H.E., Fan Y., Hovelson D.H., Schmidt E.M., Zhou W., et al. Systematic evaluation of coding variation identifies a candidate causal variant in TM6SF2 influencing total cholesterol and myocardial infarction risk. Nat Genet. 2014; 46: 345-51.
32. Matsuba R., Sakai K., Imamura M., Tanaka Y., Iwata M., Hirose H., et al. Replication study in a Japanese population to evaluate the association between 10 SNP loci, identified in European genome-wide association studies, and type 2 diabetes. PLoS One. 2015; 10 (5): e01216363. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0126363 PMID: 25951451; PMCID: PMC 4423838.
33. Zhou Y., Llauradó G., Orešič M., Hyötyläinen T., Orho-Melander M., Yki-Järvinen H. Circulating triacylglycerol signatures and insulin sensitivity in NAFLD associated with the E 167K variant in TM6SF2. J Hepatol. 2015; 62 (3): 651-63. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.10.010 Epub 2014 Oct 19. PMID: 25457209.
34. Mancina R.M., Sentinelli F., Incani M., Bertoccini L., Russo C., Romeo S., et al. Transmembrane-6 superfamily member 2 (TM6SF2) E 167K variant increases susceptibility to hepatic steatosis in obese children. Dig Liver Dis. 2016; 48: 100-1.
35. Grandone A., Cozzolino D., Marzuillo P., Cirillo G., Di Sessa A., Ruggiero L., et al. TM6SF2 Glu167Lys polymorphism is associated with low levels of LDL-cholesterol and increased liver injury in obese children. Pediatr Obes. 2016; 11: 115-9.
36. Zhou Y., Llauradó G., Orešič M., Hyötyläinen T., Orho-Melander M., Yki-Järvinen H. Circulating triacylglycerol signatures and insulin sensitivity in NAFLD associated with the E 167K variant in TM6SF2. J Hepatol. 2015; 62: 657-63.
37. Liu Y.-L., Reeves H.L., Burt A.D., Tiniakos D., McPherson S., Leathart J.B.S., et al. TM6SF2 rs58542926 influences hepatic fibrosis progression in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Nat Commun. 2014; 5: 4309.
38. Pirola C.J., Sookoian S. The dual and opposite role of the TM6SF2-rs58542926 variant in protecting against cardiovascular disease and conferring risk for nonalcoholic fatty liver: A meta-analysis. Hepatology. 2015; 62: 1742-56.
39. Holmen O.L., Zhang H.E., Fan Y., Hovelson D.H., Schmidt E.M., Zhou W., et al. Systematic evaluation of coding variation identifies a candidate causal variant in TM6SF2 influencing total cholesterol and myocardial infarction risk. Nat Genet. 2014; 46: 345-51.
40. Dongiovanni P., Petta S., Maglio C., Fracanzani A.L., Pipitone R., Mozzi E., et al. Transmembrane 6 superfamily member 2 gene variant disentangles nonalcoholic steatohepatitis from cardiovascular disease. Hepatology. 2015; 61: 506-14.