Куркумин - "золотой нутрицевтик": разноплановая защита от болезней цивилизации

• Пашкова Евгения Юрьевна
• Анциферова Дарья Михайловна

Резюме

Куркумин представляет собой натуральный полифенольный компонент растения Curcuma longa. Для фармакологии особую ценность представляют его противовоспалительные и антиоксидантные свойства. У куркумина обнаружено значительное количество молекулярных мишеней, таких как факторы транскрипции и их рецепторы, цитокины, гены, ростовые факторы и молекулы адгезии, что позволяет успешно использовать его в комплексной терапии заболеваний, в основе которых лежит хроническое низкоуровневое воспаление. Например, для профилактики осложнений сахарного диабета, а также при атеросклерозе, метаболическом синдроме, бронхиальной астме, хроническом панкреатите и многих других. В отличие от большинства нутрицевтиков, куркумин имеет мощную доказательную базу и хорошо изученный механизм действия, помимо этого, имеющиеся сегодня лекарственные формы позволяют преодолеть барьер низкой биодоступности нативного вещества. Как и все нутрицевтики, куркумин обладает мягким разнонаправленным воздействием и в большинстве случаев его необходимо применять в качестве дополнения к базовой терапии основного заболевания.

Ключевые слова:куркумин; хроническое воспаление; оксидативный стресс; воспалительные сигнальные пути; противовоспалительное действие; мицеллы куркумина

Куркумин представляет собой натуральный полифенольный компонент растения Curcuma longa. Куркума широко используется на протяжении веков как традиционное растительное лекарство в Китае и Юго-Восточной Азии при кожных и желудочно-кишечных воспалительных процессах, для контроля массы тела и лечения расстройств пищеварения [1-3].

Из куркумы выделено 3 куркуминоида (куркумин, диметоксикуркумин и бисдиметоксикуркумин), сахара, белки, летучие масла [4]. Из 3 куркуминоидов именно куркумин служит наиболее мощным липофильным полифенольным компонентом, стабильным в кислой среде желудка [5, 6].

Куркумин привлек к себе внимание около двух веков назад. Впервые он был выделен в 1915 г. немецкими учеными Vogel и Pelletier. При этом, по данным PubMed, первое клиническое исследование опубликовано в журнале "The Lancet" в 1937 г., а первое исследование его антибактериальной активности - в журнале "Nature" в 1949 г. Сегодня в базе данных PubMed имеется более 9000 публикаций, посвященных куркумину, при этом только 100 из них появились до 1990 г., остальные - за последние 30 лет [7].

Благодаря своей химической структуре эта молекула может использоваться в различных областях, таких как пищевая, текстильная промышленность и фармацевтическая индустрия. Для фармакологии особую ценность представляют противовоспалительные и антиоксидантные свойства куркумина [1, 8].

Нужно отметить, что вопросы терапии воспаления играют ведущую роль в исследованиях последних лет. Этот древнейший и мощнейший защитный механизм может быть острым и хроническим. При этом защитным, благоприятным действием обладает именно острое воспаление, хроническое же воспаление приводит к развитию болезней цивилизации, таких как рак, сахарный диабет 2-го типа, злокачественные опухоли и ожирение [9].

Известно, что здоровый образ жизни позволяет значительно снизить риск развития онкозаболеваний, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта [10].

В то же время такие факторы, как алкоголь, некоторые инфекции, ожирение, стресс, табак, могут активировать провоспалительные пути. Ряд пищевых продуктов также способен запускать воспаление, в частности потребление насыщенных жиров с пищей способствует воспалению сосудистой стенки. Помимо этого, ω‑6-полиненасыщенные жирные кислоты, присутствующие в рафинированных пищевых растительных маслах, при избыточном потреблении также запускают процессы воспаления.

Известно, что молочный белок казеин и белок злаков глютен также могут стимулировать системное воспаление. В окружающей среде много источников воспаления, о которых мы не всегда задумываемся: освежители воздуха, клеи, латекс, пластик, синтетические волокна, чистящие средства. При нефизиологических колебаниях уровня таких ключевых половых стероидов, как эстрогены, тестостерон и прогестерон, также может запускаться воспаление [11].

На сегодняшний день определены молекулярные основы хронического воспаления. Воспалительные молекулы и факторы транскрипции, такие как 5-липоксигеназа (5-LOX), молекулы адгезии, хемокины, циклооксигеназа‑2 (COX‑2), C-реактивный белок, цитокины, металлопротеиназы, ядерный фактор каппа-В (NF-κB), простат-специфический антиген (PSA), сигнальный белок и активатор транскрипции 3 (STAT3), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF, от англ. vascular endothelium growth factor), считают изученными молекулярными связями между воспалением и хроническими заболеваниями (рис. 1) [9].

Несмотря на существенные достижения в лечении сложных хронических мультигенных заболеваний, частота их значительно возросла за последние годы [4]. Для их лечения разработано большое количество лекарственных препаратов, имеющих, как правило, одну точку приложения. Тем не менее с целью успешного управления такими сложными заболеваниями, как сердечно-сосудистые, метаболические, неврологические и онкологические, возникающие в результате вовлечения множества сигнальных путей, влияние на какой-либо один из них может оказаться недостаточно эффективным [7].

У куркумина обнаружено значительное количество молекулярных мишеней, таких как факторы транскрипции и их рецепторы, цитокины, гены, ростовые факторы и молекулы адгезии. В частности, куркумин может подавлять клеточные сигнальные пути NF-κB, являющегося важной клеточной мишенью опухолевых клеток [2, 3, 12]. Помимо этого, подавление NF-κB снижает экспрессию различных регулируемых NF-κB цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНОα), интерлейкин‑8 (ИЛ‑8) и COX‑2, играющих важную роль в процессах воспаления [13].

Именно поэтому в последние годы отмечен возрастающий интерес к возможностям куркумина в терапии многих заболеваний.

Противовоспалительные свойства куркумина

Воспалительный путь состоит из 4 компонентов: это индукторы (факторы, запускающие патологический процесс), сенсоры (ткани, вовлеченные в процесс воспаления), медиаторы (молекулы, изменяющие нормальные процессы жизнедеятельности ткани) и эффекторы (клетки, обеспечивающие восстановление поврежденной ткани) [14].

Противовоспалительные эффекты лекарственных препаратов могут осуществляться за счет воздействия на рецепторы или сигнальные пути, регуляцию ответа тканей-мишеней на воспалительный медиатор, выработку противовоспалительных медиаторов, нивелирование действия патогена на ткань-мишень и ряд других [15].

Куркумин осуществляет противовоспалительное действие, регулируя воспалительные сигнальные пути и подавляя продукцию воспалительных медиаторов (рис. 2) [16].

Куркумин связывается с Толл-подобными рецепторами (TLRs) и оказывает down-регулирующее действие на NF-κB, митоген-активированную протеинкиназу (MAPK), активатор протеина 1 и другие сигнальные пути, уменьшая количество провоспалительных медиаторов и способствуя лечению воспалительных заболеваний [17-19].

Down-регулирующее действие куркумина на NF-κB реализуется также через γ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPARγ) [20, 21]. Куркумин может оказывать противовоспалительное действие, регулируя JAK/STAT-сигнальный путь [22, 23].

В исследованиях на клеточных культурах и животных моделях куркумин снижал уровень провоспалительных медиаторов, таких как интерлейкины: ИЛ‑1, -1β, -6, -8, -17, -27, а также ФНОα и ряд других [24-29].

В клинических исследованиях также показано, что куркумин способен уменьшать уровень провоспалительных факторов. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании ежедневное применение наномицелл куркумина в дозе 80 мг в день способствовало статистически значимому снижению уровня С-реактивного белка и ФНОα [30].

Регуляторный эффект куркумина на иммунные клетки объясняет его эффективность при воспалительных заболеваниях [31, 32]. Куркумин в основном действует на дендритные клетки, Т-хелперные 17-клетки (Th17), Т-регуляторные клетки (Treg). Th17 - важная провоспалительная клетка, которая продуцирует ИЛ‑17, ИЛ‑22 и ИЛ‑23 и способствует воспалительной реакции. Treg-клетки подавляют воспалительную реакцию [33]. Изменения в количестве и функции Th17 и Treg могут вызвать аномальный иммунный ответ, приводящий к воспалению. Следовательно, поддержание правильного баланса Th17/Treg способствует поддержанию иммунного гомеостаза и лечению воспалительных заболеваний [34]. Куркумин ингибирует дифференцировку Th17 и восстанавливает таким образом баланс Treg/Th17 [35, 36].

Метаанализ 8 рандомизированных контролируемых исследований [37-44] у пациентов с различными хроническими заболеваниями показал, что куркуминоиды значимо снижали уровень C-реактивного белка (в среднем на 2,2 мг/л) по сравнению с плацебо [45].

В метаанализе рандомизированных контролируемых исследований [46-51] куркумин значимо снижал уровень ФНОα (средняя разница между группами - 4,69 пг/мл; 95% доверительный интервал от -7,10 до -2,28; р<0,001) [52].

В метаанализе 9 рандомизированных контролируемых исследований у пациентов с различными заболеваниями куркумин значимо снижал уровень ИЛ‑6 (на 0,6 пг/мл, р=0,01) по сравнению с контролем [53]. В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании с участием 30 пациентов с ожирением (индекс массы тела ≥30 кг/м²) лечение куркумином (1 г/сут) в течение 4 нед значимо снижало уровни ИЛ‑4, ИЛ‑1β и VEGF [49].

Оксидативный стресс тесно связан с воспалительным процессом. Накопление активных форм кислорода приводит к оксидативному стрессу, который способствует развитию воспаления, активируя провоспалительные транскрипционные факторы. Куркумин уменьшает продукцию активных форм кислорода, снижая активность NADPH-оксидазы (фермент "дыхательного взрыва", представляет собой сложные ферментные комплексы, основная функция которых связана с генерацией активных форм кислорода) и повышая активность антиоксидантных ферментов [54-56].

Существует большое количество клинических исследований по изучению возможностей применения куркумина при хронических заболеваниях, таких как воспалительные заболевания кишечника, артриты, псориаз, депрессия, атеросклероз и новая коронавирусная инфекция (рис. 3) [16].

Эффективность куркумина при воспалительных болезнях кишечника

Воспалительные болезни кишечника - это группа идиопатических хронических воспалительных состояний. Две главные составляющие этой группы - болезнь Крона и язвенный колит, каждая из них имеет как наслаивающиеся друг на друга, так и самостоятельные клинические и патологические черты [57].

Воспалительные болезни кишечника можно назвать всемирной эпидемией. Заболеваемость растет как в западных, так и в новых индустриальных странах, что создает глобальное экономическое бремя [58]. В настоящее время этиология воспалительных болезней кишечника до конца не выяснена и может быть связана с генетическими факторами, факторами окружающей среды и иммунитетом. У пациентов с язвенным колитом наблюдается хроническое рецидивирующее воспаление в толстой кишке, приводящее к чрезмерной выработке провоспалительных факторов, что, в свою очередь, приводит к разрушению кишечного барьера. Нарушение барьера слизистой оболочки кишечника, в свою очередь, усугубляет воспалительные симптомы.

При воспалительных болезнях кишечника активация NLRP3 (белковый комплекс, который регулирует иммунный ответ) приводит к запуску сигнального каскада, увеличивающего продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ‑1β и ИЛ‑18. Куркумин защищает от тяжелого течения язвенного колита, снижая активность инфламмасом NLRP3, что клинически проявляется уменьшением индекса активности заболевания и положительной динамикой массы тела [59]. Также куркумин подавляет продукцию провоспалительных факторов ИЛ‑1, ИЛ‑6, ИЛ‑8 и ФНОα, регулируя TLR 4/NF-κB/AP‑1 сигнальный путь, что уменьшает воспаление в кишке при воспалительных болезнях кишечника [60, 61]. В случае использования куркумина у пациентов с язвенным колитом снижается уровень воспалительных маркеров и улучшается качество жизни [62, 63]. Куркумин показал значимую положительную клиническую и эндоскопическую динамику в сочетании с высокой безопас­ностью у пациентов с болезнью Крона [64].

Куркумин считается безопасным и эффективным вспомогательным средством при лечении воспалительных заболеваний кишечника [60, 62, 65]. В настоящее время исследователи сходятся во мнении, что куркумин в качестве вспомогательной терапии язвенного колита месалазином способен улучшить терапевтический эффект [66, 67].

Эффективность куркумина при артритах

Основные типы артритов - остеоартрит, ревматоидный и подагрический. Остеоартрит - наиболее распространенное заболевание суставов, которое относят к дегенеративным, напрямую связанным с воспалением. Остеоартрит чаще встречается у людей старше 50 лет, преимущественно у женщин [68]. Воспаление хрящевой ткани, субхондральной части кости и/или синовиальное воспаление играют ключевую роль в патогенезе остеоартрита. Причиной воспаления становится массивная продукция провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ‑1β, ИЛ‑6, ФНОα, и ферментов, разрушающих матрикс, что приводит к деструкции суставов и клиническим симптомам [68, 69]. Матриксные металлопротеиназы 1-го и 13-го типов (относятся к классу коллагеназ, разрушают все виды коллагена и эластин) и ADAMTS5 (растворяет протеогликаны хряща) относятся к основным ферментам, участвующим в патологическом процессе [70]. Куркумин способен уменьшить активность артрита и облегчить болевые симптомы, главным образом благодаря своим противовоспалительным и хондропротективным эффектам. В первичных культивируемых хондроцитах куркумин ингибировал экспрессию матричной рибонуклеиновой кислоты провоспалительных медиаторов ИЛ‑1β и ФНОα, металлопротеиназ 1-го и 13-го типов и ADAMTS5, и активировал хондропротекторный транскрипционный регулятор Cbp/p300 [71]. Куркумин снижает синтез медиаторов воспаления, таких как ФНОα, ИЛ‑17, ИЛ‑1β, трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) и COX‑2, и уменьшает воспаление хряща и синовиальной оболочки на крысиных моделях артрита [72-75].

Ревматоидный артрит - хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, которое может привести к тяжелой деформации и нарушению функции суставов. В развитии ревматоидного артрита важную роль играет дефицит противовоспалительного цитокина ИЛ‑10-мощного фактора, ингибирующего синтез цитокинов [76]. Куркумин обладает противовоспалительным действием и оказывает down-регулирующее действие на активность Толл-подобного рецептора‑4 (TRL4). Повышенная экспрессия TRL4 в хондроцитах, остелобластах и синовиоцитах играет важную роль в запуске иммунных реакций при ревматоидном артрите [77]. Куркумин понижает уровни ФНОα, ИЛ‑1β, -6, -12, -15 и -8 в макрофагах и повышает уровень ИЛ‑10 [78-80].

В основе подагрического артрита лежит нарушение обмена мочевой кислоты, характеризующееся рецидивирующим воспалительным артритом, который вызван отложением кристаллов урата натрия в синовиальной оболочке и суставах. Встречается у взрослых в возрасте старше 40 лет. Куркумин эффективно подавляет воспалительный ответ при подагрическом артрите путем ингибирования сигнального пути TLR 4/NF-κB [81, 82].

Эффективность куркумина при псориазе

Псориаз - хроническое воспалительное заболевание кожи, которым страдают по меньшей мере 1 млн человек во всем мире. Псориаз относится к многофакторным заболеваниям, доказанное значение имеют генетические, аутоиммунные и экологические факторы. Часто выявляются сопутствующие заболевания, такие как псориатический артрит, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, метаболический синдром, заболевания печени, почек и депрессия. Считается, что их патогенез также связан с воспалением [83]. Известно, что дендритные клетки играют важную роль на начальной стадии псориаза [84]. Секреция ИЛ‑23 и ИЛ‑12 миелоидными дендритными клетками активирует ИЛ‑17-продуцирующие Т-клетки, Т-хелперы (Th22 и Th1-клетки), что приводит к выработке воспалительных цитокинов, таких как ИЛ‑17, интерферон-γ и ИЛ‑22, которые, в свою очередь, активируют связанный с псориазом воспалительный каскад [85]. Это приводит к развитию псориаза, характеризующегося пролиферацией кератиноцитов, эритемой, возникающей в результате утолщения кожи.

Куркумин обладает противовоспалительным, антиоксидантным и иммуномодулирующим действием и может ингибировать активацию Т-клеток, пролиферацию и выработку провоспалительных факторов, воздействуя на пути MAPKs, активирующий белок‑1 (AP‑1), NF-κB. Куркумин может поддерживать дендритные клетки в незрелом состоянии, что, в свою очередь, влияет на презентацию антигена, выработку цитокинов и активацию адаптивных Т-клеточных реакций. Куркумин снижает выработку ИЛ‑17 CD4⁺-Т-клетками (Т-хелперы с цитотоксической активностью) [86]. Также куркумин оказывает down-регулирующее действие на синтез провоспалительных цитокинов ИЛ‑17, ФНОα, интерферон-γ и ИЛ‑6 [87].

Куркумин, будучи веществом растительного происхождения, обладает хорошей безопасностью и может использоваться в течение длительного времени, не вызывая токсических и побочных эффектов [88].

Эффективность куркумина при других заболеваниях

Результаты доклинических исследований привели к многочисленным клиническим испытаниям куркумина для оценки его безопасности и эффективности против широкого спектра заболеваний человека (риc. 4). На сегодняшний день успешно проведено около 120 клинических испытаний, в которых приняли участие более 6000 человек. Кроме этого, существует несколько систематических обзоров/метаанализов, основанных на клинических испытаниях куркумина на людях [7].

Помимо описанных выше заболеваний, куркумин можно успешно использовать в комплексной терапии любых заболеваний, в основе которых лежит хроническое низкоуровневое воспаление, например при профилактике осложнений сахарного диабета, а также атеросклерозе, метаболическом синдроме, бронхиальной астме, хроническом панкреатите и многих других.

Нативный куркумин обладает низкой биодоступностью из-за плохой растворимости в воде и низкой стабильности. При первом прохождении через печень его значительная часть подвергается глюкуронидации и сульфатированию, при этом образуются метаболиты, обладающие значительно более низкой биологической активностью по сравнению с нативным куркумином и быстро элиминирующиеся [89, 90].

Нанотехнологии позволяют справиться с этой проблемой. В целом системы доставки лекарств на основе наночастиц имеют ряд преимуществ, таких как длительный период циркуляции в кровотоке, возможность улучшить растворимость в воде, биодоступность, способность проникать через гемато-тканевые барьеры [10, 91-95].

Особенно высокой биодоступностью обладают мицеллы куркумина (10-100 нм в диаметре) с гидрофильной полимерной мембраной и наноразмерным ядром [96-98].

На российском рынке представлена легкодоступная форма куркумина SOLGAR по инновационной технологии внутриклеточной доставки вещества NovaSOL®. Данная технология позволяет преобразовать плохорастворимый в воде порошок куркумы в кислотоустойчивую амфифильную мицеллу (30 нм в диаметре), оболочка которой обладает гидрофильными свойствами, обеспечивая бо́льшую абсорбцию активного вещества через стенку кишечника, что позволяет повысить биодоступность куркумина в 185 раз.

Заключение

В последние годы значительно вырос интерес к применению нутрицевтиков. Это обусловлено тем, что препараты, применяемые в конвенциональной медицине, далеко не всегда обеспечивают желаемый результат в полной мере, а также дают значительное количество побочных эффектов. В такой ситуации нутрицевтики, имеющие максимально физиологическое действие, позволяют получить оптимальный лечебный эффект и уменьшить дозы конвенциональных лекарственных препаратов. Побочные эффекты нутрицевтиков при этом минимальны. Представленные данные наглядно демонстрируют возможности применения куркумина в терапии многих хронических заболеваний, в основе которых лежит воспаление. Как и все нутрицевтики, куркумин оказывает мягкое разнонаправленное воздействие, и в большинстве случаев его следует применять в качестве дополнения к базовой терапии. В то же время куркумин имеет мощную доказательную базу и хорошо изученный механизм действия, помимо этого, имеющиеся сегодня лекарственные формы позволяют преодолеть барьер низкой биодоступности нативного куркумина. Таким образом, куркумин в виде мицелл может быть включен в схемы лечения сердечно-сосудистых и метаболических болезней, хронических заболеваний суставов, желудочно-кишечного тракта и многих других как эффективное и безопасное дополнение к базовой терапии, а также его можно рассматривать как средство профилактики в группах высокого риска, в частности у людей с ожирением.

Литература/References

1. Al-Samydai A., Jaber N. Pharmacological aspects of curcumin: review article. J Pharmacognosy. 2018; 5 (6): 313-26. DOI: https://doi.org/10.13040/IJPSR.0975-8232.IJP.5(6).313-326.

2. Bengmark S. Curcumin, an atoxic antioxidant and natural NFκB, cyclooxygenase-2, lipooxygenase, and inducible nitric oxide synthase inhibitor: A shield against acute and chronic diseases. J Parenter Enteral Nutr. 2006; 30 (1): 45-51. DOI: https://doi.org/10.1177/014860710603000145

3. Wang S.L., Li Y., Wen Y.A., Chen Y.F., et al. Curcumin, a potential inhibitor of up-regulation of TNF-alpha and IL-6 induced by palmitate in 3T3-L1 adipocytes through NF-kappaB and JNK pathway. Biomed Environ Sci. 2009; 22 (1): 32-9. DOI: https://doi.org/10.1016/S-0895-3988(09)60019-2

4. Gupta S.C., Patchva S., Koh W., Aggarwal B.B. Discovery of curcumin, a component of golden spice, and its miraculous biological activities. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2012; 39 (3): 283-99. DOI: https://doi.org/10.1111/J.1440-1681.2011.05648.X

5. Jurenka J.S. Anti-inflammatory properties of curcumin, a major constituent of Curcuma longa: a review of preclinical and clinical research. Altern Med Rev. 2009; 14 (2): 141-53.

6. Wang Y.J., Pan M.H., Cheng A.L., et al. Stability of curcumin in buffer solutions and characterization of its degradation products. J Pharm Biomed Anal. 1997; 15 (12): 1867-76. DOI: https://doi.org/10.1016/S-0731-7085(96)02024-9

7. Kunnumakkara A.B., Bordoloi D., Padmavathi G., et al. Curcumin, the golden nutraceutical: multitargeting for multiple chronic diseases. Br J Pharmacol. 2017; 174 (11): 1325-48. DOI: https://doi.org/10.1111/BPH.13621

8. Aggarwal B.B., Harikumar K.B. Potential therapeutic effects of curcumin, the anti-inflammatory agent, against neurodegenerative, cardiovascular, pulmonary, metabolic, autoimmune and neoplastic diseases. Int J Biochem Cell Biol. 2009; 41(1): 40-59. DOI: https://doi.org/10.1016/J.BIOCEL.2008.06.010

9. Aggarwal B.B. Nuclear factor-κB: the enemy within. Cancer Cell. 2004; 6 (3): 203-8. DOI: https://doi.org/10.1016/J.CCR.2004.09.003

10. Li J., Sabliov C. PLA/PLGA nanoparticles for delivery of drugs across the blood-brain barrier. Nanotechnol Rev. 2013; 2 (3): 241-57. DOI: https://doi.org/10.1515/NTREV-2012-0084

11. Aggarwal B.B., Shishodia S., Sandur S.K., Pandey M.K., Sethi G. Inflammation and cancer: how hot is the link? Elsevier. 2006; 72 (11): 1605-21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2006.06.029

12. Guo Y.Z., He P., Feng A.M. Effect of curcumin on expressions of NF-κBp65, TNF-α and IL-8 in placental tissue of premature birth of infected mice. Asian Pac J Trop Med. 2017; 10 (2): 175-8. DOI: https://doi.org/10.1016/J.APJTM.2017.01.004

13. Becher B., Spath S., Goverman J. Cytokine networks in neuroinflammation. Nat Rev Immunol. 2017; 17 (1): 49-59. DOI: https://doi.org/10.1038/NRI.2016.123

14. Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature. 2008;454(7203):428-35. DOI: https://doi.org/10.1038/NATURE 07201.

15. Medzhitov R. Inflammation 2010: New adventures of an old flame. Cell. 2010; 140 (6): 771-6. DOI: https://doi.org/10.1016/J.CELL.2010.03.006.

16. Peng Y., Ao M., Dong B., Jiang Y., et al. Anti-inflammatory effects of curcumin in the inflammatory diseases: status, limitations and countermeasures. Drug Des Devel Ther. 2021; 15: 4503-25. DOI: https://doi.org/10.2147/DDDT.S-327378

17. Zhang J., Zheng Y., Luo Y., Du Y., et al. Curcumin inhibits LPS-induced neuroinflammation by promoting microglial M₂ polarization via TREM2/TLR 4/NF-κB pathways in BV₂ cells. Mol Immunol. 2019; 116: 29-37. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molimm.2019.09.020

18. Gao Y.Y., Zhuang Z., Lu Y., Tao T., et al. Curcumin mitigates neuro-inflammation by modulating microglia polarization through inhibiting TLR 4 axis signaling pathway following experimental subarachnoid hemorrhage. Front Neurosci. 2019; 13. DOI: https://doi.org/10.3389/FNINS.2019.01223

19. Rahimifard M., Maqbool F., Moeini-Nodeh S., Niaz K., et al. Targeting the TLR 4 signaling pathway by polyphenols: a novel therapeutic strategy for neuroinflammation. Ageing Res Rev. 2017; 36: 11-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.arr.2017.02.004

20. Li Q., Sun J., Mohammadtursun N., Wu J., et al. Curcumin inhibits cigarette smoke-induced inflammation: Via modulating the PPARγ-NF-κB signaling pathway. Food Funct. 2019; 10 (12): 7983-94. DOI: https://doi.org/10.1039/C9FO02159K

21. Zhu T., Chen Z., Chen G., Wang D., et al. Curcumin attenuates asthmatic airway inflammation and mucus hypersecretion involving a PPARγ-dependent NF-κB signaling pathway in vivo and in vitro. Mediators Inflamm. 2019; 2019. DOI: https://doi.org/10.1155/2019/4927430

22. Ashrafizadeh M., Rafiei H., Mohammadinejad R., Afshar E.G., et al. Potential therapeutic effects of curcumin mediated by JAK/STAT signaling pathway: A review. Phytother Res. 2020; 34 (8): 1745-60. DOI: https://doi.org/10.1002/PTR.6642

23. Kahkhaie K.R., Mirhosseini A., Aliabadi A., Mohammadi A., et al. Curcumin: a modulator of inflammatory signaling pathways in the immune system. Inflammopharmacology. 2019; 27 (5): 885-900. DOI: https://doi.org/10.1007/s10787-019-00607-3

24. Chen G., Liu S., Pan R., et al. Curcumin attenuates gp120-induced microglial inflammation by inhibiting autophagy via the PI3K pathway. Cell Mol Neurobiol. 2018; 38 (8): 1465-77. DOI: https://doi.org/10.1007/s10571-018-0616-3

25. Chowdhury I., Banerjee S., Driss A., Xu W., et al. Curcumin attenuates proangiogenic and proinflammatory factors in human eutopic endometrial stromal cells through the NF-κB signaling pathway. J Cell Physiol. 2019; 234 (5): 6298-312. DOI: https://doi.org/10.1002/jcp.27360

26. Meng Z., Yan C., Deng Q., Gao D.F., Niu X.L. Curcumin inhibits LPS-induced inflammation in rat vascular smooth muscle cells in vitro via ROS-relative TLR 4-MAPK/NF-κB pathways. Acta Pharmacol Sin. 2013; 34 (7): 901-11. DOI: https://doi.org/10.1038/APS.2013.24

27. Sadeghi A., Rostamirad A., Seyyedebrahimi S., et al. Curcumin ameliorates palmitate-induced inflammation in skeletal muscle cells by regulating JNK/NF-kB pathway and ROS production. Inflammopharmacol. 2018; 26: 1265-72. DOI: https://doi.org/10.1007/s10787-018-0466-0

28. Zeng Z., Zhan L., Liao H., Chen L., Lv X. Curcumin improves TNBS-induced colitis in rats by inhibiting IL-27 expression via the TLR 4/NF-κB signaling pathway. Planta Med. 2013; 79 (2): 102-9. DOI: https://doi.org/10.1055/S-0032-1328057

29. Fu Y., Gao R., Cao Y., et al. Curcumin attenuates inflammatory responses by suppressing TLR 4-mediated NF-κB signaling pathway in lipopolysaccharide-induced mastitis in mice. Int Immunopharmacol. 2014; 20 (1): 54-8. DOI: https://doi.org/10.1016/J.INTIMP.2014.01.024

30. Alizadeh F., Javadi M., Karami A.A., Gholaminejad F., et al. Curcumin nanomicelle improves semen parameters, oxidative stress, inflammatory biomarkers, and reproductive hormones in infertile men: A randomized clinical trial. Phytother Res. 2018; 32 (3): 514-21. DOI: https://doi.org/10.1002/ptr.5998

31. Atabaki M., Shariati-Sarabi Z., Tavakkol-Afshari J., Mohammadi M. Significant immunomodulatory properties of curcumin in patients with osteoarthritis; a successful clinical trial in Iran. Int Immunopharmacol. 2020; 85. DOI: https://doi.org/10.1016/J.INTIMP.2020.106607

32. Rahimi K., Ahmadi A., Hassanzadeh K., et al. Targeting the balance of T helper cell responses by curcumin in inflammatory and autoimmune states. Autoimmun Rev. 2019; 18 (7): 738-48. DOI: https://doi.org/10.1016/J.AUTREV.2019.05.012

33. Momtazi-Borojeni A.A., Haftcheshmeh S.M., Esmaeili S.A., Johnston T.P., et al. Curcumin: a natural modulator of immune cells in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev. 2018; 17(2): 125-35. DOI: https://doi.org/10.1016/J.AUTREV.2017.11.016

34. Zhang W., Liu X., Zhu Y., Liu X., et al. Transcriptional and posttranslational regulation of Th17/Treg balance in health and disease. Eur J Immunol. 2021; 51 (9): 2137-50. DOI: https://doi.org/10.1002/eji.202048794

35. Chang Y., Zhai L., Peng J., Wu H., et al. Phytochemicals as regulators of Th17/Treg balance in inflammatory bowel diseases. Biomed Pharmacother. 2021; 141: 111931. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111931

36. Wei C., Wang J.Y., Xiong F., Wu B.H., et al. Curcumin ameliorates DSS-induced colitis in mice by regulating the Treg/Th17 signaling pathway. Mol Med Rep. 2021: 23 (1): 34. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2020.11672

37. Disilvestro R.A., Joseph E., Zhao S., Bomser J. Diverse effects of a low dose supplement of lipidated curcumin in healthy middle aged people. Nutr J. 2012; 11 (1). DOI: https://doi.org/10.1186/1475-2891-11-79

38. Mohammadi A., Sahebkar A., Iranshahi M., et al. Effects of supplementation with curcuminoids on dyslipidemia in obese patients: a randomized crossover trial. Phytother Res. 2013; 27 (3): 374-9. DOI: https://doi.org/10.1002/PTR.4715

39. Wongcharoen W., Jai-Aue S., Phrommintikul A., et al. Effects of curcuminoids on frequency of acute myocardial infarction after coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol. 2012; 110 (1): 40-4. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2012.02.043

40. Panahi Y., Sahebkar A., Parvin S., Saadat A. A randomized controlled trial on the anti-inflammatory effects of curcumin in patients with chronic sulphur mustard-induced cutaneous complications. Ann Clin Biochem. 2012;49 (Pt 6): 580-8. DOI: https://doi.org/10.1258/acb.2012.012040

41. Chainani-Wu N., Madden E., Lozada-Nur F., Silverman S. High-dose curcuminoids are efficacious in the reduction in symptoms and signs of oral lichen planus. J Am Acad Dermatol. 2012; 66 (5): 752-60. DOI: https://doi.org/10.1016/J.JAAD.2011.04.022

42. Belcaro G., Cesarone M., Dugall M., et al. Product-evaluation registry of Meriva®, a curcumin-phosphatidylcholine complex, for the complementary management of osteoarthritis. Panminerva Med. 2010; 52 (2 Suppl 1): 55-62.

43. Panahi Y., Saadat A., Beiraghdar F., Hosseini Nouzari S.M., et al. Antioxidant effects of bioavailability-enhanced curcuminoids in patients with solid tumors: A randomized double-blind placebo-controlled trial. J Funct Foods. 2014; 6 (1): 615-22. DOI: https://doi.org/10.1016/J.JFF.2013.12.008

44. Rahimnia A.R., Panahi Y., Alishiri G., Sharafi M., Sahebkar A. Impact of supplementation with curcuminoids on systemic inflammation in patients with knee osteoarthritis: Findings from a randomized double-blind placebo-controlled trial. Drug Res. 2014; 65 (10): 521-5. DOI: https://doi.org/10.1055/S-0034-1384536

45. Panahi Y., Hosseini M.S., Khalili N., Naimi E., et al. Antioxidant and anti-inflammatory effects of curcuminoid-piperine combination in subjects with metabolic syndrome: A randomized controlled trial and an updated meta-analysis. Clin Nutr. 2015; 34 (6): 1101-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2014.12.019

46. Usharani P., Mateen A.A., Naidu M.U.R., Raju Y.S.N., Chandra N. Effect of NCB-02, atorvastatin and placebo on endothelial function, oxidative stress and inflammatory markers in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, parallel-group, placebo-controlled, 8-week study. Drugs R D. 2008; 9 (4): 243-50. DOI: https://doi.org/10.2165/00126839-200809040-00004

47. Na L.X., Yan B.L., Jiang S., Cui H.L., et al. Curcuminoids Target decreasing serum adipocyte-fatty acid binding protein levels in their glucose-lowering effect in patients with type 2 diabetes. Biomed Environ Sci. 2014; 27 (11): 902-6. DOI: https://doi.org/10.3967/BES 2014.127

48. Yu J.J., Pei L.B., Zhang Y., Wen Z.Y, Yang J.L. Chronic supplementation of curcumin enhances the efficacy of antidepressants in major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. J Clin Psychopharmacol. 2015; 35 (4): 406-10. DOI: https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000352

49. Ganjali S., Sahebkar A., Mahdipour E., et al. Investigation of the effects of curcumin on serum cytokines in obese individuals: a randomized controlled trial. Scientific World Journal. 2014; 2014. DOI: https://doi.org/10.1155/2014/898361

50. Panahi Y., Hosseini M.S., Khalili N., et al. Effects of curcumin on serum cytokine concentrations in subjects with metabolic syndrome: A post-hoc analysis of a randomized controlled trial. Biomed Pharmacother. 2016; 82: 578-82. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2016.05.037

51. Khajehdehi P., Pakfetrat M., Javidnia K., et al. Oral supplementation of turmeric attenuates proteinuria, transforming growth factor-β and interleukin-8 levels in patients with overt type 2 diabetic nephropathy: a randomized, double-blind and placebo-controlled study. Scand J Urol Nephrol. 2011; 45 (5): 365-70. DOI: https://doi.org/10.3109/00365599.2011.585622

52. Sahebkar A., Cicero A.F.G., Simental-Mendía L.E., Aggarwal B.B., Gupta S.C. Curcumin downregulates human tumor necrosis factor-α levels: A systematic review and meta-analysis ofrandomized controlled trials. Pharmacol Res. 2016; 107: 234-42. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.03.026

53. Derosa G., Maffioli P., Simental-Mendía L.E., Bo S., Sahebkar A.

Effect of curcumin on circulating interleukin-6 concentrations: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2016; 111: 394-404. DOI: https://doi.org/10.1016/J.PHRS.2016.07.004

54. Derochette S., Franck T., Mouithys-Mickalad A., et al. Curcumin and resveratrol act by different ways on NADPH oxidase activity and reactive oxygen species produced by equine neutrophils. Chem Biol Interact. 2013; 206 (2): 186-93. DOI: https://doi.org/10.1016/J.CBI.2013.09.011

55. Lin X., Bai D., Wei Z., Zhang Y., et al. Curcumin attenuates oxidative stress in RAW264.7 cells by increasing the activity of antioxidant enzymes and activating the Nrf2-Keap1 pathway. PLoS One. 2019; 14 (5): e0216711. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0216711

56. Yousefian M., Shakour N., Hosseinzadeh H., Hayes A.W., et al. The natural phenolic compounds as modulators of NADPH oxidases in hypertension. Phytomedicine. 2019; 55: 200-13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phymed.2018.08.002

57. Bernstein C.N., Eliakim A., Fedail S., et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines Inflammatory Bowel Disease: Update August 2015. J Clin Gastroenterol. 2016; 50(10): 803-18. DOI: https://doi.org/10.1097/MCG.0000000000000660

58. Levine A., Koletzko S., Turner D., et al. ESPGHAN revised porto criteria for the diagnosis of inflammatory bowel disease in children and adolescents. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014; 58 (6): 795-806. DOI: https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000000239

59. Samaan M.A., Mosli M.H., Sandborn W.J., et al. A systematic review of the measurement of endoscopic healing in ulcerative colitis clinical trials: recommendations and implications for future research. Inflamm Bowel Dis. 2014; 20 (8): 1465-71. DOI: https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000046

60. Gearry R.B., Irving P.M., Barrett J.S., Nathan D.M., et al. Reduction of dietary poorly absorbed short-chain carbohydrates (FODMAPs) improves abdominal symptoms in patients with inflammatory bowel disease-a pilot study. J Crohns Colitis. 2009; 3 (1): 8-14. DOI: https://doi.org/10.1016/J.CROHNS.2008.09.004

61. Mayberry J.F., Lobo A., Ford A.C., Thomas A. NICE clinical guideline (CG152): the management of Crohn’s disease in adults, children and young people. Aliment Pharmacol Ther. 2013; 37 (2): 195-203. DOI: https://doi.org/10.1111/APT.12102

62. Wedlake L., Slack N., Andreyev H.J.N., Whelan K. Fiber in the treatment and maintenance of inflammatory bowel disease: a systematic review of randomized controlled trials. Inflamm Bowel Dis. 2014; 20 (3): 576-86. DOI: https://doi.org/10.1097/01.MIB.0000437984.92565.31

63. Ford A.C., Khan K.J., Achkar J.P., Moayyedi P. Efficacy of oral vs. topical, or combined oral and topical 5-aminosalicylates, in Ulcerative Colitis: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2012; 107 (2): 167-76. DOI: https://doi.org/10.1038/AJG.2011.410

64. Irving P.M., Gearry R.B., Sparrow M.P., Gibson P.R. Review article: appropriate use of corticosteroids in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2007; 26 (3): 313-329. DOI: https://doi.org/10.1111/J.1365-2036.2007.03379.X

65. Greenberg G.R., Feagan B.G., Martin F., et al. Oral budesonide for active Crohn’s disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. N Engl J Med. 1994; 331 (13): 836-41. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM199409293311303

66. Valentino P.L., Church P.C., Shah P.S., et al. Hepatotoxicity caused by methotrexate therapy in children with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2014; 20 (1): 47-59. DOI: https://doi.org/10.1097/01.MIB.0000436953.88522.3E

67. Danese S., Fiorino G., Peyrin-Biroulet L., et al. Biological agents for moderately to severely active ulcerative colitis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med. 2014; 160 (10): 704-11. DOI: https://doi.org/10.7326/M13-2403.

68. Bijlsma J.W., Berenbaum F., Lafeber F.P. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice. Lancet. 2011; 377 (9783): 2115-26. DOI: https://doi.org/10.1016/S-0140-6736(11)60243-2

69. Glyn-Jones S., Palmer A.J.R., Agricola R., et al. Osteoarthritis. Lancet. 2015; 386 (9991): 376-87. DOI: https://doi.org/10.1016/S-0140-6736(14)60802-3

70. Seo E.J., Efferth T., Panossian A. Curcumin downregulates expression of opioid-related nociceptin receptor gene (OPRL1) in isolated neuroglia cells. Phytomedicine. 2018; 50: 285-99. DOI: https://doi.org/10.1016/J.PHYMED.2018.09.202

71. Zhang Z., Leong D.J., Xu L., et al. Curcumin slows osteoarthritis progression and relieves osteoarthritis-associated pain symptoms in a post-traumatic osteoarthritis mouse model. Arthritis Res Ther. 2016; 18 (1). DOI: https://doi.org/10.1186/S-13075-016-1025-Y

72. Kang C., Jung E., Hyeon H., Seon S., Lee D. Acid-activatable polymeric curcumin nanoparticles as therapeutic agents for osteoarthritis. Nanomedicine. 2020; 23. DOI: https://doi.org/10.1016/J.NANO.2019.102104

73. Wang Q., Ye C., Sun S., et al. Curcumin attenuates collagen-induced rat arthritis via anti-inflammatory and apoptotic effects. Int Immunopharmacol. 2019; 72: 292-300. DOI: https://doi.org/10.1016/J.INTIMP.2019.04.027

74. Wang J., Wang X., Cao Y., Huang T., et al. Therapeutic potential of hyaluronic acid/chitosan nanoparticles for the delivery of curcuminoid in knee osteoarthritis and an in vitro evaluation in chondrocytes. Int J Mol Med. 2018; 42 (5): 2604-14. DOI: https://doi.org/10.3892/IJMM.2018.3817

75. Yan D., He B., Guo J., Li S., Wang J. Involvement of TLR 4 in the protective effect of intra-articular administration of curcumin on rat experimental osteoarthritis. Acta Cir Bras. 2019; 34 (6). DOI: https://doi.org/10.1590/S 0102-865020190060000004

76. Mollazadeh H., Cicero A.F.G., Blesso C.N., Pirro M., et al. Immune modulation by curcumin: The role of interleukin-10. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019; 59 (1): 89-101. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2017.1358139

77. Panaro M.A., Corrado A., Benameur T., Paolo C.F., et al. The emerging role of curcumin in the modulation of TLR-4 signaling pathway: focus on neuroprotective and anti-rheumatic properties. Int J Mol Sci. 2020; 21 (7): 2299. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21072299

78. Zhang N., Liu Z., Luo H., et al. FM0807 decelerates experimental arthritis progression by inhibiting inflammatory responses and joint destruction via modulating NF-κB and MAPK pathways. Biosci Rep. 2019; 39 (9). DOI: https://doi.org/10.1042/BSR 20182263

79. Yan F., Li H., Zhong Z., et al. Co-delivery of prednisolone and curcumin in human serum albumin nanoparticles for effective treatment of rheumatoid arthritis. Int J Nanomedicine. 2019; 14: 9113-25. DOI: https://doi.org/10.2147/IJN.S219413

80. Manca M.L., Lattuada D., Valenti D., et al. Potential therapeutic effect of curcumin loaded hyalurosomes against inflammatory and oxidative processes involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: The use of fibroblast-like synovial cells cultured in synovial fluid. Eur J Pharm Biopharm. 2019; 136: 84-92. DOI: https://doi.org/10.1016/J.EJPB.2019.01.012.

81. Chen B., Li H., Ou G., Ren L., et al. Curcumin attenuates MSU crystal-induced inflammation by inhibiting the degradation of IκBα and blocking mitochondrial damage. Arthritis Res Ther. 2019; 21 (1). DOI: https://doi.org/10.1186/S-13075-019-1974-Z

82. Li X., Xu D.Q., Sun D.Y., Zhang T., et al. Curcumin ameliorates monosodium urate-induced gouty arthritis through Nod-like receptor 3 inflammasome mediation via inhibiting nuclear factor-kappa B signaling. J Cell Biochem. 2019; 120(4): 6718-28. DOI: https://doi.org/10.1002/JCB.27969

83. Krueger J.G., Brunner P.M. Interleukin-17 alters the biology of many cell types involved in the genesis of psoriasis, systemic inflammation and associated comorbidities. Exp Dermatol. 2018; 27 (2): 115-23. DOI: https://doi.org/10.1111/exd.13467

84. Glitzner E., Korosec A., Brunner P.M., et al. Specific roles for dendritic cell subsets during initiation and progression of psoriasis. EMBO Mol Med. 2014; 6 (10): 1312-27. DOI: https://doi.org/10.15252/EMMM.201404114

85. Armstrong A.W., Read C. Pathophysiology, clinical presentation, and treatment of psoriasis: A review. JAMA. 2020; 323 (19): 1945-60. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4006

86. Skyvalidas D., Mavropoulos A., Tsiogkas S., et al. Curcumin mediates attenuation of pro-inflammatory interferon γ and interleukin 17 cytokine responses in psoriatic disease, strengthening its role as a dietary immunosuppressant. Nutr Res. 2020; 75: 95-108. DOI: https://doi.org/10.1016/J.NUTRES.2020.01.005

87. Varma S.R., Sivaprakasam T.O., Mishra A., Prabhu S., et al. Imiquimod-induced psoriasis-like inflammation in differentiated Human keratinocytes: Its evaluation using curcumin. Eur J Pharmacol. 2017; 813: 33-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2017.07.040

88. Filippone A., Consoli G.M.L., Granata G., et al. Topical delivery of curcumin by choline-calix[4]arene-based nanohydrogel improves its therapeutic effect on a psoriasis mouse model. Int J Mol Sci. 2020; 21 (14): 1-15. DOI: https://doi.org/10.3390/IJMS21145053

89. McClements D.J., Li F., Xiao H. The nutraceutical bioavailability classification scheme: Classifying nutraceuticals according to factors limiting their oral bioavailability. Annu Rev Food Sci Technol. 2015; 6: 299-327. DOI: https://doi.org/10.1146/ANNUREV-FOOD-032814-014043

90. Prasad S., Tyagi A.K., Aggarwal B.B. Recent developments in delivery, bioavailability, absorption and metabolism of curcumin: The golden pigment from golden spice. Cancer Res Treat. 2014; 46 (1): 2-18. DOI: https://doi.org/10.4143/CRT.2014.46.1.2

91. Fonseca-Santos B., Gremião M.P.D., Chorilli M. Nanotechnology-based drug delivery systems for the treatment of Alzheimer’s disease. Int J Nanomedicine. 2015; 10: 4981-5003. DOI: https://doi.org/10.2147/IJN.S 87148

92. Bhatia S. Nanoparticles types, classification, characterization, fabrication methods and drug delivery applications. In: Natural Polymer Drug Delivery Systems. Springer, Cham, 2016. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-41129-3_2

93. Ghalandarlaki N., Alizadeh A.M., Ashkani-Esfahani S. Nanotechnology-applied curcumin for different diseases therapy. Biomed Res Int. 2014; 2014. DOI: https://doi.org/10.1155/2014/394264

94. Aqil F., Munagala R., Jeyabalan J., Vadhanam M.V. Bioavailability of phytochemicals and its enhancement by drug delivery systems. Cancer Lett. 2013; 334 (1): 133-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2013.02.032

95. Ma Z., Haddadi A., Molavi O., Lavasanifar A., et al. Micelles of poly(ethylene oxide)-b-poly(ε-caprolactone) as vehicles for the solubilization, stabilization, and controlled delivery of curcumin. J Biomed Mater Res A. 2008; 86 (2): 300-10. DOI: https://doi.org/10.1002/JBM.A.31584

96. Yu H., Li J., Shi K., Huang Q. Structure of modified ε-polylysine micelles and their application in improving cellular antioxidant activity of curcuminoids. Food Funct. 2011; 2 (7): 373-80. DOI: https://doi.org/10.1039/C1FO10053J

97. Podaralla S., Averineni R., Alqahtani M., Perumal O. Synthesis of novel biodegradable methoxy poly(ethylene glycol)-zein micelles for effective delivery of curcumin. Mol Pharm. 2012; 9 (9): 2778-86. DOI: https://doi.org/10.1021/MP2006455

98. Song Z., Feng R., Sun M., et al. Curcumin-loaded PLGA-PEG-PLGA triblock copolymeric micelles: Preparation, pharmacokinetics and distribution in vivo. J Colloid Interface Sci. 2011; 354 (1): 116-23. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcis.2010.10.024