Гиперпаратиреоз и фиброзно-кистозный остеит: что важно не упустить

• Бугова Лариса Абубакировна
• Хадзугов Артур Барасбиевич

Резюме

В сложном клиническом случае наглядно продемонстрирована важность проведения своевременной дифференциальной диагностики, контроля уровня паратгормона при выявлении гиперкальциемии. Из-за несвоевременного контроля уровня кальция в крови у пациентки прогрессировал остеопороз с формированием фиброзного остеита; вследствие недостаточной дифференциальной диагностики было рекомендовано оперативное лечение образований в костях. Асимптомное течение гиперпаратиреоза в начале заболевания привело к прогрессированию фиброзного остеита.

Ключевые слова:гиперпаратиреоз; фиброзный остеит; гиперкальциемия; мочекаменная болезнь

Впервые паращитовидные железы описал в 1849 г. Ричард Оуэн при аутопсии индийского носорога, умершего в зоопарке Лондона. Он описал околощитовидные железы как "компактное желтое железистое тело, прилегающее к щитовидной железе". Первое подробное описание и термин "паращитовидные железы" дал швейцарец Ивар Сандерстрем в 1877 г. Впервые характерные поражения костей и их взаимосвязь с патологией околощитовидных желез систематизировал профессор Страсбургского университета Фредерик Реклингхаузен в 1891 г. Первое целенаправленное удаление аденомы околощитовидной железы для лечения болезни Реклингхаузена произведено в 1925 г. австрийским хирургом Феликсом Мандлемом, хотя считается, что первую паратирео­идэктомию выполнил сэр Джон Бланд-Саттон до 1917 г. Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) впервые был описан примерно 90 лет назад почти одновременно в Европе и США.

С тех пор клиническая картина эволюционировала от тяжелого и симптоматического заболевания, характеризующегося "камнями, костями и стонами", к обычно бессимптомному и случайно обнаруживаемому заболеванию.

Современные методы диагностики позволяют нам точно измерять уровни паратиреоидного гормона в крови (ПТГ) и визуализировать паращитовидные железы; хирургические методы также улучшились [1].

Несмотря на эти достижения и доступность медицинских методов лечения некоторых осложнений заболевания, паратиреоидэктомия остается единственным методом лечения, как и 90 лет назад [2].

ПГПТ представляет собой распространенное эндокринное заболевание, характеризующееся гиперкальциемией и повышенным или неадекватно нормальным уровнем ПТГ. Распространенность: 1 случай на 1000 мужчин и 500 женщин, пик заболевания - возраст 40-55 лет [3]. ПГПТ возникает в результате избыточной секреции ПТГ одной или несколькими паращитовидными железами. ПГПТ вызывает солитарная аденома паращитовидной железы в 80% случаев, тогда как на гиперплазию 4 желез приходится 10-15% случаев, множественные аденомы - 5% и рак паращитовидной железы - <1% случаев [4].

До рутинного измерения уровня кальция в сыворотке крови в 1970-х гг. ПГПТ был редким и симптоматическим заболеванием. Когда рутинная оценка уровня кальция в сыворотке стала широко распространенной, были выявлены случаи нераспознанного, бессимптомного ПГПТ, что привело к первоначальному пятикратному увеличению частоты заболевания. Половина всех пациентов с ПГПТ - женщины в постменопаузе, хотя заболевание может возникнуть в любом возрасте. ПГПТ часто диагностируют в первое десятилетие после менопаузы, что согласуется с известным действием эстрогена на скелет, который противодействует гиперкальциемическим эффектам избытка ПТГ в костях [5].

Основная причина спорадического ПГПТ в большинстве случаев неизвестна.

Ионизирующее излучение, особенно в детском возрасте, считают фактором риска.

Хроническое употребление лития, снижающее чувствительность паращитовидных желез к кальцию, также связано с развитием ПГПТ. Генетический патогенез ПГПТ у большинства пациентов неясен. В наследственных или семейных формах ПГПТ, которые составляют около 5-10% случаев, были идентифицированы зародышевые мутации в нескольких причинных генах [6]. При всех формах ПГПТ происходит потеря нормального подавления уровня кальция в сыворотке крови по принципу обратной связи при повышенном синтезе и секреции ПТГ из-за увеличения массы клеток паращитовидной железы. В результате для подавления уровня ПТГ необходимы повышенные уровни кальция.

Диагноз ПГПТ устанавливается биохимически и может быть подтвержден путем выявления гиперкальциемии с одновременным повышением уровня ПТГ [7].

При повторных лабораторных исследованиях уровень кальция в сыворотке крови может периодически опускаться до нормального диапазона. Эта ситуация тоже совместима с диагнозом ПГПТ, если очевиден "рецидивирующий паттерн" гиперкальциемии. Неадекватно нормальные уровни ПТГ (>20 пг/мл) у пациента с гиперкальциемией тоже согласуются с диагнозом ПГПТ. Классический ПГПТ относится к мультисистемному поражению, характеризующемуся скелетными, почечными, желудочно-кишечными, неврологическими и психиатрическими проявлениями, а также повышенной смертностью.

Описания ПГПТ с начала до середины XX в. включают выраженную гиперкальциемию (11,5-16,8 мг/дл, или 2,87-4,2 ммоль/л), фиброзно-кистозный остеит, характеризующийся болью в костях и переломами (особенно позвоночными); рентгенологически - деминерализацию, фиброз, бурые опухоли и костные кисты. Кроме того, распространенными признаками и симптомами ПГПТ были нефролитиаз, нефрокальциноз, полиурия и полидипсия, а также почечная недостаточность. Другие признаки классического ПГПТ: анорексия, запор, язвенная болезнь, панкреатит, мышечная слабость, психические расстройства, а также утомляемость или вялость [8].

У большинства пациентов ПГПТ выявляют случайно, когда рутинная лабораторная работа определяет гиперкальциемию. Уровни кальция в сыворотке умеренно повышены, часто в пределах 1 мг/дл (0,25 ммоль/л) от верхней границы нормы. Уровни ПТГ обычно в 2 раза превышают верхний предел нормы. Уровень фосфатов в сыворотке часто находится в нижней половине нормального диапазона и реже низкий из-за фосфатурических эффектов ПТГ. Уровни щелочной фосфатазы могут быть повышены, что служит отражением повышенной резорбции кости и компенсаторного образования, но чаще всего остаются в пределах нормы. Рентгенологические признаки ПГПТ включают деминерализацию черепа, дистального отдела ключицы, поднадкостничную резорбцию, кисты и коричневые опухоли. Вместе эти признаки описывают как фиброзно-кистозный остеит [9]. Низкая минеральная плотность костей особенно выявляется в местах с высокой долей кортикальной кости, таких как дистальная треть лучевой кости. Минеральная плотность костей поясничного отдела позвоночника относительно хорошо сохраняется при ПГПТ. Риск переломов повышается на всех участках скелета. Поражаются как трабекулярные, так и кортикальные отделы кости [10].

Распространенность мочекаменной болезни при ПГПТ составляет 25-55%, и это одно из его тяжелых осложнений. Гиперкальциурия - известный фактор риска почечных камней. Скрининг бессимптомного нефролитиаза, согласно последним рекомендациям по лечению бессимптомного ПГПТ, указывает на то, что распространенность на самом деле намного выше [11].

Согласно недавним исследованиям, распространенность почечной дисфункции [расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ)] низкая и составляет 15-17%.

Ни тяжесть ПГПТ, ни наличие нефролитиаза в анамнезе не были факторами риска снижения расчетной СКФ.

Остеопороз, часто впервые наблюдаемый в дистальном отделе предплечья, может прогрессировать бессимптомно до тех пор, пока не возникнут хрупкие переломы [11-13].

Хирургическое вмешательство - единственный эффективный метод лечения ПГПТ, поэтому рекомендовано пациентам как с симптомами, так и с бессимптомным течением заболевания, которые подвержены риску прогрессирования или имеют субклинические признаки поражения органов-мишеней [12, 14].

Клинический случай

Пациентка М., 1965 г.р., обратилась к травматологу 04.09.2019 с жалобами на боли в правой голени, усиливающиеся при ходьбе, слабость, усталость, плохой сон, нервозность, боли в области копчика.

Из анамнеза: вышеуказанные симптомы беспокоят больше 1 года.

Гипертоническая болезнь более 15 лет. Артериальное давление: максимальное - 240/120 мм рт.ст., среднее - 150/90 мм рт.ст. Получает гипотензивную терапию: лозартан 50 мг 2 раза в день.

Менопауза наступила в 42 года, заместительную гормональную терапию не получала. Снижение роста на 4 см по сравнению с возрастом 20 лет. Мочекаменная болезнь в течение нескольких лет.

После осмотра травматологом назначено обследование и получены следующие результаты.

Рентгенограмма нижних конечностей: в средней и нижней трети правой голени обнаружены кисты (см. рисунок).

Компьютерная томография (КТ) коленных суставов с захватом голеней от 17.05.2019: фиброзно-кортикальный дефект (неоссифицирующая фиброма) в дистальном метафизе левой бедренной кости. Объемные образования диафиза правой большеберцовой кости без признаков инфильтративного роста.

Пациентка госпитализирована в районную больницу с диагнозом: поликистоз большеберцовой кости правой голени.

Локальный статус в стационаре. Больная ходит с трудом при помощи трости, хромая на правую ногу. Гипотрофия мышц правого бедра и голени. Отечность, пастозность правой голени; пальпаторно - болезненность в области большеберцовой кости.

Движения в правом коленном и голеностопном суставах ограничены, болезненны. Кровоснабжение и иннервация пальцев правой нижней конечности не нарушены.

По результатам биохимических лабораторных исследований: кальций общий - 2,69 ммоль/л (норма 2,15-2,5 ммоль/л), общий холестерин - 6,28 ммоль/л (норма 3,6-5,2 ммоль/л), щелочная фосфатаза - 343 ед/л (норма 40-150 ед/л), в остальных анализах - норма. Исследование ПТГ не проводили.

После проведения консилиума с участием травматологов и онколога, больной рекомендовано оперативное лечение в одном из центров ортопедии и травматологии.

При дальнейшем обследовании получены следующие результаты.

Рентгенограмма тазобедренного сустава от 03.09.2019: остеоартроз тазобедренных суставов II степени. Простые костные кисты в структуре шейки и проксимального диафиза правого бедра.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга от 09.07.2019: менингиома правой лобной области без продолженного роста. Оболочечное образование левой теменной области с экстракраниальным ростом, деструкцией теменной кости.

На основании выявленного в процессе лабораторного исследования высокого уровня кальция в крови пациентку направили к эндокринологу и провели дообследование. По результатам ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной железы - аденома паращитовидной железы справа, диаметром 1,26×1,17 см.

При проведении лабораторного тестирования: ПТГ - 944,4 пг/мл (норма 9,5-75 пг/мл); кальций общий - 2,7 ммоль/л, повторно - 3,0 ммоль/л (норма 2,15-2,5 ммоль/л); кальций ионизированный - 1,9 ммоль/л (норма 1,15-1,32 ммоль/л); тиреотропный гормон - 3,43 мМЕ/мл (норма 0,4-4,0 мМЕ/мл); щелочная фосфатаза - 234 ед/л (норма 40-150 ед/л).

Остеоденситометрия от апреля 2020 г.: L₂-L₄-2,0 SD (остеопения) и 0,8 SD в бедре по Т-критерию.

По результатам рентгенографии поясничного отдела позвоночника, снижения высоты тел позвонков и переломов не выявлено.

На основании лабораторно-инструментального исследования выставлен диагноз.

Основной: аденома правой верхней паращитовидной железы. ПГПТ, тяжелая форма.

Осложнения: фиброзный остеит правой бедренной и большеберцовой костей. Мочекаменная болезнь.

Больная направлена на оперативное лечение в Северо-Западный медицинский центр, где после дообследования ей выставлен диагноз: первичный гиперпаратиреоз, смешанная форма. Гиперкальциемия тяжелой степени. Аденома правой нижней околощитовидной железы. Вторичная остеодистрофия. Остеопения со снижением минеральной плотности костей до -2,0 SD по Т-критерию в L₂-L₄. Бурые опухоли костей таза и черепа.

Сопутствующие диагнозы: гипертоническая болезнь, стадия III, артериальная гипертензия III степени, риск 4. Мочекаменная болезнь. Камень пиелоуретрального сегмента справа. Тубулоинтерстициальный нефрит. Хроническая болезнь почек С3Б, левосторонняя почечная колика от 26.09.2022. Стентирование мочеточника слева от 26.09.2019.

Удаление аденомы паращитовидной железы с двусторонней ревизией шеи 27.09.2019. Интраоперационная проба ПТГ № 1-167,7 пмоль/л (норма 1,45-10,41 пмоль/л), № 2-1,9 пмоль/л (после удаления аденомы).

КТ костей таза от 02.10.2019: в костях таза определяются остеолитические очаги деструкции: в правой подвздошной кости 2,3-2,0 см; в левой половине крестца - 4,0×3,8 см - бурые опухоли.

МРТ головного мозга от 04.10.2019: внемозговое образование правой лобной области (наиболее вероятно, менингиома), МРТ-признаки образования левой теменной кости (наиболее вероятно, бурая опухоль).

В постоперационном периоде назначены препараты кальция и витамина D, гипотензивная терапия, прием жидкостей 2,5-3,0 л/сут. По месту жительства в плановом порядке проведены литотомия, удаление камня левой почки.

Препараты кальция и витамина D пациентка принимает без перерыва в течение 2 лет с момента операции по настоящее время.

На рентгенографии правой голени от 20.05.2022 - признаки фиброзной дисплазии (положительная динамика по сравнению с показателем в сентябре 2019 г.).

По результатам лабораторных исследований от 19.05.2022: ПТГ - 8,2 пмоль/л (норма 1,45-10,41 пмоль/л); 25(ОН)D - 19,3 нг/мл (норма 30-80 нг/мл); тиреотропный гормон - 1,1 мМЕ/мл (норма 0,4-4,0 мМЕ/мл); кальций - 2,57 ммоль/л (норма 2,1-2,55 ммоль/л); Р - 1,13 ммоль/л (норма 0,78-1,42 ммоль/л); Са²⁺ - 1,29 ммоль/л (норма 1,18-1,32 ммоль/л); креатинин крови - 84,3 мкмоль/л (норма 53-106 мкмоль/л).

УЗИ почек от 31.05.2022: микролиты в правой почке 3,2 мм, в левой - 3,3; 2 мм. Эхографические признаки пиелонефрита.

Остеоденситометрия от 31.05.2022: L₂-L₄-2,0 SD по Т-критерию, что соответствует остеопении, бедро - 0,9 (норма), по сравнению с данными от апреля 2020 г. - без изменений. Минеральную плотность костей предплечья не исследовали.

В настоящее время пациентка продолжает прием препаратов кальция и витамина D, продолжается дообследование (УЗИ щитовидной, паращитовидной желез, суточная экскреция кальция с мочой).

Заключение

ПГПТ - распространенное эндокринное заболевание, характеризующееся гиперкальциемией и повышенным или неадекватно нормальным уровнем ПТГ, диагностируется на основании биохимических лабораторных исследований.

За последние 50 лет клинический профиль ПГПТ изменился от высокосимптомного заболевания к заболеванию, которое чаще всего протекает бессимптомно, хотя и с признаками субклинического поражения органов-мишеней.

Даже у "бессимптомных" пациентов могут быть нарушения скелета [очевидные при визуализации, например, с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (dualenergy X-ray absorptiometry, DXA)], а субклинические проявления могут включать остеопороз и гиперкальциурию, а также клинически бессимптомные переломы позвонков и нефролитиаз.

Диагноз нормокальциемического ПГПТ можно поставить после устранения вторичных причин гиперпаратиреоза, однако данные о его естественном течении, соответствующих критериях и ответе на операцию ограничены.

Паратиреоидэктомия, выполняемая опытным хирургом, рекомендована пациентам с симптоматическим заболеванием или субклиническим поражением органов-мишеней, так как ни один медикаментозный метод лечения не устраняет гиперкальциемию и скелетные и почечные последствия ПГПТ.

Литература

1. Eastell R., Brandi M.L., Costa A.G., D’Amour P. et al. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop [published correction appears in: J. Clin Endocrinol Metab. 2015. Vol. 100, N 5. P. 2137] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 10. P. 3570-3579. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2014-1414

2. Cope O. The study of hyperparathyroidism at the Massachusetts General Hospital // N. Engl. J. Med. 1966. Vol. 274, N 21. P. 1174-1182. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM196605262742105

3. Press D.M., Siperstein A.E., Berber E. et al. The prevalence of undiagnosed and unrecognized primary hyperparathyroidism: a population-based analysis from the electronic medical record // Surgery. 2013. Vol. 154, N 6. P. 1232-1238. DOI: https://doi.org/10.1016/j.surg.2013.06.051

4. Rao S.D., Frame B., Miller M.J., Kleerekoper M. et al. Hyperparathyroidism following head and neck irradiation // Arch. Intern. Med. 1980. Vol. 140, N 2. P. 205-207. DOI: https://doi.org/10.1001/archinte.1980.00330140063019

5. Silverberg S.J., Shane E., Jacobs T.P., Siris E., Bilezikian J.P. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery [published correction appears in; N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342, N 2. P. 144] // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341, N 17. P. 1249-1255. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM199910213411701

6. Brown E.M. Role of the calcium-sensing receptor in extracellular calcium homeostasis // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 27, N 3. P. 333-343. DOI: https://doi.org/10.1016/j.beem.2013.02.006

7. Nesbit M.A., Hannan F.M., Howles S.A. et al. Mutations affecting G-protein subunit α11 in hypercalcemia and hypocalcemia // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368, N 26. P. 2476-2486. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1300253

8. Wilhelm S.M., Wang T.S., Ruan D.T. et al. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for Definitive Management of Primary Hyperparathyroidism // JAMA Surg. 2016. Vol. 151, N 10. P. 959-968. DOI: https://doi.org/10.1001/jamasurg.2016.2310

9. Gribeler M.L. et al. Secular trends in the incidence of primary hyperparathyroidism over five decades // Bone. 2016. Vol. 73. P. 1-7.

10. Miller P.D., Bilezikian J.P. Bone densitometry in asymptomatic primary hyperparathyroidism // J. Bone Miner. Res. 2002. Vol. 17, suppl. 2. P. 98-102.

11. Albright F., Aub J.C., Bauer W. Hyperparathyroidism: a common and polymorphic condition as illustrated by seventeen proved cases from one clinic // JAMA. 1934. Vol. 102. P. 1276-1287.

12. Мокрышева Н.Г., Еремкина А.К., Мирная С.С., Крупинова Ю.А. и др. Клинические рекомендации по первичному гиперпаратиреозу, краткая версия // Проблемы эндокринологии. 2021. Т. 67, № 4. С. 94-124. DOI: https://doi.org/10.14341/probl12801

13. Naji Rad S., Deluxe L. Osteitis fibrosa cystica // StatPearls. Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing, 2022.

14. Misiorowski W., Bilezikian J.P. Osteitis fibrosa cystica // JBMR Plus. 2020. Vol. 4, N 9. P. e10403. DOI: https://doi.org/10.1002/jbm4.10403