Использование современных сахароснижающих препаратов в терапии сахарного диабета 2 типа (по данным Московского сегмента Федерального регистра сахарного диабета)

• Анциферов Михаил Борисович
• Демидов Николай Александрович
• Котешкова Ольга Михайловна

Резюме

В течение последних 15 лет значительно расширен арсенал неинсулиновых препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2). Все шире используются агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 (арГПП‑1), ингибиторы дипептилпептидазы 4-го типа и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ‑2). При этом арГПП‑1 и иНГЛТ‑2, кроме сахароснижающих эффектов, демонстрируют и кардиоренопротективные свойства. Широкое использование препаратов данных классов приводит не только к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний, но и к увеличению продолжительности жизни пациентов с СД2. Вызывает интерес современное использование препаратов данных классов в реальной клинической практике в Москве.

Цель - изучить динамику частоты применения сахароснижающих препаратов современных классов, в особенности препаратов с кардио- и нефропротективными свойствами в когортах пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска у больных СД2 в Москве.

Материал и методы. С помощью формирования выборок из Московского сегмента Федерального регистра сахарного диабета (ФРСД) был проведен анализ динамики частоты применения современных классов сахароснижающих препаратов у больных СД2, в частности препаратов с кардио- и нефропротективными свойствами в когортах пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска.

Результаты. На 01.01.2023 количество больных СД2, по данным Московского сегмента ФРСД, составило 329,8 тыс. человек.

Препараты новых классов получали 136 869 человек (41,4% всех больных СД2) [иНГЛТ‑2 (70 773 человека - 21,5%), ингибиторы дипептилпептидазы 4-го типа (иДПП‑4) (57 153 человека - 17,3%), арГПП‑1 (8943 человека - 2,7%)].

Доля пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (без учета показателей фракции выброса), получающих иНГЛТ‑2, за период наблюдения с 01.01.2021 по 01.01.2023 выросла в 3 раза (с 16,7 до 52,1%), абсолютное число - в 12 раз (с 1209 до 14 527 человек).

Доля пациентов, перенесших инфаркт миокарда и получающих иНГЛТ‑2 и/или арГПП‑1, выросла в 4 раза (с 10,4 до 42,3%), абсолютное число таких пациентов - с 1844 до 8257.

Доля пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения и получающих иНГЛТ‑2 и/или арГПП‑1, также выросла в 4 раза (с 6,2 до 25,7%), абсолютное число - с 1095 до 4448 человек.

Заключение. Анализ частоты применения в реальной клинической практике препаратов с кардио- и нефропротективными свойствами демонстрирует рост абсолютного числа и доли пациентов с СД2, получающих лекарственные препараты классов иНГЛТ‑2 и арГПП‑1 (по данным Московского сегмента ФРСД).

Ключевые слова:кардиопротекция; нефропротекция; ингибиторы дипептилпептидазы 4-го типа; агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1; ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа; Федеральный регистр сахарного диабета

Более 15 лет в терапии больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) наряду с препаратами сульфонилмочевины и метформином используют лекарственные средства новых классов: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 (арГПП‑1), ингибиторы дипептилпептидазы 4-го типа (иДПП‑4) и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ‑2).

Классические подходы к назначению сахароснижающих препаратов впервые были пересмотрены после внедрения в клиническую практику экзенатида - первого препарата из класса арГПП‑1. Действие данного класса препаратов основано на инкретиновом эффекте. В норме гормоны желудочно-кишечного тракта: глюкагоноподобный пептид‑1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептид - вырабатываются в ответ на прием пищи и вызывают усиление глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. У больных СД2 инкретиновый ответ на прием пищи, как правило, снижен [1, 2].

Мощный сахароснижающий эффект, а также выраженные плейотропные свойства данного класса препаратов (влияние на аппетит, снижение массы тела, снижение артериального давления) легли в основу все более широкого их использования. Результаты исследований LEADER, SUSTAIN‑6, REWIND, HARMONY открыли новое направление для использования данного класса препаратов - возможность снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [3-6]. Лираглутид снижал частоту крупных сердечно-сосудистых событий на 13% (в исследовании LEADER), дулаглутид - на 12% (в исследовании REWIND), инъекционный семаглутид - на 26% (в исследовании SUSTAIN‑6), пероральная форма семаглутида - на 21% (в исследовании PIONER) [3-6].

Следующим классом сахароснижающих препаратов, получивших широкое распространение в реальной практике терапии СД2, стали иДПП‑4, механизм действия которых также основан на эффектах инкретинов. Данный класс препаратов характеризуется хорошей переносимостью и высоким уровнем безопасности, в том числе в отношении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Единственный препарат данного класса, применение которого ограничено у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) - саксаглиптин, так как результаты исследования SAVOR продемонстрировали повышение риска госпитализации по поводу ХСН при применении этого препарата по сравнению с плацебо [7].

Относительно недавно (с 2015 г.) в клиническую практику терапии СД2 в Российской Федерации был внедрен новый класс сахароснижающих препаратов - иНГЛТ‑2. Основной механизм действия иНГЛТ‑2 направлен на подавление реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах почек, что способствует увеличению экскреции глюкозы с мочой и, как следствие, снижению ее уровня в крови [8-10]. Индуцированная иНГЛТ‑2 глюкозурия оказывает положительное влияние не только на уровень гликемии и гликированного гемоглобина, но и приводит к снижению массы тела и показателей артериального давления [8, 9].

Необходимо отметить, что действие иНГЛТ‑2 инсулинонезависимо, но зависит от уровня глюкозы. Поэтому при применении иНГЛТ‑2 риск гипогликемий незначителен по сравнению с сахароснижающими препаратами, стимулирующими секрецию инсулина [8].

Для ряда препаратов из группы иНГЛT‑2 (эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин, эртуглифлозин) проведены крупные рандомизированные клинические исследования сердечно-сосудистой безопасности [11-13]. В данных исследованиях была продемонстрирована возможность снижения риска наступления крупных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2, а также снижение риска госпитализации по поводу ХСН и прогрессирования хронической болезни почек. Полученные результаты послужили основанием для изменения подходов к терапии СД2 и использования иНГЛТ‑2 в качестве второй, а в некоторых рекомендациях и первой линии терапии пациентов с СД2 и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, ХСН или хронической болезнью почек либо высоким риском развития данных состояний [14].

Метаанализ крупных исследований, оценивших сердечно-сосудистую безопасность препаратов классов арГПП‑1 и иНГЛТ‑2, продемонстрировал их сопоставимые эффекты влияния на снижение риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний [15]. При этом было отмечено более выраженное воздействие иНГЛТ‑2 на предотвращение госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и прогрессирования заболевания почек. Применение иНГЛТ‑2 было ассоциировано с 45% снижением прогрессирования почечной недостаточности (сочетание ухудшения функции почек, терминальной стадии почечной недостаточности и почечной смерти), независимо от наличия атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний [15].

В дополнение к результатам клинических исследований данные популяционных наблюдательных программ подтвердили снижение частоты развития ХСН и смертности от всех причин при терапии иНГЛТ‑2 по сравнению с другими сахароснижающими препаратами [10].

Кардио- и нефропротективные эффекты иНГЛТ‑2 были дополнительно подчеркнуты в исследовании CREDENCE, где оценивали почечные исходы канаглифлозина у пациентов с СД2 (всего 4401 человек) с альбуминурической хронической болезнью почек и скоростью клубочковой фильтрации от 30 до <90 мл/мин на 1,73 м² [11]. Это исследование выявило 34% снижения риска (относительный риск 0,66; 95% доверительный интервал 0,54-0,86) наступления комбинированной почечной точки (терминальной стадии заболевания почек, удвоения уровня креатинина или смерти от почечных причин). Кроме того, результаты CREDENCE подтвердили кардиопротекторный эффект канаглифлозина [20% снижение риска 3 основных нежелательных сердечно-сосудистых явлений (3P-MACE) и 39% снижение частоты госпитализации по поводу ХСН] [16].

Для оценки влияния применения иНГЛТ‑2 на показатели общей смертности в условиях реальной клинической практики в популяции больных СД2 Москвы было проведено исследование CARDIA-MOS. Результаты исследования продемонстрировали снижение общей смертности на 39% в когорте пациентов, получавших дапаглифлозин в течение 4 лет по сравнению с группой пациентов, не получавших препараты с доказанными кардио- и нефропротективными эффектами [17].

Таким образом, совокупность данных крупных рандомизированных клинических исследований, исследований реальной клинической практики (в том числе на популяции больных СД2 в Москве) убедительно демонстрирует необходимость широкого применения новых классов сахароснижающих препаратов с доказанными кардио- и нефропротективными эффектами у больных СД2 с сердечно-сосудистыми заболеваниями, факторами риска их развития либо имеющих ХСН или хроническую болезнь почек.

Для оценки динамики частоты применения современных классов сахароснижающих препаратов с кардионефропротективными свойствами у пациентов с СД2 московской популяции было запланировано и проведено данное исследование.

Цель - изучить динамику частоты применения сахароснижающих препаратов современных классов, в особенности препаратов с кардио- и нефропротективными свойствами, в когортах пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска у больных СД2 в Москве.

Материал и методы

С помощью формирования выборок из Московского сегмента ФРСД был проведен ретроспективный анализ динамики частоты применения новых классов сахароснижающих препаратов (иДПП‑4, иНГЛТ‑2 и арГПП‑1) у больных СД2. Анализ проводили с 2016 по 2022 г., оценивали ежегодную динамику числа больных СД2, получающих препараты вышеуказанных классов, а также ежегодную динамику доли этих пациентов от всех больных СД2, состоящих на учете в Московском сегменте ФРСД. Отдельно был проведен анализ динамики доли больных СД2, получающих препараты с кардио- и нефропротективными свойствами (иНГЛТ‑2 и/или арГПП‑1), в когортах очень высокого сердечно-сосудистого риска [больных с зарегистрированной ХСН или имеющих в анамнезе указания на перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) либо острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК)] с 01.01.2021 по 01.01.2023.

Результаты

На 01.01.2023 количество больных СД2, по данным Московского сегмента ФРСД, составило 329,8 тыс. человек. C 2008 г. количество больных СД2 выросло на 69,5% - с 194,6 до 329,8 тыс. человек, 64,8% пациентов с СД2 - женщины (рис. 1).

Проведенный анализ использования неинсулиновых сахароснижающих препаратов показал, что традиционные классы пероральных сахароснижающих препаратов (сульфонилмочевина, метформин) по-прежнему широко представлены в терапии СД2. Так, доля больных, принимающих метформин, за последние 6 лет выросла с 47,9 до 77,0%, а доля принимающих сульфонилмочевину, составлявшая в 2016 г. 38,3%, достигла максимума в 2020 г. (45,6%), а затем снизилась до 39,6% (рис. 2). При анализе динамики использования новых классов сахароснижающих препаратов с 2016 по 2022 г. в Москве был отмечен значительный рост числа больных, получающих данные препараты.

На 01.01.2023 136 869 человек (41,4% всех больных СД2) получали препараты новых классов. Чаще всего пациенты получали препараты класса иНГЛТ‑2 (70 773 человек - 21,5%), реже - иДПП‑4 (57 153 человека - 17,3%) и значительно реже - арГПП‑1 (8943 человек - 2,7%). Стоит отметить, что на протяжении многих лет ведущим среди новых сахароснижающих препаратов по числу его использующих пациентов был класс иДПП‑4, и только в начале 2022 г. в Москве количество больных СД2, получающих иНГЛТ‑2, превысило число больных, получающих иДПП‑4 (рис. 3).

Среди препаратов класса иНГЛТ‑2 чаще всего использовались дапаглифлозин (42 356 человек) и эмпаглифлозин (21 606 человек), реже - канаглифлозин (4685 человек) и ипраглифлозин (2126 человек). С 2021 г. в Московском сегменте ФРСД впервые зарегистрированы пациенты, получающие эртуглифлозин (в 2022 г. - 5 человек).

Класс арГПП‑1 чаще всего был представлен дулаглутидом (4083 человека) и фиксированной комбинацией арГПП‑1 ликсисенатида с базальным инсулиновым аналогом - гларгином 100 (3345 человек). Реже пациенты получали семаглутид (1005 человек) и лираглутид (407 человек).

Несмотря на значимый рост использования новых классов сахароснижающих препаратов с кардионефропротективными свойствами (иНГЛТ‑2 и арГПП‑1) в общей популяции больных СД2, вызывает особый интерес использование данных препаратов в популяциях очень высокого сердечно-сосудистого риска. Прежде всего это пациенты с ХСН, а также больные, перенесшие ИМ либо ОНМК.

Из общей популяции больных СД2 были выделены когорты таких пациентов, у которых оценили динамику использования сахароснижающих препаратов с кардио- и нефропротективными свойствами с 01.01.2021 по 01.01.2023.

Было показано, что доля пациентов с ХСН (без учета показателей фракции выброса), получающих иНГЛТ‑2, за период наблюдения выросла в 3 раза (с 16,7 до 52,1%) (рис. 4). Необходимо отметить, что за это время значительно выросло количество больных с ХСН в базе Московского сегмента ФРСД (с 7242 до 27 898 человек), вероятно, за счет повышения качества диагностики и регистрации данного осложнения. Таким образом, активная работа по выявлению больных СД2 с ХСН и назначению им препаратов класса иНГЛТ‑2 привела к росту абсолютного числа таких пациентов более чем в 12 раз (с 1209 до 14 527 человек).

Доля пациентов, перенесших ИМ и получающих терапию с использованием препаратов с кардио- и нефропротективными свойствами (иНГЛТ‑2 и арГПП‑1), выросла за период наблюдения в 4 раза (с 10,4 до 42,3%). При этом абсолютное число таких пациентов увеличилось с 1844 до 8257 человек (см. рис. 4). Доля пациентов, перенесших ОНМК и получающих препараты с кардио- и нефропротективными свойствами, также выросла в 4 раза (с 6,2 до 25,7%). Абсолютное число таких пациентов за период наблюдения увеличилось с 1095 до 4448.

Заключение

Анализ динамики частоты применения в реальной клинической практике сахароснижающих препаратов с кардио- и нефропротективными свойствами демонстрирует рост абсолютного числа пациентов с СД2, получающих препараты классов иНГЛТ‑2 и арГПП‑1, и доли таких пациентов от всех больных СД2, по данным Московского сегмента ФРСД. Особенно заметный рост как абсолютного числа, так и доли пациентов с СД2, получающих препараты с кардио- и нефропротективными эффектами, наблюдается в когортах пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска (перенесших ИМ, ОНМК или имеющих ХСН).

Литература

1. Kieffer T.J., Habener J.F. The glucagon-like peptides // Endocr. Rev. 1999. Vol. 20, N 6. P. 876-913. DOI: https://doi.org/10.1210/edrv.20.6.0385

2. D’Alessio D.A., Vahl T.P. Utilizing the GLP-1 signaling system to treat diabetes: sorting through the pharmacologic approaches // Curr. Diab. Rep. 2005. Vol. 5, N 5. P. 346-352. DOI: https://doi.org/10.1007/s11892-005-0092-2

3. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R. et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo controlled trial // Lancet. 2019. Vol. 394, N 10 193. Р. 121-150. DOI: https://doi.org/10.1016/S-0140-6736(19)31149-3

4. Cordiner R., Fisher M., Drummond R. SUSTAIN-6: cardiovascular safety of a once-weekly GLP-1 receptor agonist // Pract. Diabetes. 2016. Vol. 33, N 8. P. 266-274. DOI: https://doi.org/10.1002/pdi.2051

5. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375, N 19. P. 1834-1877. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141

6. Hernandez A.F., Green J.B., Janmohamed S., D’Agostin R.B., Granger C.B., Jones N.P. et al.; Harmony Outcomes Committees and Investigators. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2018. Vol. 392, N 10 157. P. 1519-1529. DOI: https://doi.org/10.1016/S-0140-6736(18)32261-X

7. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, N 14. P. 1317-1342.

8. Verma S. Potential mechanisms of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor-related cardiovascular benefits // Am.J. Cardiol. 2019. Vol. 124, suppl. 1. P. 36-44. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2019.10.028

9. Verma S., Juni P., Mazer C.D. Pump, pipes, and filter: do SGLT2 inhibitors cover it all? // Lancet. 2019. Vol. 393. P. 3-5. DOI: https://doi.org/10.1016/S-0140-6736(18)32824-1

10. Santos-Ferreira D., Goncalves-Teixeira P., Fontes-Carvalho R. SGLT-2 inhibitors in heart failure and type-2 diabetes: hitting two birds with one stone? // Cardiology. 2020. Vol. 145. P. 311-320. DOI: https://doi.org/10.1159/00050469

11. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W., de Zeeuw D., Fulcher G., Erondu N. et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377. P. 644-657. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1611925

12. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P., Mosenzon O., Kato E.T., Cahn A. et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in Type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380. P. 347-357. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812389

13. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 2117-2128. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa150472

14. ElSayed N.A., Aleppo G., Aroda V.R. et al.; American Diabetes Association. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of Care in Diabetes-2023 // Diabetes Care. 2023. Vol. 46, suppl. 1. P. S 140-S 157.

15. Zelniker T.A., Wiviott S.D., Raz I., Im K., Goodrich E.L., Furtado R.H.M. et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus // Circulation. 2019. Vol. 139. P. 2022-2031. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038868

16. Figtree G.A., Radholm K., Barrett T.D., Perkovic V., Mahaffey K.W., de Zeeuw D. et al. Effects of canagliflozin on heart failure outcomes associated with preserved and reduced ejection fraction in type 2 diabetes mellitus // Circulation. 2019. Vol. 139. P. 2591-2593. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040057

17. Анциферов М.Б., Демидов Н.А., Балберова М.А., Лобанова О.В., Мудрикова И.Г., Гусенбекова Д.Г. Влияние ингибиторов натрий-глюкозного контранспортера 2 типа дапаглифозина на показатели общей смертности больных сахарным диабетом 2 типа (исследование CARDIA-MOS, Москва) // Сахарный диабет. 2022. Т. 25, № 5. С. 439-448.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)