Ассоциация полиморфизма гена фибриногена с показателями интервала Q-T у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа

• Назирова Вафа Балабек кызы

Резюме

Цель - изучение распределения полиморфных вариантов гена фибриногена FGB и ассоциации генотипов с показателями интервала Q-T у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом 2-го типа (СД2) в Азербайджане.

Материал и методы. Обследованы 76 больных и 24 здоровых человека (контрольная группа). Возраст - от 32 до 77 лет. Пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа - 29 человек с АГ, 2-я группа - 23 пациента с АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС), 3-я группа - 24 пациента с АГ, ИБС и СД2. Больным проведено электрокардиографическое исследование и измерение артериального давления (систолического и диастолического). Определение полиморфизма гена фибриногена FGB G (-455) A проводили методом масс-спектрометрии (MALDI-TOF).

Результаты. Во всех группах выявлено преобладание гомозиготного генотипа G/G. В данных исследованиях у пациентов с СД2 (3-я группа) отмечено преобладание измененного гетерозиготного генотипа G/А.

Заключение. У пациентов азербайджанской национальности в исследуемых группах отмечены преобладание аллеля G и статистически достоверная встречаемость гомозиготного генотипа G/G гена фибриногена FGB G (-455) A. У пациентов c СД2 + АГ + ИБС выявлена статистически достоверная разница в частоте встречаемости полиморфизма G/A гена фибриногена FGB G (-455) A по сравнению с группой сравнения без СД2.

Ключевые слова:артериальная гипертензия; сахарный диабет 2-го типа; ген фибриногена FGB; полиморфизм; азербайджанская национальность

Один из феноменов хронических заболеваний человека - полипатия, множественность болезней. Обобщенные данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что более чем у 70-80% больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) выявляют сопутствующую артериальную гипертензию (АГ), что обусловлено общими патогенетическими механизмами указанных заболеваний и сопровождается развитием сходных метаболических и сосудистых нарушений. Такое закономерное сочетание двух заболеваний, имеющих одну общую патогенетическую платформу, инсулинорезистентность, считается грозным фактором риска развития кардиоваскулярной патологии, атеросклероза, поражений сосудов глазного дна, почек и периферических сосудов, что сопряжено с ростом инвалидизации и смертности [1, 2]. Важная роль в этом "оркестре" принадлежит состоянию гемостаза. Гемостаз - это сочетание биохимического статуса крови, за счет которого кровь находится в жидком состоянии, нормальной консистенции, т. е. вязкости, обеспечивает остановку кровотечения. Биохимический состав крови содержит как свертывающие, так и противосвертывающие факторы. Более того, немаловажно содержание агентов, способствующих развитию фибринолиза. Эти факторы в норме находятся в состоянии равновесия. В случае нарушения этого равновесия, например, при каких-либо патологических состояниях в организме или из-за влияния внешней среды развивается либо кровотечение, либо, наоборот, может образоваться тромб. При увеличении активности свертывающей системы выделяется фермент тромбин, который способен расщеплять вырабатываемый в печени и циркулирующий в крови белок фибриноген [3, 4].

Фибриноген играет главную роль в развитии тромбоэмболии, приводит к развитию патологии сердца, служит предиктором ишемии миокарда и АГ [5]. Важную роль в метаболизме фибриногена и патогенезе тромбоза при СД2 играют глюкозотоксичность, гликирование белков крови, нарушение пластичности эритроцитов, выступая в роли мощного фактора, который становится пусковым механизмом целого каскада метаболических сдвигов, способствующих развитию АГ [6]. Различные исследования доказали, что если имеет место повышение фибриногена, неизбежны сердечно-сосудистые эпизоды, особенно у пациентов с сахарным диабетом [7].

СД2 и АГ считаются одними из наиболее социально значимых патологий, ассоциированных с мутациями ядерного генома человека. Идентификация генов, ассоциированных с данными заболеваниями, обеспечит механизм классификации гипертонических и диабетических фенотипов, позволит создать диагностические маркеры для отдельных пациентов и семей, которые подвергаются наибольшему риску таких осложнений, как атеросклероз, инсульт, ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ). Достижения в области клинической генетики позволяют выявить гены-кандидаты, ответственные за развитие кардиометаболических нарушений [8].

Один из основных генетических факторов образования тромбов - ген фибриногена (FGB) [9]. Ген FGB кодирует β-полипептидную цепь белка фибриногена, который относится к группе глобулинов. Процесс образования тромба напрямую связан с тромбином. Под действием фермента тромбина этот белок способен превращаться в фибрин и образовывать тромб. Если имеет место замена нуклеотида гуанина (G) на нуклеотид аденин (А) в позиции -455, это отмечается как генетический маркер G (-455) A. В этом случае изменяется экспрессия белка фибриногена [10].

Использование молекулярно-генетического анализа в дополнение к стандартным диагностическим методам будет способствовать разработке персонифицированных подходов к медицинской профилактике, а в последующем - к внедрению диагностических алгоритмов и лечению пациентов с сочетанными эндокринными заболеваниями.

Цель исследования - изучение распределения полиморфных вариантов гена фибриногена FGB и ассоциации генотипов с показателями интервала Q-T у пациентов с АГ и СД2 в Азербайджане.

Материал и методы

Обследованы 76 больных и 24 здоровых человека (контрольная группа). Возраст - от 32 до 77 лет. Пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа - 29 человек с АГ, 2-я - 23 пациента с АГ и ИБС, 3-я - 24 пациента с АГ, ИБС и СД2.

Критерии включения. Возраст - от 20 до 80 лет, участие пациентов обоих полов, наличие у них АГ, ИБС и СД2.

Критерии исключения. Возраст до 20 и старше 80 лет, беременность, врожденные пороки сердца, врожденные и приобретенные заболевания крови, психические расстройства, онкологические больные и проходящие химиотерапию. У всех больных получено информированное согласие.

Больным проведено ЭКГ-исследование и измерение артериального давления (систолического и диастолического). Определение полиморфизма гена фибриногена FGB G (-455) A проводили методом масс-спектрометрии (MALDI-TOF). Материалом исследования была цельная кровь. Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office Excel, Statistica 16,0. Все анализы проводили на уровне достоверности р<0,05.

Результаты

В результате данных исследований полиморфизма гена фибриногена FGB G (-455) A зарегистрирована наибольшая частота встречаемости гомозиготного генотипа G/G во всех группах: выявлены в 1-й группе 20 (69,0%) пациентов, во 2-й группе - 20 (87,0%), в 3-й группе - 14 (58,3%) пациентов. Носители генотипа G/A: в 1-й группе - 7 (24,1%) пациентов, во 2-й группе - 1 (4,3%) и в 3-й группе 8 (33,3%). Носители генотипа А/А: в 1-й группе - 2 (6,9%) пациента, во 2-й группе - 2 (8,7%) и в 3-й группе - 2 (8,3%). В группе контроля носительство генотипа G/G и G/A идентифицировано у 14 (58,3%) и 10 (41,7%) пациентов соответственно (см. рисунок).

Как следует из данных рисунка, распределение генотипов G/G полиморфизма фибриногена FGB не показало существенных различий между 1-й, 3-й и контрольной группой (р>0,05). Во 2-й группе отмечалось статистически значимое различие генотипов G/G с контрольной группой (p<0,05). Между 1-й и 2-й (p>0,05), а также 1-й и 3-й группами (p>0,05) различий в частоте генотипа G/G не выявлено. Распределение генотипов G/G между 2-й и 3-й группами пациентов имело статистическую значимость (p<0,05).

Распределение генотипа G/A не показало существенных различий у пациентов 1-й и 3-й групп с контрольной группой (р>0,05). Распределение частоты генотипа G/A у пациентов 2-й группы и группы контроля имело статистическую значимость различий (p<0,05).

Результатами научно-генетических исследований доказано, что носители мутантного генотипа в гомозиготной (генотип А/А) и гетерозиготной форме (генотип G/A) аллеля А имеют повышенный риск развития ИМ и инсульта, особенно люди, страдающие АГ, гиперинсулинемией и гипергликемией [10].

В данных исследованиях у гетерозигот по аллелю А (генотип G/А) во 2-й группе (АГ + ИБС) выявлено статистически достоверное различие (p<0,05) по сравнению со здоровой группой контроля.

Сравнительный анализ частоты генотипа G/A между клиническими группами показал, что между 1-й и 2-й группами (p>0,05), а также между 1-й и 3-й группами (p>0,05) не было значимых различий. Распределение частоты гетерозиготного генотипа G/A у пациентов 2-й и 3-й групп имело статистически значимое различие (p<0,05). Следовательно, можно предположить, что наличие генотипа G/A у пациентов 3-й группы (АГ + ИБС + СД2) может привести к развитию патологических сосудистых осложнений (ИМ, инсульт), генотип G/A у больных СД2 можно считать генетическим маркером, который прогнозирует возможность развития инсульта и ИМ у гипертоников. Наличие носительства неблагоприятного полиморфизма гена FGB диктует необходимость проведения профилактики и контроля уровня фибриногена, АД, глюкозы в крови при обязательном условии следить за образом жизни пациента.

В данной работе проведено исследование интервала Q-T у пациентов всех 3 групп. Cредние значения интервала Q-T в группах не превышали 401 мс. Наибольшая продолжительность интервала Q-T зарегистрирована в 3-й группе у пациентов с СД2, что по сравнению с контролем носило статистически значимый характер (р<0,05).

Согласно показателям, представленным в таблице, среди пациентов 3-й группы наибольшая длительность интервала Q-T выявлена у носителей генотипов G/A. Можно предположить, что аллель А характерен для пациентов с АГ, а гетерозиготный измененный генотип G/A ответствен за удлинение интервала Q-T у пациентов с СД2.

Полученные результаты исследования указывают на возможную прогностическую ценность полиморфизма гена фибриногена в образовании сердечно-сосудистых событий у больных СД2 и АГ. Более того, у азербайджанских пациентов c СД2 и ИБС выявлена статистически достоверная разница в частоте встречаемости полиморфизма G/A гена фибриногена FGB G (-455) A по сравнению с группой без СД2. Полученные данные позволяют предположить, что пациенты - носители варианта G/A с АГ и СД2 имеют большой риск образования тромба.

Заключение

У пациентов азербайджанской национальности в исследуемых группах отмечены преобладание аллеля G и статистически достоверная встречаемость гомозиготного генотипа G/G гена фибриногена FGB G (-455) A. Однако аллель А проявился как генетический маркер в случае сочетания АГ с ИБС и СД2, а генотип G/A носил статистически достоверный характер различия (р>0,05) между 2-й и 3-й группами.

В заключение хочется подчеркнуть, что определение измененного генотипа не может быть применено самостоятельно, необходимо его использовать как дополнительный фактор в диагностике и прогнозировании болезни пациента, а также это поможет врачу своевременно проводить профилактику тромботических осложнений у пациентов с СД2.

Литература

1. Аметов А.С., Пьяных О.П., Дэпюи Т.И. Управление кардиоренальными рисками у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 2. C. 105-111. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-2-105-11

2. Мехдиев С.Х., Мустафаев И.И., Мамедов М.Н. Особенности гликемического статуса и факторы риска у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа в азербайджанской популяции // Российский кардиологический журнал. 2019. № 6. С. 85-91. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-6-85-91

3. Малинова Л.И., Фурман Н.В., Долотовская П.В., Пучиньян Н.Ф., Киселев А.Р. Тромбоцитарные индексы как маркеры интенсивности тромбоцитогенеза и агрегационной активности тромбоцитов: патофизиологическая трактовка, клиническое значение, перспективы исследования (обзор) // Саратовский научно-медицинский журнал. 2017. Т. 13, № 4. С. 813-820.

4. Eswaran A., Kunnath A.P., Hon G.M., Ayob Y.A.B., Tharmajan P. Relationship between platelet indices and coronary heart disease in Malaysian population // J. Biomed. Sci. 2020. Vol. 9, N 3. P. 1-6.

5. Li D., Zhang X., Huang H., Zhang H. Association of β-fibrinogen polymorphisms and venous thromboembolism risk: a PRISMA-compliant meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2019. Vol. 98, N 48. Article ID e18204. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000018204

6. Yang S.H., Du Y., Zhang Y., Li X.L., Li S., Xu R.X. et al. Serum fibrinogen and cardiovascular events in Chinese patients with type 2 diabetes and stable coronary artery disease: a prospective observational study // BMJ. 2017. Vol. 7, N 6. Article ID e015041. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2016-015041

7. Surma S., Maciej B. Fibrinogen and atherosclerotic cardiovascular diseases - review of the literature and clinical studies // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23, N 1. P. 193. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23010193

8. Veljkovic N., Zaric B., Djuric I., Obradovic M., Sudar-Milovanovic E., Radak D. et al. Genetic markers for coronary artery disease // Medicina (Kaunas). 2018. Vol. 54, N 3. P. 36. DOI: https://doi.org/10.3390/medicina54030036

9. Simurda T., Brunclikova M., Asselta R., Caccia S., Zolkova J., Kolkova Z. et al. Genetic variants in the FGB and FGG genes mapping in the beta and gamma nodules of the fibrinogen molecule in congenital quantitative fibrinogen disorders associated with a thrombotic phenotype // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21. P. 4616. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21134616

10. Al H.A., Bawady S.A., Saab A.A., El Kilany W., Allam A.S., Metwally S.S. Clinical significance of platelet antigen 1/platelet antigen 2 (PlA1/A2) polymorphism of integrin β 3 (ITGB 3) gene in coronary artery disease // Med. J. Cairo Univ. 2019. Vol. 87, N 6. P. 3969-3975.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)