Комбинация алоглиптина и пиоглитазона при сахарном диабете 2 типа

• Моргунова Татьяна Борисовна

Резюме

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) - одно из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. По данным Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation), к концу 2021 г. число людей с СД2 достигло 537 млн и продолжает расти. Учитывая прогрессирующее течение заболевания, большинству пациентов требуется назначение комбинации сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные звенья патогенеза. В представленном обзоре литературы обсуждаются преимущества и недостатки назначения комбинации препаратов алоглиптина и пиглитазона у пациентов с СД2.

Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа; лечение; алоглиптин; пиоглитазон; тиазолидиндионы

По данным Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, IDF), к концу 2021 г. число людей с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) достигло 537 млн и продолжает расти. Согласно прогнозам IDF, к 2045 г. СД будут страдать 629 млн человек [1]. Известно, что доля людей с ожирением и инсулинорезистентностью среди пациентов с СД2 достаточно велика и, по данным ряда авторов, превышает 85% [2, 3]. Закономерно, что распространенность СД2 у людей с ожирением по сравнению с людьми, имеющими нормальную массу тела, значительно выше. Согласно результатам крупного российского эпидемиологического исследования NATION, в группе людей с индексом массы тела (ИМТ) <25 кг/м² распространенность СД2 составила 1,1%, а в группе с ИМТ от 25 до 30 кг/м² - 3,9%. У пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) распространенность СД2 достигает 12,0%. Причем распространенность СД2 у людей с ожирением была сходной у женщин и мужчин во всех возрастных группах (20-44, 45-59 и 60-79 лет) [4].

Патогенез СД2 достаточно сложный, в основе гипергликемии лежат 3 основных механизма: инсулинорезистентность, дисфункция β-клеток и избыточная продукция глюкозы печенью. Важную роль играют и другие факторы: нарушение секреции инкретинов, в частности глюкагоноподобного пептида‑1, избыток глюкагона, усиление реабсорбции глюкозы в почках.

Имеющиеся на сегодняшний день классы сахароснижающих препаратов позволяют воздействовать на разные звенья патогенеза СД2. Базовым препаратом остается метформин. В составе комбинированной терапии могут быть использованы препараты разных классов, выбор в значительной степени определяется доминирующей клинической проблемой у пациента. Так, согласно Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, в некоторых клинических ситуациях [наличие атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, хронической сердечной недостаточности, хронической болезни почек (ХБП), ожирения, риска гипогликемий] определенные классы сахароснижающих средств (либо отдельные препараты) имеют доказанные преимущества [1]. Например, больным c атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендовано использовать в составе сахароснижающей терапии ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера‑2 или агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1, обладающие доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами. Пациентам с высоким риском гипогликемий рекомендовано назначение в составе сахароснижающей терапии препаратов с низким риском их развития - метформина, ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1, ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера‑2, тиазолидиндионов (ТЗД). За последние годы в качестве комбинированной терапии все чаще назначают сахароснижающие препараты новых классов: ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера‑2, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1.

Для снижения риска макрососудистых осложнений - основной причины ранней инвалидизации и смертности пациентов, необходим многофакторный подход, который включает эффективное и безопасное снижение гликемии, коррекцию артериального давления и показателей липидного спектра. Отсрочка интенсификации при СД2 зачастую касается не только сахароснижающей, но также антигипертензивной и гиполипидемической терапии.

По результатам анализа базы данных 254 925 пациентов с СД2, проживающих в Великобритании, у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний в возрастных группах (18-39, 40-49 и 50-59 лет) в среднем до назначения терапии проходило 20,4 мес [95% доверительный интервал (ДИ) 20,3-20,5], 10,9 мес (95% ДИ 10,8-11,0) и 9,5 мес (95% ДИ 9,4-9,6) при выявленной дислипидемии и 28,1 (95% ДИ 28,0-28,2), 19,2 (95% ДИ 19,1-19,3) и 19,9 мес (95% ДИ 19,8-20,0) при артериальной гипертензии [5].

Очевидно, что такая отсрочка в назначении и интенсификации терапии сопряжена с более высоким риском поздних и прежде всего макрососудистых осложнений. По сравнению с пациентами с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) <7% у пациентов с уровнем HbA1c ≥7% задержка на 1 год в интенсификации терапии сопровождалась значимым повышением риска инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, сердечной недостаточности (СН) [6].

Именно поэтому достижение оптимальных показателей гликемического контроля, липидного спектра и артериального давления (АД) - это стратегия, предложенная в большинстве руководств по лечению СД2.

Механизм действия и история применения тиазолидиндионов

Один из классов сахароснижающих препаратов - ТЗД (глитазоны). Действие ТЗД опосредовано снижением инсулинорезистентности. ТЗД - синтетические лиганды специфических ядерных рецепторов PPARγ (γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом). PPARγ экспрессируются преимущественно в ядрах клеток скелетных мышц и жировой ткани, а также печени. Активация PPARγ модулирует транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов, что в присутствии эндогенного инсулина ведет к повышению транспорта глюкозы и свободных жирных кислот (СЖК) в ткани. ТЗД повышают экспрессию и транслокацию переносчиков GLUT‑1 и GLUT‑4, что увеличивает поглощение глюкозы жировой и мышечной тканями. Таким образом, применение ТЗД приводит к уменьшению выработки глюкозы в печени и увеличению периферической утилизации глюкозы при инсулинорезистентности. Восстановление рецепции инсулина на клеточном уровне способствует основному метаболическому пути биологических эффектов инсулина, снижая митотический, пролиферативный компонент действия инсулина.

История применения ТЗД в клинической практике уже достаточно длительная. В 1988 г. был синтезирован троглитазон, а в 1997 г. он был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food Drug Administration, FDA) для лечения СД2. Через несколько недель появились первые сообщения о потенциально высокой гепатотоксичности троглитазона, поэтому в марте 2000 г. троглитазон был запрещен FDA [7].

В это же время были синтезированы препараты росиглитазон и пиоглитазон, одобренные FDA для лечения СД2. В 1999 г. в литературе появились первые сообщения о сердечно-сосудистых рисках, ассоциированных с приемом росиглитазона. В 2007 г. был опубликован метаанализ 42 исследований по росиглитазону, в котором показано, что его применение сопровождается повышением риска ИМ и смерти от сердечно-сосудистых причин. Так, в группе розиглитазона по сравнению с контрольной группой отношение рисков (ОР) развития ИМ составило 1,43 (95% ДИ 1,03-1,98; р=0,03), а ОР смерти от сердечно-сосудистых причин - 1,64 (95% ДИ 0,98-2,74; р=0,06) [8].

Позже, в 2011 г., Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало приостановить продажи росиглитазона, FDA ввело ограничения на применение этого препарата. Указанные ограничения не касались пиоглитазона. Напротив, в 2005 г. были опубликованы результаты исследования PROactive, согласно которым применение пиоглитазона сопровождается снижением риска MACE (Major adverse cardiac event - значительное нежелательное сердечно-сосудистое явление) у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе на 16% [9].

Место тиазолидиндионов в современных клинических рекомендациях

ТЗД (пиоглитазон и росиглитазон) представлены в международных и национальных клинических рекомендациях по лечению пациентов с СД2. Снижение HbA1c на фоне применения ТЗД составляет 0,6-1,6% [10-12]. К преимуществам класса ТЗД можно отнести прежде всего низкий риск гипогликемий, потенциально протективное влияние на β-клетки, улучшение липидного спектра. В отношении пиоглитазона - снижение риска макрососудистых осложнений. Среди недостатков этого класса отмечены прибавка массы тела, риск периферических отеков, повышение риска переломов трубчатых костей у женщин и медленное начало действия. Применение ТЗД у пациентов с наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний или подтвержденным сердечно-сосудистым заболеванием считается безопасным (нейтральным), также и при ХБП С1-3а. Не рекомендовано назначение глитазонов при СН и пациентам с ожирением.

Современные международные рекомендации по терапии СД2 - консенсус Американской диабетической ассоциации/ Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD) 2022 г., а также обновленные стандарты ADA 2023 г. рекомендуют отдавать предпочтение органопротективным классам сахароснижающих препаратов, в число которых был включен пиоглитазон, вне зависимости от предшествующей терапии метформином у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким сердечно-сосудистым риском (наличием ≥3 факторов кардиоваскулярного риска), или метаболическим неалкогольным стеатогепатитом (неалкогольной жировой болезнью печени) в анамнезе. В обновленных стандартах по лечению СД ADA 2023 г. была выделена отдельная ниша для применения пиоглитазона - для снижения риска инсульта или ИМ у пациентов с историей острого нарушения мозгового кровообращения и признаками инсулинорезистентности или предиабетом [13, 14].

Эффективность пиоглитазона

Пиоглитазон обеспечивает эффективное улучшение гликемического контроля (в монотерапии до 1,6%) [12]. При лечении пиоглитазоном снижается продукция глюкозы в печени и увеличивается поглощение глюкозы периферическими тканями, поэтому у пациентов с СД2 на фоне терапии пиоглитазоном снижается уровень гликемии как натощак, так и после приема пищи. Улучшение гликемического контроля сопровождается снижением концентрации инсулина в плазме натощак и после приема пищи. В исследованиях in vivo и на моделях животных было показано что ТЗД также могут обладать протективным действием в отношении β-клеток [15-17].

Для пиоглитазона характерно относительно медленное снижение гликемии, но длительное удержание гликемического контроля. Так, снижение уровня HbA1c отмечается уже через 4-8 нед, но максимальный эффект наблюдается после 16-24 нед лечения [18]. По данным ряда исследований, удержание гликемии в случае терапии пиоглитазоном составляет 2 года [19, 20], а по данным M. Hanefeld, может достигать 5 лет [21]. Для росиглитазона также характерно устойчивое сахароснижающее действие [22].

Кардиопротективные эффекты пиоглитазона

Помимо устойчивого гликемического контроля, пиоглитазон характеризуется кардиопротективными эффектами. Основанием для такого вывода послужили данные как крупных рандомизированных исследований, относительно небольших наблюдательных исследований, так и результаты работ по изучению влияния пиоглитазона на риск прогрессирования атеросклероза.

В 2005 г. были опубликованы результаты исследования PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events - Проспективное клиническое исследование пиоглитазона при макрососудистых событиях) по влиянию пиоглитазона на риск повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 [9]. PROactive - проспективное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в которое включены 5238 пациентов с СД2 и макрососудистыми осложнениями (перенесенные ИМ, инсульт, чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование не менее чем за 6 мес, острый коронарный синдром не менее чем за 3 мес до включения, атеросклероз сосудов ног). Исходно пациенты получали любой вариант сахароснижающей терапии с инсулином и без него, за исключением монотерапии инсулином.

Пациенты были рандомизированы в группу терапии пиоглитазоном с титрацией дозы препарата от 15 до 45 мг (n=2605) или плацебо (n=2633). Исходно средний возраст пациентов составлял 62 года, длительность анамнеза СД2 в среднем - 9,5 года, средний уровень HbA1c - 8,1%, среднее время наблюдения - 34,5 мес. Первичная комбинированная конечная точка развилась у 514 из 2605 пациентов в группе пиоглитазона и у 572 из 2633 - в группе плацебо (ОР 0,90, 95% ДИ 0,80-1,02, p=0,095). При анализе отдельных компонентов первичной конечной точки реже в группе пиоглитазона развивались ИМ и инсульт в сравнении с группой плацебо, однако эти отличия не были статистически значимыми (ОР 0,83; 95% ДИ 0,65-1,06; ОР 0,81; 95% ДИ 0,61-1,07 соответственно). При анализе вторичной конечной точки отмечено значимое снижение смертности от всех причин, риска ИМ и инсульта (ОР 0,84; 95% ДИ 0,72-0,98; р=0,027) [9]. В проведенном позже post hoc анализе исследования PROactive было показано значимое снижение риска повторного ИМ - на 28% (ОР 0,72; 95% ДИ 0,52-0,99; р=0,045) и инсульта на 47% (ОР 0,53; 95% ДИ 0,34-0,85; р=0,009)] у пациентов, ранее перенесших ИМ или инсульт [23, 24].

Первичная конечная точка в исследовании PROactive включала очень много компонентов: смерть от любой причины, нефатальный ИМ, инсульт, острый коронарный синдром, ампутация нижних конечностей, реваскуляризация коронарных артерий или артерий нижних конечностей. При этом пиоглитазон, продемонстрировав снижение отдельных компонентов, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не показал преимуществ с точки зрения первичной комбинированной конечной точки. Включение в первичную конечную точку ампутации, реваскуляризации коронарных артерий и артерий ног, по мнению авторов, могло свидетельствовать наравне с такими событиями, как ИМ или инсульт, о прогрессировании макрососудистых осложнений [9]. Вместе с тем при оценке вторичных конечных точек и общепринятого MACE, который включает ИМ, инсульт, сердечно-сосудистую смертность, было получено 16% снижение риска MACE на фоне лечения пиоглитазоном за счет 28% снижения риска ИМ у больных с ранее перенесенными ИМ и 47% снижения риска инсультов у больных, имевших в анамнезе инсульты. Позже были опубликованы результаты метаанализа, показавшие снижение риска повторных сердечно-сосудистых событий на фоне терапии пиоглитазоном на 26% [25].

Результаты проведенных исследований, в том числе исследования PROactive, послужили основанием для инициации исследования IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke - Лечение инсулинорезистентности после инсульта), в котором оценивали эффекты пиоглитазона у пациентов с инсулинорезистентностью, но без СД с недавно перенесенным ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА). В это многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование были включены 3876 пациентов с инсулинорезистентностью без СД (индекс инсулинорезистентости - Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR >3,0) после недавно перенесенного ишемического инсульта или ТИА. Пациенты были рандомизированы в группу терапии пиоглитазоном с титрацией до 45 мг (n=1939) или плацебо (n=1937); средний период наблюдения составил 4,8 года. Риск развития первичной конечной точки (фатального и нефатального инсульта или ИМ) был значимо ниже в группе пиоглитазона по сравнению с плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ 0,62-0,93). При этом было значимым снижение на 28% частоты нефатального ишемического (ОР 0,72; 95% ДИ 0,57-0,92), но не геморрагического инсульта (ОР 1,11; 95% ДИ 0,45-2,73). В дальнейшем были опубликованы результаты post hoc анализа. В него вошли 2885 пациентов из когорты исследования IRIS с предиабетом. Было показано, что и в этой группе пиоглитазон снижал риск повторного инсульта/ИМ на 43% (ОР 0,57; 95% ДИ 0,39-0,84), любого инсульта - на 36% (ОР 0,64; 95% ДИ 0,42-0,99), острого коронарного синдрома - на 53% (ОР 0,47; 95% ДИ 0,26-0,85) [26].

Также был проведен ряд исследований по изучению влияния пиоглитазона на риск прогрессирования атеросклероза. Наибольший интерес представляют результаты двух клинических многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследований: CHICAGO (Carotid IntimaMedia Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazone - Толщина комплекса интима-медиа при атеросклерозе на фоне введения пиоглитазона) и PERISCOPE (Pioglitazone Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation - Влияние пиоглитазона на регрессию внутрисосудистой сонографической коронарной обструкции, проспективная оценка). В исследование CHICAGO были включены 462 пациента с СД2, средним возрастом 60 лет, средним ИМТ 32 кг/м², длительностью СД 7,7 года, средним уровнем HbA1c 7,4%.

К проводимой (любой) сахароснижающей терапии был добавлен пиоглитазон в дозе 15-45 мг или глимепирид 1-4 мг. Исходно и через 72 нед лечения у пациентов оценивали толщину комплекса интима-медиа левой и правой общей сонной артерии. Через 72 нед увеличение средней толщины комплекса интима-медиа происходило медленнее в группе терапии пиоглитазоном по сравнению с группой глимепирида при сопоставимом контроле гликемии (-0,001 по сравнению с 0,012 мм соответственно; разница - 0,013 мм; 95% ДИ от -0,024 до -0,002; р=0,02). В группе терапии пиоглитазоном также отмечено замедление увеличения максимальной толщиной комплекса интима-медиа (0,002 по сравнению с 0,026 мм соответственно; разница -0,024 мм; 95% ДИ от -0,042 до -0,006; р=0,008). Следует отметить, что благоприятное влияние пиоглитазона на толщину комплекса интима-медиа не зависело от возраста, пола, уровня систолического артериального давления, длительности СД, ИМТ, HbA1c и применения статинов [27].

В исследовании PERISCOPE для оценки прогрессирования атеросклероза у 534 пациентов с СД2 и ишемической болезнью сердца использовали внутрисосудистое ультразвуковое исследование. На протяжении 18 мес в дополнение к имеющейся сахароснижающей терапии пациенты принимали пиоглитазон в дозе 15-45 мг или глимепирид 1-4 мг. На фоне терапии глимепиридом отмечено увеличение объема атеросклеротической бляшки на 0,73% (95% ДИ 0,33-1,12%), на фоне терапии пиоглитазоном - уменьшение на 0,16% (95% ДИ от -0,57 до 0,25%; р=0,002) [31]. Кроме того, по данным ряда исследований, пиоглитазон уменьшал объем атеросклеротических бляшек в коронарных артериях как у пациентов с СД, так и без СД, а также предотвращал рестеноз артерий после стентирования [28-31].

Для пиоглитазона характерно кардиопротективное влияние, более значимое у пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями (ранее перенесенным ИМ, инсультом, ТИА). Очевидно, что положительное влияние пиоглитазона на сердечно-сосудистую систему обусловлено не только его сахароснижающим действием. Все эффекты пиоглитазона на кардиоваскулярные факторы суммированы на рисунке. Пиоглитазон повышает чувствительность к инсулину, долгосрочно снижает уровень HbA1c и оказывает благоприятное влияние на липидный профиль (снижает уровень триглицеридов и СЖК, повышает уровень липопротеинов высокой плотности). Терапия пиоглитазоном приводит к перераспределению жира из висцерального в подкожное депо, что ведет к снижению липотоксичности. Кроме этого, нормализует секрецию адипокинов, особенно адипонектина, улучшает эндотелиальную дисфункцию и снижает концентрации ингибитора активатора плазминогена 1 и С-реактивного белка [32].

Безопасность пиоглитазона

Задержка жидкости и сердечная недостаточность

Зона особого интереса - СН на фоне применения ТЗД. Частота возникновения отеков при проведении монотерапии пиоглитазоном составляет около 5%, в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или инсулином - выше, достигая 10% [33]. Отек формируется вследствие сочетания двух факторов: периферической вазодилатации и задержки натрия почками за счет активации PPARγ в нефроне [34, 35]. Вместе с тем отеки редко служат причиной отмены пиоглитазона (у 0,95% из 12 772 пациентов) [36]. Возможные подходы к нивелированию этого побочного эффекта: применение средней дозы (≤30 мг) пиоглитазона, поскольку отеки развиваются дозозависимо, или, в случае задержки жидкости, комбинирование ТЗД с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера‑2 либо диуретиками (тиазидными, тиазидоподобными, или калийсберегающими/антагонистами рецепторов альдостерона) [37]. Данные по частоте нежелательных явлений на разных режимах приема пиоглитазона представлены в табл. 1.

Пиоглитазон не оказывает отрицательного влияния на функцию левого желудочка и улучшает его диастолическую функцию у пациентов с СД2 [38]. По данным исследования PROactive, частота развития СН была выше в группе терапии пиоглитазоном по сравнению с группой плацебо (р<0,0001): 5,7 и 4,1% пациентов, получавших пиоглитазон и плацебо, были госпитализированы по поводу застойной СН. Однако смертность по причине СН не возрастала на фоне терапии пиоглитазоном. Кроме того, в дальнейшем риск смерти, возникновения ИМ или инсульта был на 36% ниже в группе пиоглитазона в сравнении с группой плацебо [39].

Следует учитывать, что в этих исследованиях принимали участие пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском и длительным стажем СД. Остается неясным, относится ли та же проблема к пациентам с более низким риском сердечно-сосудистых заболеваний и меньшим стажем СД. Таким образом, несмотря на то что задержка жидкости может отмечаться у 5-10% пациентов, получающих ТЗД, сердечная недостаточность развивается у небольшого числа. Однако при назначении пиоглитазона пациентов, особенно из группы риска развития СН, следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае развития отеков.

Прибавка массы тела

Прибавка массы тела - это одно из наиболее часто встречающихся нежелательных явлений, связанных с терапией ТЗД. Так, на протяжении 1 года монотерапии пиоглитазоном прибавка массы тела в среднем составляет 2-3 кг, причем чаще это происходит у пациентов с исходно большей массой тела [33, 40]. Прибавка массы тела может быть вызвана задержкой жидкости и накоплением жировой ткани. Однако накопление жировой ткани сопровождается перераспределением жира из висцерального в подкожное депо. После связывания с PPARγ ТЗД стимулируют подкожные адипоциты к делению и индуцируют гены, участвующие в липогенезе. Вновь образованные подкожные адипоциты поглощают СЖК, что приводит к заметному уменьшению их в плазме и снижению поступления СЖК в печень/мышцы/β-клетки. Следует отметить, что прибавка массы тела редко (0,92% из 12 772 пациентов, получавших пиоглитазон) становится причиной отмены пиоглитазона^. [36].

Переломы

По данным ряда исследований, прием ТЗД ассоциирован с повышением риска переломов, преимущественно у женщин старшего возраста. Так, по результатам исследования PROactive, частота переломов составила 5,1% у женщин, получавших пиоглитазон, и 2,5% у пациенток из группы получавших плацебо. Соответственно риск переломов может составлять для женщин 0,5 перелома на 100 пациенто-лет. Увеличения частоты переломов у мужчин отмечено не было: частота переломов составила у 1,7% мужчин в группе пиоглитазона и у 2,1% в группе плацебо [41]. Таким образом, следует учитывать риск переломов у пациентов, длительно получающих ТЗД.

Результаты клинических исследований комбинации алоглиптина и пиоглитазона

Комбинация ТЗД и ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа вызывает большой интерес, поскольку обеспечивает одновременное воздействие на разные звенья патогенеза СД2. По сути, комбинация ТЗД и ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа может быть назначена достаточно рано, даже с момента постановки диагноза СД.

В настоящее время в России зарегистрирован комбинированный препарат пиоглитазона и ингибитора дипептидилпептидазы 4-го типа алоглиптина - Инкресинк^®. Препарат Инкресинк^® зарегистрирован в двух дозах: 25 мг алоглиптина + 15 мг пиоглитазона и 25 мг алоглитптина + 30 мг пиоглитазона для перорального приема 1 раз в день. Показания к применению препарата Инкресинк^®: в качестве монотерапии, в тройной комбинации с метформином или препаратом сульфонилмочевины.

Эффективность и безопасность комбинации алоглиптина и пиоглитазона изучали в ряде клинических исследований [42-44]. Проведенные исследования были со сходным дизайном: рандомизированные двойные слепые с параллельным дизайном, плацебо-контролируемые (табл. 2).

В исследовании, проведенном S. Rosenstock и соавт., комбинацию алоглиптина и пиоглитазона назначали пациентам с СД2, ранее не получавшим сахароснижающую терапию. В исследование были включены 655 пациентов с уровнем HbA1c от 7,5 до 11%. Пациенты рандомизированы на 4 группы: монотерапии алоглиптином 25 мг; монотерапии пиоглитазоном 30 мг; комбинации алоглиптина 12,5 мг + пиоглитазона 30 мг; комбинации алоглиптина 25 мг + пиоглитазона 30 мг. Через 26 нед терапии с применением комбинации алоглиптин 25 мг + пиоглитазон 30 мг отмечено снижение HbA1c в среднем на 1,7% от исходного 8,8%. Снижение HbA1c при комбинации алоглиптин + пиоглитазон (на 1,56 и 1,71% соответственно) было более выраженным в сравнении с монотерапией алоглиптином (0,96%) или пиоглитазоном (1,15%). Также большее число пациентов, принимающих комбинацию алоглиптин + пиоглитазон (63%), достигли уровня HbA1c <7% в сравнении с монотерапией алоглиптином и пиоглитазоном (24 и 34% соответственно; p<0,001). При более высоком исходном HbA1c было более выраженным его снижение. У пациентов с HbA1c исходно >8,5%, при комбинации алоглиптина и пиоглитазона снижение в среднем составило 2,1%. Таким образом, комбинация алоглиптина и пиоглитазона у пациентов, ранее не получавших сахароснижающую терапию, обеспечивала эффективное улучшение гликемического контроля. В целом переносимость и монотерапии, и комбинации препаратов была хорошей [42].

В исследование E. Bosi и соавт. были включены 803 пациента с СД2, получавших метформин в дозе ≥1500 мг или пиоглитазон в дозе 30 мг. Пациентам был добавлен алоглиптин или доза пиоглитазона увеличена до максимальной - 45 мг. Длительность исследования - 52 нед. Уровень HbA1c оценивали через 26 и 52 нед. По результатам было отмечено более выраженное снижение уровня HbA1c при добавлении алоглиптина в сравнении с увеличением дозы пиоглитазона: в группе метформин + пиоглитазон 30 мг + алоглиптин 25 мг (МЕТ + ПИО + АЛО) среднее снижение HbA1c от исходного составило 0,7% по сравнению со снижением на 0,29% в группе метформин + пиоглитазон 45 мг (МЕТ + ПИО) (р<0,001). Закономерно больше пациентов через 52 нед терапии достигли целевого уровня HbA1c при добавлении алоглиптина 25 мг в сравнении с увеличением дозы пиоглитазона: целевого HbA1c ≤7,0% достигли 33,2% пациентов по сравнению с 21,3%, ≤6,5% достигли 8,7% пациентов по сравнению с 4,3% (p<0,001).

Кроме того, в группе, где пациентам был добавлен алоглиптин, отмечено значимое улучшение по сравнению с группой метформина и пиоглитазона индекса проинсулин/инсулин (p<0,001), что свидетельствует об улучшении функции β-клеток. Частота возникновения гипогликемий была низкой и составила в группе МЕТ + ПИО + АЛО 4,5%, в группе МЕТ + ПИО - 1,5%. Нежелательные явления, связанные с приемом препарата, возникли у 88 пациентов (21,8%) в группе МЕТ + ПИО + АЛО, у 75 человек (18,8%) в группе МЕТ + ПИО. Наиболее часто развивались периферические отеки: у 2,0 и 3,0% в группах МЕТ + ПИО + АЛО и МЕТ + ПИО соответственно [43].

В исследование R.A. DeFronzo и соавт. были включены 1554 пациента с СД2 на монотерапии метформином. Длительность исследования составила 26 нед. Исходный уровень HbA1c - от 7,5 до 10%. Пациенты были разделены на 12 групп: к терапии метформином добавлены плацебо, алоглиптин 12,5 или 25 мг, пиоглитазон 15, 30 или 45 мг, комбинация алоглиптина 12,5 мг с разными дозами пиоглитазона (15, 30, 45 мг), алоглиптин 25 мг с разными дозами пиоглитазона (15, 30, 45 мг). При назначении комбинации алоглиптина и пиоглитазона снижение уровня HbA1c было более выраженным в сравнении с монотерапией пиоглитазоном (p<0,001). Добавление комбинации алоглиптин 25 мг + пиоглитазон 30 мг привело к снижению HbA1c в среднем на 1,4%. Динамика глюкозы плазмы натощак также была более выраженной при добавлении комбинации алоглиптина и пиоглитазона в сравнении с монотерапией пиоглитазоном (p<0,001). Кроме того, добавление комбинации алоглиптина и пиоглитазона сопровождалось более выраженным улучшением показателей функции β-клеток [соотношение проинсулин: инсулин и HOMA β-клеток (модель оценки гомеостаза функции β-клеток)] в сравнении с монотерапией пиоглитазоном (p<0,001). В отношении переносимости и безопасности в целом комбинация алоглиптина и пиоглитазона характеризовалась хорошей переносимостью. Частота нежелательных явлений была сходной между монотерапией пиоглитазоном и комбинацией алоглиптин + пиоглитазон. Прибавка массы тела встречалась относительно редко - 2,8 и 2,3% у пациентов в группе монотерапии пиоглитазоном и в группе комбинации алоглиптин + пиоглитазон соответственно. Отеки зарегистрированы также у 2,6 и 3,6% пациентов в группе монотерапии пиоглитазоном и в группе комбинации алоглиптин + пиоглитазон соответственно. За 26 нед исследования зарегистрированы только 2 случая СН [44].

Согласно результатам исследования H.J. Kim и соавт., у пациентов с недавно диагностированным СД2 и неадекватным контролем гликемии на метформине комбинированная терапия алоглиптином и пиоглитазоном обеспечивала лучший гликемический контроль в сравнении с монотерапией алоглиптином и при этом меньшей вариабельностью гликемии по сравнению с производным сульфонилмочевины (глимепиридом) [45].

Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод о том, что фиксированная комбинация алоглиптина и пиоглитазона обеспечивает эффективное улучшение гликемического контроля, более выраженное в сравнении с любым компонентом в отдельности, и этот эффект сохраняется на протяжении 26-52 нед.

При назначении любого варианта сахароснижающей терапии особого внимания требуют отдельные группы пациентов, в частности пациенты со снижением функции почек. Для применения препарата Инкресинк^® нет ограничений при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) >50 мл/мин. Если СКФ <50 мл/мин, то алоглиптин + пиоглитазон не рекомендуется применять в дозе 25 мг + 15 мг и 25 мг + 30 мг, поскольку при СКФ <50 мл/мин алоглиптин рекомендован в дозе 12,5 мг.

Таким образом, комбинация пиоглитазона и алоглиптина воздействует на разные звенья патогенеза СД2 за счет подавления секреции глюкагона и усиления инсулина, улучшения эффектов инкретинов, повышения опосредованного инсулином поглощения глюкозы периферическими тканями, снижения липолиза и глюконеогенеза.

Заключение

В настоящее время для эффективного лечения большинства с пациентов СД2 необходима комбинированная сахароснижающая терапия. С учетом наличия разных вариантов сочетаний фармакологических препаратов важно учитывать индивидуальные особенности пациента, включающие клинический профиль, наличие сопутствующих заболеваний и особенности течения заболевания. У достаточно большого числа пациентов клиническое значение может иметь возможность сохранения функции β-клеток, воздействие на инсулинорезистентность, снижение скорости прогрессирования атеросклероза. Назначение фиксированной комбинации алоглиптина и пиоглитазона (препарат Инкресинк^®) можно в полной мере отнести к патогенетически оправданной терапии с точки зрения патогенеза заболевания, поскольку механизм действия обоих препаратов обеспечивает устойчивое сахароснижающее действие, а также потенциальное кардиопротективное влияние.

Литература

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 10-й выпуск (дополненный) / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. Москва, 2021.

2. Colosia A.D., Palencia R., Khan S. Prevalence of hypertension and obesity in patients with type 2 diabetes mellitus in observational studies: a systematic literature review // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2013. Vol. 6. P. 327-338. DOI: https://doi.org/10.2147/DMSO.S-51325

3. Bansilal S., Farkouh M.E., Fuster V. Role of insulin resistance and hyperglycemia in the development of atherosclerosis // Am.J. Cardiol. 2007. Vol. 99, N 4A. P. 6B-14B. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2006.11.002

4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 104-112.

5. Ling J., Montvida O., Khunti K. et al. Therapeutic inertia in the management of dyslipidaemia and hypertension in incident type 2 diabetes and the resulting risk factor burden: Real-world evidence from primary care // Diabetes Obes. Metab. 2021. Vol. 23, N 7. P. 1518-1531. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.14364

6. Paul S.K., Klein K., Thorsted B.L., Wolden M.L., Khunti K. Delay in treatment intensification increases the risks of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes // Cardiovasc. Diabetol. 2015. Vol. 14. P. 100. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-015-0260-x

7. Nanjan M.J., Mohammed M., Kumar B.R., Chandrasekar M.J.N. Thiazolidinediones as antidiabetic agents: a critical review // Bioorg. Chem. 2018. Vol. 77. P. 548-567. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2018.02.009

8. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356, N 24. P. 2457-2471. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa072761

9. Dormandy J.S., Charbonnel B., Eckland D. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366, N 9493. P. 1279-1289. DOI: https://doi.org/10.1016/S-0140-6736(05)67528-9

10. Lebovitz H.E., Dole J.F., Patwardhan R., Rappaport E.B., Freed M.I.; Rosiglitazone Clinical Trials Study Group. Rosiglitazone monotherapy is effective in patients with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86, N 1. P. 280-288. DOI: https://doi.org/10.1210/jcem.86.1.7157

11. Goldberg R.B., Kendall D.M., Deeg M.A., Buse J.B., Zagar A.J., Pinaire J.A. et al.; GLAI Study Investigators. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia // Diabetes Care. 2005. Vol. 28, N 7. P. 1547-1554. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.28.7.1547 PMID: 15983299.

12. Aronoff S., Rosenblatt S., Braithwaite S., Egan J.W., Mathisen A.L., Schneider R.L. Pioglitazone hydrochloride monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes: a 6-month randomized placebo-controlled dose-response study. The Pioglitazone 001 Study Group // Diabetes Care. 2000. Vol. 23, N 11. P. 1605-1611. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.23.11.1605

13. Davies M.J., Aroda V.R., Collins B.S., Gabbay R.A., Green J., Maruthur N.M. et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2022. Vol. 45, N 11. P. 2753-2786. DOI: https://doi.org/10.2337/dci22-0034

14. ElSayed N.A., Aleppo G., Aroda V.R., Bannuru R.R., Brown F.M., Bruemmer D. et al.; on behalf of the American Diabetes Association. 3. Prevention or delay of type 2 diabetes and associated comorbidities: Standards of Care in Diabetes-2023 // Diabetes Care. 2023. Vol. 46, suppl. 1. P. S 41-S 48. DOI: https://doi.org/10.2337/dc23-S-003

15. Diani A.R., Sawada G., Wyse B., Murray F.T., Khan M. Pioglitazone preserves pancreatic islet structure and insulin secretory function in three murine models of type 2 diabetes // Am.J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 286, N 1. P. E 116-E 122. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00331.2003

16. Yin H., Park S.Y., Wang X.J. et al. Enhancing pancreatic Beta-cell regeneration in vivo with pioglitazone and alogliptin // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 6. Article ID e65777. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065777

17. Ishida H., Takizawa M., Ozawa S. et al. Pioglitazone improves insulin secretory capacity and prevents the loss of beta-cell mass in obese diabetic db/db mice: possible protection of beta cells from oxidative stress // Metabolism. 2004. Vol. 53, N 4. P. 488-494. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2003.11.021

18. Goldberg R.B., Kendall D.M., Deeg M.A. et al. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia // Diabetes Care. 2005. Vol. 28, N 7. P. 1547-1554. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.28.7.1547

19. Tan M.H., Baksi A., Krahulec B. et al. Comparison of pioglitazone and gliclazide in sustaining glycemic control over 2 years in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2005. Vol. 28, N 3. P. 544-550. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.28.3.544

20. Charbonnel B., Schernthaner G., Brunetti P. et al. Long-term efficacy and tolerability of add-on pioglitazone therapy to failing monotherapy compared with addition of gliclazide or metformin in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2005. Vol. 48, N 6. P. 1093-1104. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-005-1751-1

21. Hanefeld M., Pfutzner A., Forst T., Lubben G. Glycemic control and treatment failure with pioglitazone versus glibenclamide in type 2 diabetes mellitus: a 42-month, open-label, observational, primary care study // Curr. Med. Res. Opin. 2006. Vol. 22, N 6. P. 1211-1215. DOI: https://doi.org/10.1185/030079906X112598

22. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A. et al.; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355, N 23. P. 2427-2443. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa066224

23. Erdmann E., Dormandy J., Charbonnel B. et al. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive 05) Study // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49, N 17. P. 1772-1780. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2006.12.048

24. Wilcox R., Bousser M., Betteridge D.J. et al. Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: results from PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events 04) // Stroke. 2007. Vol. 38, N 3. P. 865-873. DOI: https://doi.org/10.1161/01.STR.0000257974.06317.49

25. De Jong M., Vander Worp H.B., Vander Graaf Y. et al. Pioglitazone and the secondary prevention of cardiovascular disease. A meta-analysis of randomized-controlled trials // Cardiovasc. Diabetol. 2017. Vol. 16, N 1. P. 134. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-017-0617-4

26. Spence J.D., Viscoli C.M., Inzucchi S.E. et al. Pioglitazone therapy in patients with stroke and prediabetes: a post hoc analysis of the IRIS randomized clinical trial // JAMA Neurol. 2019. Vol. 76, N 5. P. 526-535. DOI: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2019.0079

27. Mazzone T., Meyer P.M., Feinstein S.B. et al. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes: a randomized trial // JAMA. 2006. Vol. 296, N 21. P. 2572-2581. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.296.21.joc60158

28. Lorenz M.W., Markus H.S., Bots M.L. et al. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis // Circulation. 2007. Vol. 115, N 4. P. 459-467. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.628875

29. Marx N., Wohrle J., Nusser T. et al. Pioglitazone reduces neointima volume after coronary stent implantation: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial in nondiabetic patients // Circulation. 2005. Vol. 112. P. 2792-2798.

30. Nishio K., Sakurai M., Kusuyama T. et al. A randomized comparison of pioglitazone to inhibit restenosis after coronary stenting in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 101-106.

31. Riche D.M., Valderrama R., Henyan N.N. Thiazolidinediones and risk of repeat target vessel revascularization following percutaneous coronary intervention: a meta-analysis // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. P. 384-388.

32. DeFronzo R.A., Inzucchi S., Abdul-Ghani M., Nissen S.E. Pioglitazone: the forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes // Diab. Vasc. Dis. Res. 2019. Vol. 16, N 2. P. 133-143. DOI: https://doi.org/10.1177/1479164118825376

33. Schernthaner G., Matthews D.R., Charbonnel B. et al. Efficacy and safety of pioglitazone versus metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: a double-blind, randomized trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89, N 12. P. 6068-6076. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2003-030861

34. Mudaliar S., Chang A.R., Henry R.R. Thiazolidinediones, peripheral edema, and type 2 diabetes: incidence, pathophysiology, and clinical implications // Endocr. Pract. 2003. Vol. 9. P. 406-416. DOI: https://doi.org/10.4158/EP.9.5.406

35. Guan Y., Hao C., Cha D.R. et al. Thiazolidinediones expand body fluid volume through PPARgamma stimulation of ENaC-mediated renal salt absorption // Nat. Med. 2005. Vol. 11. P. 861-866. DOI: https://doi.org/10.1038/nm1278

36. Kasliwal R., Wilton L.V., Shakir S.A. Monitoring the safety of pioglitazone: results of a prescription-event monitoring study of 12,772 patients in England // Drug Saf. 2008. Vol. 31. P. 839-850. DOI: https://doi.org/10.2165/00002018-200831100-00003

37. Eldor R., DeFronzo R.A., Abdul-Ghani M. In vivo actions of peroxisome proliferator-activated receptors: glycemic control, insulin sensitivity, and insulin secretion // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, suppl. 2. P. S 162-S 174. DOI: https://doi.org/10.2337/dcS-13-2003

38. Clarke G.D., Solis-Herrera C., Molina-Wilkins M. et al. Pioglitazone improves left ventricular diastolic function in subjects with diabetes // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 11. P. 1530-1536. DOI: https://doi.org/10.2337/dc17-0078

39. Erdmann E., Charbonnel B., Wilcox R.G. et al. Pioglitazone use and heart failure in patients with type 2 diabetes and preexisting cardiovascular disease: data from the PROactive study (PROactive 08) // Diabetes Care. 2007. Vol. 30, N 11. P. 2773-2778. DOI: https://doi.org/10.2337/dc07-0717

40. Charbonnel B.H., Matthews D.R., Schernthaner G. et al. A long-term comparison of pioglitazone and gliclazide in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, parallel-group comparison trial // Diabet. Med. 2005. Vol. 22, N 4. P. 399-405. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2004.01426.x

41. Dormandy J., Bhattacharya M., van Troostenburg de Bruyn A.R.; PROactive Investigators. Safety and tolerability of pioglitazone in high-risk patients with type 2 diabetes: an overview of data from PROactive // Drug Saf. 2009. Vol. 32, N 3. P. 187-202. DOI: https://doi.org/10.2165/00002018-200932030-00002

42. Rosenstock J., Inzucchi S.E., Seufert J., Fleck P.R., Wilson C.A., Mekki Q. Initial combination therapy with alogliptin and pioglitazone in drug-naïve patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2010. Vol. 33, N 11. P. 2406-2408. DOI: https://doi.org/10.2337/dc10-0159

43. Bosi E., Ellis G.C., Wilson C.A., Fleck P.R. Alogliptin as a third oral antidiabetic drug in patients with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control on metformin and pioglitazone: a 52-week, randomized, doubleblind, active-controlled, parallel-group study // Diabetes Obes. Metab. 2011. Vol. 13, N 12. P. 1088-1096. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2011.01463.x

44. DeFronzo R.A., Burant C.F., Fleck P., Wilson C., Mekki Q., Pratley R.E. Efficacy and tolerability of the DPP-4 inhibitor alogliptin combined with pioglitazone, in metformin-treated patients with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 5. P. 1615-1622. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2011-2243

45. Kim H.J., Jeong I.K., Hur K.Y. et al. Comparison of efficacy of glimepiride, alogliptin, and alogliptin-pioglitazone as the initial periods of therapy in patients with poorly controlled type 2 diabetes mellitus: an open-label, multicenter, randomized, controlled study // Diabetes Metab. J. 2022. Vol. 46, N 5. P. 689-700. DOI: https://doi.org/10.4093/dmj.2021.0183

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)