Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа и гепатопротекция

• Строкова Марина Игоревна
• Пьяных Ольга Павловна

Резюме

Цель обзора - анализ данных о потенциальном использовании гепатопротективных свойств пероральных сахароснижающих лекарственных средств класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ‑2) (глифлозинов).

Препараты этого класса начали применять для лечения сахарного диабета 2-го типа относительно недавно (с 2012 г.), однако уже обнаружены их многие дополнительные и потенциально полезные свойства, в том числе гепатопротективные. Эффективность препаратов оценивалась в терапии неалкогольной жировой болезни печени, а также гепатоцеллюлярной карциномы. Были проведены исследования как на мышах или крысах, так и на тканях человека in vitro, а затем и in vivo. Опубликованы результаты когортных исследований, метаанализов и систематических обзоров. Этот класс продемонстрировал способность снижать накопление липидов в печени и экспрессию провоспалительных цитокинов, предотвращать прогрессию фиброза органа. В частности, канаглифлозин показал свою эффективность при печеночно-клеточном раке. Отмечена необходимость проведения дополнительных масштабных исследований, подразумевающих более инвазивный контроль - биопсию печени. Таким образом, у глифлозинов в скором времени могут быть расширены показания к применению. В особенности препараты данного класса будут показаны пациентам с сахарным диабетом 2-го типа, у которых имеются факторы риска возникновения заболеваний печени и более быстрой их прогрессии.

Ключевые слова:ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа; натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа; сахарный диабет 2-го типа; печень; гепатопротекция

C 2012 г. в мире и с 2014 г. в России используются препараты из класса пероральных сахароснижающих препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2) - ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ‑2), или глифлозины. На момент написания обзора в Российской Федерации зарегистрировано 4 лекарственных препарата этого класса: дапаглифлозин, ипраглифлозин, канаглифлозин и эмпаглифлозин [1].

Для подготовки обзора авторы использовали базы данных PubMed, применяя следующие ключевые слова для поиска: "sodium-glucose cotransporter‑2 inhibitors" OR "empagliflozin" OR "dapagliflozin" AND "liver". Также вручную были отобраны отдельные работы из ссылок обзорных статей, метаанализов и систематических обзоров.

Известны многие преимущества лекарственных средств, ингибирующих реабсорбцию глюкозы в почках: низкий риск гипогликемии, не зависящий от наличия в крови инсулина, снижение массы тела, умеренное снижение артериального давления (АД), значительное снижение риска госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН), нефропротективные свойства. Тот факт, что глифлозины обладают инсулинонезависимым механизмом действия, позволяет применять их при любой функции β-клеток поджелудочной железы, что послужило поводом для изучения их эффективности при сахарном диабете 1-го типа (СД1) - с абсолютной недостаточностью инсулина, при отсутствии достаточного гликемического контроля, несмотря на оптимальный режим инсулинотерапии. Однако пока дапаглифлозин одобрен для применения при СД1 только в Европейском союзе [2].

Ингибиторы НГЛТ‑2 также используются в качестве средства вторичной профилактики у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями [3]. В исследовании EMPA-REG OUTCOME (2015) было выявлено, что у пациентов с СД2 и установленным ранее сердечно-сосудистым заболеванием эмпаглифлозин снижает относительный риск сердечно-сосудистой смерти на 38%, госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН) - на 35%, общей смертности - на 32% [4]. Эти результаты при относительно невыраженном сахароснижающем эффекте иНГЛТ‑2 привлекли внимание представителей других медицинских специальностей (терапевтов, кардиологов, нефрологов) и началась разработка клинических исследований для изучения возможностей использования этих препаратов. Впоследствии было выявлено, что рационально использовать кардиопротективные свойства глифлозинов при ХСН как со сниженной, так и с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, а их нефропротективные свойства - при хронической болезни почек, о чем было заявлено на конгрессах Европейского общества кардиологов в 2019 и 2020 гг. соответственно. Причем эффективность в группе пациентов без СД при этих заболеваниях сопоставима.

Ингибиторы НГЛТ‑2 - относительно новый класс препаратов, изучение которых продолжается, и в последнее время появляется все больше исследований, указывающих и на их возможные гепатопротективные свойства. В фармакологии существует такой термин, как "репозиционирование лекарств" (англ. repurposing). Под ним понимают перепрофилирование препарата и его использование при показаниях, отличных от изначальных. Около 30% одобренных FDA¹ лекарственных средств подвергаются репозиционированию. Препараты класса иНГЛТ‑2 уже продемонстрировали кардио- и нефропротективные, гиполипидемические, антиатеросклеротические, массоснижающие, антинеопластические, гепатопротективные свойства как в доклинических, так и в клинических исследованиях [5].

Под лекарственными средствами с гепатопротективными свойствами понимают препараты, которые повышают устойчивость гепатоцитов к неблагоприятному воздействию различных факторов, усиливают их детоксицирующие функции, а также способствуют восстановлению печеночной ткани после воздействия повреждающих факторов [6]. Поскольку НГЛТ‑2-рецепторы не экспрессируются в печени, идет работа по определению непрямых механизмов гепатопротекции и потенциальному использованию такого терапевтического эффекта этих сахароснижающих препаратов. К сожалению, пока подавляющее большинство исследований было проведено на грызунах или in vitro.

В конце 2020 г. был опубликован метаанализ 12 рандомизированных контролируемых исследований, в которых использовались иНГЛТ‑2 в качестве терапии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), лежащей в основе печеночного континуума (см. рисунок) [7]. В 6 рандомизированных контролируемых исследованиях оценивалась эффективность дапаглифлозина, в 3 - эмпаглифлозина, в 2 - ипраглифлозина и в 1 - канаглифлозина. В этих рандомизированных контролируемых исследованиях собраны данные 850 пациентов с избыточной массой тела или ожирением с поставленным диагнозом НАЖБП, у 90% из них также был СД2. В среднем период наблюдения составил 24 нед, а наличие гепатопротекторных свойств оценивали по изменению уровней печеночных ферментов в сыворотке крови и содержанию жира в печени с помощью визуализирующих методов исследования. Ни в одном рандомизированном контролируемом исследовании не проводилась биопсия печени. По результатам метаанализа, лекарственные средства класса иНГЛТ‑2, по сравнению с плацебо/препаратом сравнения, демонстрируют гораздо более выраженный эффект: снижают уровень аланинаминотрансферазы (взвешенная разность средних -10,0 МЕ/л) и γ-глутамилтранспептидазы (взвешенная разность средних -14,49 МЕ/л) в сыворотке крови, а также процент содержания жира (взвешенная разность средних -2,05%), по данным неинвазивных магнитно-резонансных методов исследования.

В 2021 г. было опубликовано проведенное японскими учеными мультицентровое проспективное рандомизированное контролируемое исследование, сравнивавшее эффективность иНГЛТ‑2 и пиоглитазона в терапии НАЖБП у пациентов с СД2 [8]. Пиоглитазон также относится к сахароснижающим средствам, которые рассматриваются как возможный компонент терапии заболеваний печени. Как известно, пиоглитазон снижает инсулинорезистентность мышечной и жировой ткани, улучшает метаболизм глюкозы и липидов. Для сравнения групп использовали индекс стеатоза печени FLI (англ. fatty liver index), рассчитанный по индексу массы тела, объему талии, уровню триглицеридов и γ-глутамилтранспептидазы. В исследование вошли 53 участника (27 в группе дапаглифлозина и 26 в группе пиоглитазона), которые принимали эти препараты в течение 24 нед. По индексу FLI отмечалось гораздо более выраженное снижение у получавших дапаглифлозин (от 48,7±23,4 до 42,1±23,9), чем у получавших пиоглитазон (от 49,0±26,1 до 51,1±25,8). Также авторы отметили, что при приеме дапаглифлозина и пиоглитазона достигается соизмеримый гликемический контроль, однако глифлозин значительно превосходит глитазон в плане снижения массы тела. Стоит отметить, что меньший эффект пиоглитазона по снижению массы тела, вероятно, обусловлен его способностью задерживать воду, а также свойством не столько снижать количество жировой ткани, но и ремоделировать ее, блокируя образование больших инсулинрезистентных адипоцитов висцерального жира.

Помимо этого, в 2021 г. стали известны результаты проведенного в Китайском медицинском университете (г. Шеньян, Китай) исследования влияния канаглифлозина на функцию печени при ее повреждении у крыс [9]. Повреждение печени искусственно вызывали тетрахлорметаном, обладающим гепатотоксичными свойствами. Затем крысам перорально вводили канаглифлозин из класса иНГЛТ‑2 в течение 8 нед, после чего оценивали печеночную функцию по измерению уровня ферментов в сыворотке и по гистологической картине печеночной ткани. У группы канаглифлозина уровни всех печеночных ферментов были ниже, чем у крыс, которым не проводилось лечение препаратом, а по результатам гистологического исследования отмечено менее выраженное повреждение полого органа. Авторы считают, что у данного лекарственного средства есть потенциал в лечении пациентов с СД2 с нарушенной функцией печени за счет увеличения экспрессии аспарагинсинтетазы и активации "оси", состоящей из аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы, ядерного фактора эритроидного происхождения‑2 и активирующего фактора транскрипции‑4 (англ. AMPK/Nrf2/ATF4 axis).

В 2022 г. были опубликованы результаты исследования гепатопротективных эффектов гемиглиптина и эмпаглифлозина на модели алиментарной НАЖБП. Исследование проводилось на мышах [10]. Их разделили на 4 группы: группу vehicle 2 и 3 группы, участникам которых назначали гемиглиптин, эмпаглифлозин или их комбинация соответственно. Результаты оценивали через 5 нед. У всех мышей из групп, получавших препараты, отмечены улучшения в накоплении печеночных триглицеридов и экспрессии воспалительных цитокинов и хемокинов, снижение оксидативного стресса. Кроме этого, в 3 указанных группах была выявлена сниженная активность фактора некроза опухоли α, что способствует предотвращению прогрессии фиброза печени. По многим показателям в данном исследовании эмпаглифлозин в качестве монотерапии показывает бо́льшую эффективность, чем гемиглиптин (уровень печеночных триглицеридов, баллонная дистрофия гепатоцитов, экспрессия фактора некроза опухоли α в печени и плазме).

В том же году журнал Lancet. Gastroenterology and hepatology опубликовал систематический обзор эффективности 3 классов сахароснижающих препаратов, в том числе иНГЛТ‑2, в качестве терапии НАЖБП у взрослых с диагнозом СД2 и без него [11]. Были отобраны 7 плацебо-контролируемых исследований с использованием глифлозинов. Показано, что препараты класса глифлозинов, в особенности эмпаглифлозин и дапаглифлозин, снижают содержание жиров в печени, что оценивалось по данным магнитно-резонансной диагностики (в 4 исследованиях достигнута статистическая значимость, в 3 остальных присутствовала статистическая тенденция). Кроме того, отмечалось значимое снижение массы тела пациентов (~3,5 кг) и уровня HbA1c (~0,5%). Во всех работах лечение глифлозинами было ассоциировано со значимым снижением уровня сывороточных трансаминаз. Авторы отметили важность проведения более масштабного исследования с проведением биопсии печени и обозначением гистологических конечных точек, а также изучения в них комбинаций иНГЛТ‑2 с тиазолидиндионами и агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1, которые также продемонстрировали гепатопротекторные свойства.

В журнале Diabetes Care, издаваемом Американской диабетической ассоциацией, было представлено когортное клиническое исследование, в котором изучали влияние иНГЛТ‑2 и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 на риск развития НАЖБП у пациентов с СД2 в сравнении с принимающими препараты класса ингибиторов дипептидилпептидазы‑4 [12]. В когорту иНГЛТ‑2 были включены 41 184 человека, которых сравнивали с 148 421 пациентом, принимающим ингибиторы дипептидилпептидазы‑4. Все пациенты использовали эти препараты впервые. Результаты показали, что в сравнении с глиптинами глифлозины ассоциированы с меньшим риском развития НАЖБП (5,4 против 7,0 на 1000 человеко-лет). Необходимо отметить, что и глифлозины, и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 также были ассоциированы со сниженным риском повышения печеночных трансаминаз.

Частота встречаемости НАЖБП при СД2 более чем в 2 раза выше, чем в общей популяции, и общемировой показатель составляет 55,5%. В то же время у 17% тех пациентов с СД2 и НАЖБП, кому проводилась биопсия печени, был выявлен выраженный фиброз. Кроме того, СД2 сам по себе считается фактором риска развития НАЖБП и тоже ускоряет прогрессию болезни [13]. На данном этапе терапия заболевания носит немедикаментозный характер и заключается в изменении образа жизни. Поскольку не зарегистрировано ни одного препарата для специфической терапии НАЖБП, результаты, показанные представителями класса иНГЛТ‑2, выглядят многообещающими.

Помимо терапии НАЖБП, считается рациональным использование иНГЛТ‑2 при гепатоцеллюлярной карциноме [14]. Различные метаболические нарушения играют роль в патогенезе гепатоцеллюлярной карциномы, и нарушения метаболизма глюкозы - не исключение. Рецепторы НГЛТ‑2 экспрессируются в клетках опухоли в большом количестве и играют роль в неопластической трансформации клеток. Заболевания, для которых характерен нарушенный липидный обмен (ожирение, СД и неалкогольный стеатогепатит), выступают факторами риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Соответствующие исследования, проводившиеся на человеческих опухолевых клетках in vitro, выделяют канаглифлозин как наиболее уместный для сдерживания роста опухолевых клеток [15]. Препарат способен запускать апоптоз в клетках опухоли, ингибировать клеточную пролиферацию, а также замедлять процесс ангиогенеза опухоли за счет угнетения гликолиза. Стоит отметить, что канаглифлозин оказывает слабое ингибирующее действие на НГЛТ‑1, что может объяснить его супрессивное действие на рост клеток гепатоцеллюлярной карциномы [16].

Наиболее высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы отмечается у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени. Несмотря на мультифакториальную природу, в ближайшем будущем именно НАЖБП станет главным фактором в этиологии и патогенезе гепатоцеллюлярной карциномы. В настоящее время ведется поиск лекарственных средств, которые способны противодействовать прогрессии воспалительно-некротических и фибротических изменений в органе. Такие лекарственные средства, как иНГЛТ‑2, могут помочь снизить заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой, ассоциированной с НАЖБП, которая, как ожидается, вырастет к 2030 г. на 45-130% [17].

Заключение

В первую очередь иНГЛТ‑2 служат препаратами выбора в терапии пациентов с СД2, и они уже показали способность эффективно снижать уровень глюкозы в крови. Для этой группы характерен крайне низкий риск гипогликемий, они снижают как массу тела, преимущественно за счет жировой ткани, так и АД, уровень мочевой кислоты, а также уменьшают риск развития заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы [18]. Следствием метаболических нарушений (ожирения и нарушенного углеводного обмена) у таких пациентов становится НАЖБП, а ее отсроченными осложнениями выступают сердечно-сосудистые события и дальнейшее поражение печеночной ткани [19]. Глифлозины в настоящее время рассматривают как класс препаратов, потенциально способных разорвать так называемый печеночный континуум: НАЖБП, переходящую в фиброз, а затем и в цирроз печени с возможным возникновением неопластических процессов первично в печени. Кроме того, вероятно, эти препараты применимы независимо от наличия СД2, подобно тому как глифлозины назначают при ХСН или ХБП даже пациентам в отсутствие у них СД2. Уже сейчас в клинических рекомендациях по лечению НАЖБП допускают использование иНГЛТ‑2. Так, в Японии с 2020 г. прием глифлозинов показан для того, чтобы снизить уровень печеночных ферментов и улучшить гистологическую картину, но пока только при сопутствующем СД2 [20].

О кардиопротективных и нефропротективных свойствах иНГЛТ‑2 уже широко известно, и они включены в соответствующие клинические рекомендации. Представленные выше данные свидетельствуют о том, что иНГЛТ‑2 дают выраженный метаболический эффект, представляющий интерес для скорейшего внедрения глифлозинов в клиническую практику и в качестве гепатопротекторов.

¹ Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США.

² Vehicle содержит относительно инертные вещества активного лекарственного препарата, но, как и плацебо, не содержит его активный компонент.

Литература

1. Майоров А.Ю., Колода Д.Е. Сахароснижающие препараты // Эндокринология : национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. 2-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. С. 260-263.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 10-й выпуск (дополненный) / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. Москва, 2021.

3. Paik J., Blair H.A. Dapagliflozin: a review in type 1 diabetes // Drugs. 2019. Vol. 79, N 17. P. 1877-1884. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-019-01213-x; PMID: 31664708.

4. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S. et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, N 22. P. 2117-2128. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720; PMID: 26378978.

5. Madaan T., Husain I., Akhtar M., Najmi A.K. Exploring novel pharmacotherapeutic applications and repurposing potential of sodium glucose cotransporter 2 inhibitors // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2018. Vol. 45, N 9. P. 897-907. DOI: https://doi.org/10.1111/1440-1681.12963; PMID: 29751356.

6. Клиническая фармакология и фармакотерапия : учебник / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева, Е.В. Ших. 4-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. 482 с.

7. Mantovani A., Petracca G., Csermely A., Beatrice G., Targher G. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors for treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis of randomized controlled trials // Metabolites. 2020. Vol. 11, N 1. P. 22. DOI: https://doi.org/10.3390/metabo11010022; PMID: 33396949.

8. Cho K.Y., Nakamura A., Omori K., Takase T., Miya A., Yamamoto K. et al. Favorable effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, dapagliflozin, on non-alcoholic fatty liver disease compared with pioglitazone // J. Diabetes. Investig. 2021. Vol. 12, N 7. P. 1272-1277. DOI: https://doi.org/10.1111/jdi.13457; PMID: 33131199.

9. Wang S., Ding Y., Dong R., Wang H., Yin L., Meng S. Canagliflozin improves liver function in rats by upregulating asparagine synthetase // Pharmacology. 2021. Vol. 106, N 11-12. P. 606-615. DOI: https://doi.org/10.1159/000518492; PMID: 34515223.

10. Lee N., Heo Y.J., Choi S.E., Jeon J.Y., Han S.J., Kim D.J. et al. Hepatoprotective effects of gemigliptin and empagliflozin in a murine model of diet-induced non-alcoholic fatty liver disease // Biochem. Biophys. Res Commun. 2022. Vol. 588. P. 154-160. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.12.065; PMID: 34971904.

11. Mantovani A., Byrne C.D., Targher G. Efficacy of peroxisome proliferator-activated receptor agonists, glucagon-like peptide-1 receptor agonists, or sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors for treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2022. Vol. 7, N 4. P. 367-378. DOI: https://doi.org/10.1016/S-2468-1253(21)00261-2; PMID: 35030323.

12. Pradhan R., Yin H., Yu O., Azoulay L. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of nonalcoholic fatty liver disease among patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2022. Vol. 45, N 4. P. 819-829. DOI: https://doi.org/10.2337/dc21-1953; PMID: 35104330.

13. Younossi Z.M., Golabi P., de Avila L. et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // J. Hepatol. 2019. Vol. 71, N 4. P. 793-801. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.06.021

14. Du D., Liu C., Qin M., Zhang X., Xi T., Yuan S. et al. Metabolic dysregulation and emerging therapeutical targets for hepatocellular carcinoma // Acta Pharm. Sin. B. 2022. Vol. 12, N 2. P. 558-580. DOI: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.09.019; PMID: 35256934.

15. Kaji K., Nishimura N., Seki K., Sato S., Saikawa S., Nakanishi K. et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor canagliflozin attenuates liver cancer cell growth and angiogenic activity by inhibiting glucose uptake // Int. J. Cancer. 2018. Vol. 142, N 8. P. 1712-1722. DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.31193; PMID: 29205334.

16. Lehmann A., Hornby P.J. Intestinal SGLT1 in metabolic health and disease // Am.J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2016. Vol. 310, N 11. P. G887-898. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00068.2016; PMID: 27012770.

17. Grgurevic I., Bozin T., Mikus M., Kukla M., O’Beirne J. Hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease: from epidemiology to diagnostic approach // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13, N 22. P. 5844. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers13225844; PMID: 34830997.

18. Шестакова М.В., Аметов А.С., Анциферов М.Б., Бардымова Т.П., Валеева Ф.В., Галстян Г.Р. и др. Канаглифлозин: от гликемического контроля до улучшения сердечно-сосудистого и почечного прогноза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Резолюция совета экспертов // Сахарный диабет. 2021. Т. 24, № 5. С. 479-486. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12848

19. Moon J.S., Hong J.H., Jung Y.J., Ferrannini E., Nauck M.A., Lim S. SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease // Trends Endocrinol. Metab. 2022. Vol. 33, N 6. P. 424-242. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tem.2022.03.005; PMID: 35491295.

20. Tokushige K., Ikejima K., Ono M., Eguchi Y., Kamada Y., Itoh Y. et al. Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis 2020 // J. Gastroenterol. 2021. Vol. 56, N 11. P. 951-963. DOI: https://doi.org/10.1007/s00535-021-01796-x; PMID: 34533632.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)