Лечение инсулинорезистентности у пациента с ожирением и хронической сердечной недостаточностью
РезюмеЦель работы - демонстрация на клиническом примере возможности применения препарата Субетта® в терапии инсулинорезистентности у пациента с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и ожирением.
Материал и методы. Представлен клинический случай пациента с инсулинорезистентностью и ХСН с сохраненной фракцией выброса.
Результаты. Добавление к терапии препарата Субетта® у пациента с инсулинорезистентностью и ХСН дало значимый клинический эффект. Снизились масса тела и объем висцеральной жировой ткани, что улучшило чувствительность периферических тканей к инсулину и, как следствие, показатели углеводного и липидного обмена, уровень печеночных трансаминаз.
Заключение. Решение вопроса инсулинорезистентности возможно назначением комбинированной терапии, влияющей на инсулиновый рецептор. Комплексное воздействие, включающее соблюдение рекомендаций по питанию, использование патогенетически обоснованной терапии препаратом Субетта®, как в комбинированной, так и в монотерапии, привело к снижению массы тела и окружности талии, что в конечном итоге понизило инсулинорезистентность, о чем свидетельствует улучшение показателей углеводного и липидного обмена.
Ключевые слова:инсулинорезистентность; ожирение; нарушение углеводного обмена; дислипидемия; метаболический синдром; Субетта®
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Остроумова О.Д., Клепикова М.В., Плотникова Н.А., Гусенбекова Д.Г. Лечение инсулинорезистентности у пациента с ожирением и хронической сердечной недостаточностью // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 2. C. 95-100. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2023-12-2-95-100
В последние годы распространение ожирения в популяции приобрело характер пандемии. В ряде клинических и эпидемиологических исследований установлено влияние ожирения на прогрессирование сердечно-сосудистых (CCЗ) и эндокринных заболеваний. Данный аспект влияния избыточной массы тела на течение хронических воспалительных заболеваний называют кардиометаболическим фенотипом полиморбидности [1-3]. Кардиометаболическая полиморбидность связана с одновременным развитием инсулинорезистентности на фоне абдоминального ожирения и прогрессированием CCЗ, а также хронической сердечной недостаточности (ХСН). Инсулинорезистентность становится триггерным фактором в прогрессировании атеросклеротических заболеваний, гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) и диастолической дисфункции [4]. Кроме того, инсулинорезистентность - ключевое звено развития метаболического синдрома, который считается фактором риска онкологических заболеваний и ССЗ, а также сахарного диабета 2-го типа (СД2). Резистентность к инсулину и метаболический синдром ассоциируются с висцеральным ожирением и повышением уровня инсулина. Основной механизм резистентности к инсулину до конца не изучен и существует несколько теорий, заслуживающих доверия [5]. В литературе описаны 2 принципиально отличающиеся модели развития инсулинорезистентности. В соответствии с первой моделью вследствие избыточной массы тела развивается резистентность к инсулину, а гиперинсулинемия служит компенсаторной реакцией поджелудочной железы и направлена на преодоление инсулинорезистентности. Согласно второй модели, избыточная секреция инсулина в ответ на поступление пищи приводит к инсулинорезистентности и висцеральному ожирению [6]. В связи с этим требуется комплексное лечение пациента с нарушениями углеводного обмена в сочетании с ожирением и инсулинорезистентностью, включающее как немедикаментозные, так и медикаментозные методы.
Данные ряда исследований демонстрируют, что наличие у пациента ХСН с сохраненной фракцией выброса связано с большим числом госпитализаций на фоне прогрессирования сопутствующих заболеваний, таких как декомпенсация СД2, кризовое течение артериальной гипертензии, без декомпенсации сердечной недостаточности. Динамическое наблюдение этой группы пациентов и выбор метаболически нейтральных лекарственных препаратов оказывают большое влияние на улучшение прогноза.
Пациенты с ХСН считаются группой риска в плане развития нарушений углеводного обмена: предиабета и СД2 [7]. Коморбидность хронических сопутствующих взаимоотягощающих состояний, таких как нарушения углеводного обмена и ХСН, может быть обусловлена несколькими механизмами. Нарушения углеводного обмена приводят к изменению метаболизма глюкозы и жирных кислот в миокарде [8]. В результате таких изменений происходит накопление триглицеридов в кардиомиоцитах и через механизмы липотоксичности ухудшается сократимость миокарда [9, 10]. Кроме того, увеличивается внутриклеточная концентрация кальция [11], ускоряется развитие коронарного атеросклероза [12], микрососудистой дисфункции [13, 14], нейрогормональной дисрегуляции [8, 13], увеличивается фиброз миокарда [15]. Влияние этих патофизиологических факторов существенно увеличивает риск развития сердечной дисфункции, а высокие показатели резистентности к инсулину у пациентов с ХСН еще больше увеличивают риск развития несостоятельности миокарда [9]. В связи с этим главенствующая роль в континууме ХСН и нарушений углеводного обмена многими авторами отдается инсулинорезистентности [9, 13, 15].
Коррекция инсулинорезистентности как первопричины и пускового механизма кардиометаболических нарушений потенциально может улучшить показатели гомеостаза инсулина и глюкозы и течение ХСН. Повышение уровня гликированного гемоглобина (HbA1с) связано с прогрессированием ССЗ на фоне развития каскада метаболических нарушений [16, 17].
В данной статье представлен клинический случай пациентки с инсулинорезистентностью и ХСН с сохраненной фракцией выброса и рассмотрена возможность применения препарата Субетта® в роли протектора сердечно-сосудистой системы благодаря воздействию на потенциально новые точки приложения [4]. Препарат безопасен в применении, имеет хорошую переносимость и низкий риск гипогликемий. В состав препарата Субетта® входят технологически обработанные антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина аффинно очищенные и антитела к эндотелиальной NO синтазе аффинно очищенные [18]. Препарат активирует рецепторы инсулина, увеличивая соотношение фосфорилированных форм к нефосфорилированным [19], благодаря чему усиливается инсулинозависимый метаболизм глюкозы, что было продемонстрировано в исследовании in vitro посредством стимуляции препаратом Субетта® инсулин-индуцированного захвата глюкозы миоцитами человека [20].
Клинический случай
Пациентка, 50 лет, директор салона красоты. С 2021 г. после перенесенного острого инфаркта миокарда (ИМ) регулярно проходит наблюдение в клинике ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России по поводу основных заболеваний. Поводом для визита к врачу послужили жалобы на одышку при физической активности, повышение аппетита и прибавка массы тела.
Из анамнеза жизни пациентки известно, что детство и подростковый период протекали без особенностей. С 15 лет она выкуривала по 1 пачке сигарет в день и прекратила курение в 2020 г. С 38 лет пациентка находится в климактерическом статусе. В мае 2020 г. перенесла острый ИМ, с последующим проведением чрескожного коронарного вмешательства, транслюминальной баллонной ангиопластики и стентированием огибающей артерии с переходом в ветвь тупого края. В августе 2020 г. произошел повторный ИМ без подъема сегмента ST с последующим выполнением коронарографии, транслюминальной баллонной ангиопластики огибающей артерии с переходом в ветвь тупого края.
В анамнезе: ишемическая болезнь сердца (ИБС), стенокардия напряжения II функционального класса (ФК) от 27.07.2020; рецидивирующая фибрилляция предсердий от 20.05.2020; дислипидемия/гиперлипидемия от 03.08.2020; стенозирующий атеросклероз коронарных артерий от 20.05.2020; гипертоническая болезнь III стадии, II степени; риск 4 от 20.05.2020 (гипертоническая болезнь, со слов пациентки, с 2012 г.). В мае 2020 г. был установлен диагноз: "ХСН с нарушением диастолической функции ЛЖ от 13.10.2020 (подтвержден по эхокардиограмме)". На основании длительного стажа курения поставлен диагноз: "Хроническая обструктивная болезнь легких, хронический бронхит вне обострения. Ожирение I степени от 20.05.2020. Желчнокаменная болезнь, холецистэктомия от 2010 г. Неалкогольная жировая болезнь печени, стеатогепатоз от 2020 г.". Пациентка получает бисопролол, лозартан, спиронолактон, торасемид, пантопразол, розувастатин, ацетилсалициловую кислоту, ривароксабан. Для лечения нарушений углеводного обмена пациентке был назначен метформин в дозе 1000 мг 1 раз в день, однако на фоне его приема отмечались побочные явления (диспептические), вследствие чего препарат был отменен.
По данным семейного анамнеза известно, что отец пациентки перенес онкологическое заболевание с множественным метастазированием (локализацию не помнит) и умер в 70 лет. Мать страдала СД2, гипертонической болезнью, ИБС, ХСН, бронхиальной астмой. Умерла в 70 лет после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения.
По данным объективного исследования: рост 178,0 см, масса тела 114,2 кг. Окружность талии 124,0 см, индекс массы тела, рассчитанный по формуле: ИМТ = m (масса, кг)/h (рост, м)2, составил 36 кг/м2. Абдоминальное ожирение. В легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, патологических шумов нет, частота дыхательных движений - 18 в минуту. При аускультации тоны сердца приглушены, ритмичные. Артериальное давление 110/79 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) - 61 в минуту.
При лабораторном исследовании общий анализ крови без особенностей. В биохимическом анализе крови определяли следующие показатели: общий белок - 71,5 г/л (норма 65-85 г/л), общий билирубин - 13,2 мкмоль/л (норма 5-21 мкмоль/л), аланинаминотрансфераза (АЛТ) - 71,5 МЕ/л (норма <33 МЕ/л), аспартатаминотрансаминаза (АСТ) - 65 МЕ/л (норма <31 МЕ/л), креатинин - 79 мкмоль/л (норма 70-120 мкмоль/л), мочевина - 9,38 ммоль/л (норма 2-8 ммоль/л), глюкоза - 6,5 ммоль/л (норма 4,2-6,4 ммоль/л), HbA1с - 6,2% (норма <6,0%).
Липидный спектр крови: общий холестерин - 3,7 ммоль/л (целевой уровень <4,0 ммоль/л), холестерин липопротеинов низкой плотности - 1,63 ммоль/л (целевой уровень <1,4 ммоль/л), триглицериды - 2,82 ммоль/л (целевой уровень <1,7 ммоль/л), цистатин С - 1,15 мг/л (норма 0,47-1,09 мг/л), липаза - 25 МЕ/л (норма 13-60 МЕ/л), мозговой натрийуретический пептид - 20,2 пмоль/л (норма <14,8 пмоль/л), тропонин <5,0 нг/л (норма <14,0 нг/л), калий - 4,65 ммоль/л (норма 3,3-5,1 ммоль/л), натрий - 145,1 ммоль/л (норма 135-147 ммоль/л), хлор - 106,4 ммоль/л (норма 97-110 ммоль/л), показатели скорости гломерулярной фильтрации (estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) eGFR/1,73 м2 CRD-EPI - 69 мл/мин (норма >60 мл/мин), кальцитонин <0,3 пмоль/л (норма ≤1,9 пмоль/л). В общем анализе мочи выявлено повышение альбумин-креатининового соотношения, что соответствует микроальбуминурии.
На электрокардиограмме (ЭКГ) определяется синусовый ритм с ЧСС 56 в минуту. Описаны рубцовые изменения миокарда нижней стенки ЛЖ с нарушением проводимости по передней ветви левой ножки пучка Гиса. Данных за острую коронарную патологию нет.
При проведении эхокардиографии выявлено уплотнение створок аорты, аортального и митрального клапанов. Полости сердца не расширены. Гипертрофии миокарда ЛЖ не выявлено. Глобальная систолическая функция ЛЖ сохранена (фракция выброса - 55%). Нарушение локальной сократимости (умеренный гипокинез нижней стенки и базального нижнеперегородочного сегмента). Регургитация на митральном клапане I степени. Трикуспидальная регургитация I степени. Нарушение диастолической функции II стадии. Признаков легочной гипертензии не выявлено (cистолическое давление в легочной артерии 19 мм рт.ст.). Индекс массы миокарда ЛЖ - 174 г/1,58 м2,7 = 75,6 м2,7, что говорит о его гипертрофии (формула ASE для пациентов с ожирением, для женщин >47 м2,7).
При проведении теста 6-минутной ходьбы пройдено расстояние 246 м. Во время теста SрO2 - 95%.
Поставлен диагноз: "ИБС: постинфарктный кардиосклероз (ИМ от 20.05.2020, повторный ИМ без подъема сегмента ST от 21.08.2020). Стенокардия напряжения II ФК. Коронароангиография, чрескожное коронарное вмешательство, транслюминальная баллонная ангиопластика со стентированием огибающей артерии с переходом в ветвь тупого края от 20.05.2020. Стенозирующий атеросклероз коронарных артерий. Осложнения: ХСН II ФК по NYHA (New York Heart Association - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация). Гипертоническая болезнь III стадии, II степени, достигнуты целевые значения. Гиперлипидемия/дислипидемия. Ожирение II степени. Нарушение гликемии натощак". Пациентке рекомендовано соблюдение низкокалорийной диеты с исключением легкоусвояемых углеводов и ограничением жиров. После оценки полученных результатов лабораторного исследования рекомендовано добавить к базовой терапии препарат Субетта® по 2 таблетки 2 раза в день.
Пациентка пришла на контрольный визит через 3 мес. На фоне проводимого лечения состояние удовлетворительное, отмечает улучшение переносимости физической нагрузки, уменьшение одышки, исчезновение приступов голода, особенно в вечернее время, повысилась толерантность к физическим нагрузкам. Пациентка соблюдает низкокалорийную диету с исключением легкоусвояемых углеводов, ограничением жиров. Питание 3-разовое.
Объективно. Измерены рост и масса тела пациентки натощак, без верхней одежды и обуви. Рост составил 178,0 см, масса тела 110 кг (снижение на 4 кг). Расчетный ИМТ - 34,7 кг/м2 (снижение на 1,3 кг/м2).
Окружность талии - 119,0 см (-5 см). По данным измерения артериальное давление (АД) - 113/81 мм рт.ст., ЧСС - 61 в минуту. Через 5 мин, при повторном измерении, ЧСС - 63 в минуту, АД - 122/90 мм рт.ст., частота дыхательных движений - 16 в минуту. SрO2 - 97%.
При проведении теста с 6-минутной ходьбы пройдено расстояние 301 м (+55 м). Во время теста SрO2 - 97%.
По данным лабораторного исследования, на фоне лечения получены следующие результаты: АЛТ - 35 МЕ/л (норма 0-50 МЕ/л), АСТ - 36 МЕ/л (норма 0-50 МЕ/л), креатинин - 90 мкмоль/л (норма 45-84 мкмоль/л), мочевина - 6,75 ммоль/л (норма 2,14-7,14 ммоль/л), мочевая кислота - 328 мкмоль/л (143-339 мкмоль/л), панкреатическая амилаза - 26 МЕ/л (13-53 МЕ/л), липаза - 33 МЕ/л (норма 13-60 МЕ/л), глюкоза - 5,5 ммоль/л (норма 4,2-6,4 ммоль/л), HbA1с - 5,5% (норма <6,0%), общий холестерин - 3,7 ммоль/л (целевой уровень <4,0 ммоль/л), холестерин липопротеинов низкой плотности - 1,41 ммоль/л (целевой уровень <1,4 ммоль/л), триглицериды - 1,6 ммоль/л (целевой уровень <1,7 ммоль/л), калий - 4,3 ммоль/л (норма 3,3-5,1 ммоль/л), натрий - 141 ммоль/л (норма 135-147 ммоль/л), хлор - 101 ммоль/л (норма 97-110 ммоль/л), eGFR/1,73 м2 CRD-EPI - 63 мл/мин (норма >60 мл/мин), кальцитонин <0,3 (норма ≤1,9 пмоль/л). Гипогликемия не зафиксирована. Результаты клинического анализа крови в пределах нормы. В общем анализе мочи отклонений не выявлено. При проведении контрольной ЭхоКГ наметилась тенденция к уменьшению объема ЛЖ, повышение фракции выброса до 57%.
На фоне приема препарата Субетта® в динамике у пациентки зарегистрировано снижение уровня HbA1с с 6,2 до 5,5%, что свидетельствует о положительном влиянии на показатели углеводного обмена. Также отмечается положительная динамика показателей липидного обмена: снижение уровней холестерина низкой плотности и триглицеридов. Уменьшение окружности талии на фоне терапии и соблюдения рекомендаций по питанию привело к снижению уровня печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ), вероятно, за счет снижения количества висцерального жира и, как следствие, инсулинорезистентности.
Обсуждение
Резистентность к инсулину обычно предшествует проявлениям явных патологических состояний, таких как СД2 или метаболический синдром, и связана с избыточной массой тела либо ожирением [21]. Увеличение ИМТ в среднем на 2,7-3,6 кг/м2 повышает риск развития предиабета и СД2 на 12,1% [18]. При этом у пациентов с ожирением вероятность развития СД2 в 80 раз выше, чем у людей без нарушений углеводного обмена [22]. С другой стороны, по данным исследования "Программа профилактики диабета" (Diabetes Prevention Program, DPP), при снижении массы тела на 7% риск развития СД2 у пациентов с предиабетом уменьшается на 58% [18]. Кроме того, было показано, что существует обратная корреляция между концентрацией жирных кислот в плазме крови и чувствительностью к инсулину у возрастных и контрольных групп с повышенным ИМТ [23].
На фоне инсулинорезистентности и ожирения прогрессирует неалкогольная жировая болезнь печени вследствие липотоксического действия на гепатоциты свободных жирных кислот. Кроме того, сама печень усиливает метаболические нарушения в условиях инсулинорезистентности [24].
Прогрессирующее ожирение и инсулинорезистентность у описанной пациентки привели к выраженным метаболическим нарушениям. Необходимость назначения патогенетической терапии не вызывает сомнения. У людей с ожирением и нарушением углеводного обмена оправдано назначение препарата Субетта®, учитывая его способность повышать чувствительность тканей к инсулину.
Данные многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования в параллельных группах эффективности и безопасности применения препарата Субетта® у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе по первичной конечной точке показывают, что терапевтический эффект препарата Субетта® проявляется в значимом снижении 2-часовой (постнагрузочной) гликемии по сравнению с плацебо-терапией на 1,99 ммоль/л (р=0,0028) [25]. У пациентов с исходным нарушением толерантности к глюкозе средний уровень 2-часовой глюкозы плазмы крови снижается до нормальных значений. Это способствует профилактике прогрессирования нарушений углеводного обмена. По результатам 12-недельного лечения у 25% пациентов с предиабетом уровень HbA1с соответствовал нормальным значениям (<5,5%). Полученные результаты говорят о том, что прием препарата Субетта® способствует снижению "предиабетического" уровня HbA1с [25].
Заключение
Пациентам с нарушениями углеводного обмена, начиная с предиабета и ССЗ, целесообразно назначение патогенетической терапии. Добавление в схему лечения препарата Субетта® дало значимый клинический эффект: снижение массы тела и объема висцеральной жировой ткани улучшило чувствительность периферических тканей к инсулину, что привело к улучшению показателей углеводного и липидного обмена, печеночных трансаминаз.
Прогрессирующие нарушения углеводного обмена носят глобальный характер. Решение вопроса инсулинорезистентности возможно при назначении комбинированной терапии, воздействующей на инсулиновый рецептор. Таким образом, препарат Субетта® дает хороший положительный эффект. При этом комплексное воздействие, включающее соблюдение рекомендаций по питанию и использование патогенетически обоснованной терапии препаратом Субетта®, привело к снижению массы тела, окружности талии, суррогатного маркера висцерального ожирения, как результат - уменьшилась инсулинорезистентность, о чем свидетельствует улучшение показателей углеводного и липидного обмена.
Литература
1. Violan C., Foguet-Boreu Q., Flores-Mateo G. et al. Prevalence, determinants and patterns of multimorbidity in primary care: A systematic review of observational studies // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 7. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0102149
2. Hovstadius B., Astrand B., Petersson G. Dispensed drugs and multiple medications in the Swedish population: An individual-based register study // BMC Clin. Pharmacol. 2009. Vol. 9. P. 11. DOI: https://doi.org/10.1186/1472-6904-9-11
3. Баланова Ю.А., Шальнова С.А., Деев А.Д. и др. Ожирение в российской популяции - распространенность и ассоциации с факторами риска хронических неинфекционных заболеваний // Российский кардиологический журнал. 2018. № 6. С. 123-130.
4. Цыганкова О.В., Евдокимова Н.Е., Веретюк В.В., Латынцева Л.Д., Аметов А.С. Инсулинорезистентность и хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса. Патогенетические и терапевтические перекрестки // Сахарный диабет. 2022. Т. 25, № 6. С. 535-547. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12916
5. Lee S.H., Park S.Y., Choi C.S. Insulin resistance: from mechanisms to therapeutic strategies // Diabetes Metab. J. 2022. Vol. 46, N 1. P. 15-37. DOI: https://doi.org/10.4093/dmj.2021.0280
6. Мартюшев-Поклад А.В., Янкевич Д.С., Петрова М.В., Савицкая Н.Г. Две модели развития инсулинорезистентности и стратегия борьбы с возрастзависимыми заболеваниями: обзор литературы // Проблемы эндокринологии. 2022. Т. 68, № 4. С. 59-68. DOI: https://doi.org/10.14341/probl13090
7. Вайсберг А.Р., Тарловская Е.И., Фомин И.В. и др. Нарушения углеводного обмена у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по данным локального регистра // Российский кардиологический журнал. 2021. T. 26, № 3. C. 4330. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4330
8. Ritchie R.H., Abel E.D. Basic mechanisms of diabetic heart disease // Circ. Res. 2020. Vol. 126, N 11. P. 1501-1525. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.315913
9. Saotome M., Ikoma T., Hasan P. et al. Cardiac insulin resistance in heart failure: the role of mitochondrial dynamics // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 14. P. 3552. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20143552
10. Goldberg I.J., Trent C.M., Schulze P.C. Lipid metabolism and toxicity in the heart // Cell Metab. 2012. Vol. 15, N 6. P. 805-812. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.04.006
11. Lu T., Forgetta V., Yu O.H.Y. et al. Polygenic risk for coronary heart disease acts through atherosclerosis in type 2 diabetes // Cardiovasc. Diabetol. 2020. Vol. 19, N 1. P. 12. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-020-0988-9
12. Diaz-Juarez J., Suarez J.A., Dillmann W.H. et al. Mitochondrial calcium handling and heart disease in diabetes mellitus // Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2021. Vol. 1867, N 1. P. 165984. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2020.165984
13. Tentolouris A., Eleftheriadou I., Tzeravini E. et al. Endothelium as a therapeutic target in diabetes mellitus: From basic mechanisms to clinical practice // Curr. Med. Chem. 2020. Vol. 27, N 7. P. 1089-1131. DOI: https://doi.org/10.2174/0929867326666190119154152
14. Попыхова Э.Б., Степанова Т.В., Лагутина Д.Д. и др. Роль сахарного диабета в возникновении и развитии эндотелиальной дисфункции // Проблемы эндокринологии. 2020. Т. 66, № 1. С. 47-55.
15. Braunwald E. Diabetes, heart failure, and renal dysfunction: The vicious circles. // Prog. Cardiovasc. Dis. 2019. Vol. 62, N 4. P. 298-302. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pcad.2019.07.003
16. Di Angelantonio E., Gao P., Khan H. et al. Glycated hemoglobin measurement and prediction of cardiovascular disease // JAMA. 2014. Vol. 311, N 12. P. 1225-1233. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2014.1873
17. Solis-Herrera C., Triplitt C., Cersosimo E. et al. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. 2021. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc. 2000.
18. Косарева О.В., Долгих Ю.А., Шаронова Л.А. Применение препарата Субетта® в терапии нарушенной толерантности к глюкозе у пациента с непереносимостью метформина (клинический случай) // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 4. C. 95-100. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-4-95-100
19. Gorbunov E.А., Nicoll J., Kachaeva E.V., Tarasov S.А., Epstein О.I. Subetta increases phosphorylation of insulin receptor β-subunit alone and in the presence of insulin // Nutr. Diabetes. 2015. Vol. 5, N 7. Article ID e169. DOI: https://doi.org/10.1038/nutd.2015.20
20. Gorbunov E.A., Nicoll J., Myslivets A.A. et al. Subetta increases the sensitivity of human muscle cells to insulin. Byulleten’ eksperimental’noi biologii i meditsiny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine]. 2015. Vol. 159, N 4. P. 454-456. DOI: https://doi.org/10.1007/s10517-015-2992-8
21. Mokdad A.H., Bowman B.A., Ford E.S. et al. The continuing epidemics of obesity and diabetes in the United States // JAMA. 2001. Vol. 286, N 10. P. 1195-1200. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.286.10.1195
22. Hauner H. Obesity and diabetes. In Textbook of Diabetes. Chichester: John Wiley & Sons, 2017. DOI: https://doi.org/10.1002/9781118924853.ch16
23. Perseghin G., Ghosh S., Gerow K. et al. Metabolic defects in lean nondiabetic offspring of NIDDM parents: a cross-sectional study // Diabetes. 1997. Vol. 46. P. 1001-1009.
24. Балукова Е.В., Барышникова Н.В., Белоусова Л.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: современное состояние проблемы // Фарматека. 2016. № 2. С. 63-68.
25. Mkrtumyan A., Ametov A., Demidova T. et al. A new approach to overcome insulin resistance in patients with impaired glucose tolerance: the results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial of efficacy and safety of Subetta // J. Clin. Med. 2022. Vol. 11, N 5. P. 1390. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11051390