Персонализация выбора терапевтической стратегии лечения сахарного диабета 2 типа: в фокусе внимания оригинальный гликлазид МВ (клинические случаи)

• Мисникова Инна Владимировна
• Ковалева Юлия Александровна
• Шокур Светлана Юрьевна

Резюме

В настоящее время представлен достаточно большой спектр лекарственных препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2), которые относятся как к новым классам, так и используются в клинической практике на протяжении многих лет. Этот факт обусловливает необходимость знания особенностей и нюансов действия каждого лекарственного средства внутри класса для возможности оптимального выбора наиболее подходящего лечения с учетом возникающей клинической задачи. В статье рассмотрены варианты такого выбора - клинический случай, демонстрирующий необходимость активной сахароснижающией терапии при СД2 с ранним дебютом заболевания, а также клинический пример, который наглядно показывает возможность эффективного использования гликлазида МВ (с модифицированным высвобождением) без риска гипогликемических состояний, что подтверждает наличие внутригрупповых различий препаратов сульфонилмочевины в плане риска развития гипогликемий.

Ключевые слова:гликлазид МВ; низкие риски гипогликемии; ранний дебют; персонифицированный подход

В последние годы произошли существенные изменения в подходах к назначению терапии пациентам с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), что связано с появлением новых классов сахароснижающих средств, обладающих рядом преимуществ перед традиционными препаратами, много лет используемыми в лечении СД2. Это нашло отражение в современных международных и национальных рекомендациях по лечению СД2, где для многих групп пациентов с СД2 в качестве препаратов выбора предлагаются ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 [1, 2]. Тем не менее в реальной клинической практике в структуре назначения препаратов неинсулинового ряда препараты сульфонилмочевины (ПСМ) по-прежнему занимают достаточно большую долю, что связано с их эффективностью в снижении гликемии и доступной стоимостью. На сегодняшний день совершенно очевидны различия в профиле безопасности внутри группы ПСМ, а также наличие особых свойств у некоторых представителей этого класса препаратов. Фармакокинетические особенности различных ПСМ обусловлены разницей в тканевой специфичности и аффинности связывания с рецепторами β-клеток поджелудочной железы, скорости всасывания, продолжительности действия, пути выведения, способах дозирования. Для врача важно сделать правильный выбор в интересах пациента, подобрав препарат или комбинацию, имеющие наилучший баланс по безопасности и эффективности в долгосрочной перспективе.

Оригинальный гликлазид MВ (Диабетон МВ®) при приеме 1 раз в сутки в дозе 30-120 мг обеспечивает 24-часовой гликемический контроль, сравнимый с таковым или превосходящий по эффективности другие ПСМ. Оригинальный гликлазид МВ в исследованиях продемонстрировал, что он восстанавливает ранний пик (первую фазу) секреции инсулина, предотвращая избыточную продукцию инсулина во второй фазе, что позволяет эффективно снижать гипергликемию при минимизации риска гипогликемии. Оригинальный гликлазид МВ обладает низким риском гипогликемии по сравнению с другими ПСМ, а также низким риском увеличения массы тела [3]. Важно, что гликлазид МВ, по данным метаанализа, оказался самым безопасным по сравнению с глибенкламидом и другими ПСМ в плане общей и сердечно-сосудистой смертности [4]. Исследования исходов со стороны сердечно-сосудистой системы не выявили признаков учащения сердечно-сосудистых событий на фоне применения гликлазида при сравнимом с другими группами препаратов снижении уровня глюкозы. Возможно, не все положительные эффекты гликлазида нам известны. По данным недавно опубликованных исследований, гликлазид в низких дозах способен усиливать инкретиновый эффект и повышать чувствительность β-клетки к глюкозному стимулу [5].

Далее на конкретных клинических ситуациях обсудим возможности назначения гликлазида МВ пациентам с СД2 и определим портрет пациента, для которого такое назначение станет возможной опцией.

Клинический случай 1

Пациентка К., 43 года, на визите предъявляла жалобы на быструю утомляемость, общую слабость, сухость кожного покрова, частые ночные пробуждения.

Анамнез заболевания. Предыдущие полгода жалобы носили устойчивый характер, значительно усилились в течение последних 2 мес. Впервые повышение гликемии более 6,3 ммоль/л выявлено около 1,5 года назад при профилактическом осмотре. Проведена консультация эндокринолога, рекомендованы дообследование, коррекция образа жизни и питания. Рекомендации по дообследованию пациентка выполнила не сразу, через полгода - уровень глюкозы натощак 7,8 ммоль/л, гликированный гемоглобин (HbA1c) - 8,7%. При этом индекс массы тела (ИМТ) составил 29,4 кг/м², окружность талии - 90 см. Был установлен диагноз: "СД2". С того времени принимает сахароснижающую терапию по схеме: метформин 2000 мг 2 раза в сутки, вилдаглиптин 100 мг/сут. Старалась придерживаться рекомендаций по исключению легкоусвояемых углеводов из рациона. Контроль гликемии проводила регулярно 2 раза в неделю натощак (6,8-7,2 ммоль/л), в течение дня гликемию не контролировала. Симптомов гипогликемии не отмечала.

Анамнез жизни. По образованию пациентка инженер, работает удаленно из дома, много времени проводит сидя на рабочем месте, самостоятельно не готовит, в последнее время заказывала готовое питание. Разведена, есть сын 15 лет. Курит около 16 лет по 15-20 сигарет в день; алкоголь употребляет редко, не более 150 мл сухого вина в неделю; уровень физической активности низкий, подвержена постоянному стрессу в связи с высокой рабочей загруженностью. Наследственность отягощена: у отца в 52 года выявили СД2, в 63 года умер от инфаркта миокарда. Перенесенные заболевания: желчнокаменная болезнь, эндоскопическая холецистэктомия в возрасте 40 лет, хронический цистит с частыми обострениями.

Данные физикального обследования: состояние удовлетворительное, рост 170 см, масса тела 83 кг; ИМТ 28,7 кг/м², окружность талии 88 см (за последние полгода отметила снижение массы тела на 2 кг). Кожный покров обычной окраски и влажности, чистый. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно, распределена по смешанному типу. Периферических отеков нет. Число дыхательных движений - 15 в минуту, дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота сердечных сокращений = пульсу = 78 в минуту. Артериальное давление (АД) 120/80 мм рт.ст. Перкуторные границы сердца не расширены. Тоны сердца ясные, ритм правильный. Язык влажный, чистый. Живот мягкий безболезненный, печень и селезенка не увеличены. Поколачивание в области почек безболезненно с обеих сторон. Щитовидная железа при пальпации не увеличена, безболезненная, подвижная, без периферических признаков нарушения функции, узлы пальпаторно не определяются. Обследование стоп: тактильная чувствительность при оценке с помощью монофиламента и вибрационная чувствительность не снижены; пульс на дистальных артериях в норме. Проведено лабораторное исследование, результаты представлены в табл. 1.

Консультация офтальмолога: данных о наличии диабетической ретинопатии не получено.

Диагноз. Основной: "СД2. Целевой уровень HbA1c <6,5%".

Клинический портрет пациентки: курящая женщина 43 лет с избыточной массой тела, с ранним дебютом СД2, низкой комплаентностью и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

А. Модифицируемые факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений:

1. Избыточная масса тела и увеличение окружности талии >80 см.

2. Дислипидемия: снижение холестерина липопротеинов высокой плотности.

3. Плохой гликемический контроль (через 6 мес после старта терапии HbA1c не в целевых значениях - на 1,2% выше целевого уровня).

4. Курение.

Б. Немодифицируемые факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений:

1. Отягощенный наследственный анамнез.

2. Ранний дебют СД2.

3. Женский пол (защитное действие половых гормонов теряется при раннем дебюте СД2).

Стратегия лечения

1. Модификация образа жизни: более строгое следование диете, самостоятельное приготовление пищи с исключением легкоусвояемых углеводов и ограничением жиров животного происхождения, расширение режима физической активности за счет аэробной нагрузки не менее 30 мин в день, нормализация массы тела, отказ от курения, алкоголя, исключение стрессовых ситуаций, нормализация сна.

2. Усиление сахароснижающей терапии с обязательным контролем эффективности. Учитывая относительно невысокие показатели гликемии и HbA1c на фоне комбинированной сахароснижающей терапии, существует опасение, что инертность в коррекции терапии и промедление в достижении гликемического контроля могут стать причиной увеличения риска смерти у данной пациентки. Отмечено, что при HbA1c от 7 до 8% в первый год после диагностики СД2 увеличение смертности через 10 лет повышается на 29% [6]. По эффективности снижения уровня HbA1c (снижение на 1,0-2,0%) ПСМ превосходят представителей других сахароснижающих препаратов неинсулинового ряда, в частности ингибиторы дипептидилпептидазы‑4 (снижение на 0,58-0,72%), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (снижение на 0,65-1,01%) и тиазолидиндионы (снижение на 0,62-0,98%) [7].

У пациентки К. проведена коррекция терапии: к метформину и вилдаглиптину добавлен ПСМ - оригинальный гликлазид МВ (Диабетон МВ®) в дозе 60 мг/сут, рекомендовано ведение дневника самоконтроля гликемии не менее 1 раза в сутки в разное время: пре- и постпрандиально.

Результат. Через 5 мес терапии уровень HbA1c снизился с 7,7 до 6,7%, масса тела - с 83 до 80 кг, ИМТ - с 28,7 до 27,6 кг/м². Эпизодов гипогликемии не отмечено (табл. 2).

Обсуждение. Наряду с обычными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений пациентов с СД2 можно стратифицировать в зависимости от возраста, пола, возраста дебюта заболевания и курения. Показатели смертности от всех причин выше у больных с более ранним дебютом СД2. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний выше у пациентов с более ранним началом СД2. Риск смерти от причин, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и раком, у пациентов с более ранним началом СД2 по сравнению с более поздним на 25-30% выше при разнице в возрасте возникновения в 5 лет и на 40-50% выше при разнице в 10 лет [8]. Кроме того, у таких пациентов конечные стадии осложнений СД2 более распространены, чем у тех, кто заболел СД2 в возрасте старше 40 лет: хроническая почечная недостаточность 1,11 против 0,38%, ампутация нижних конечностей - 2,37 против 0,37%, слепота - 0,89 против 0,38% [9] (рис. 1).

У женщин с СД2 риски сердечно-сосудистых заболеваний и смертности возрастают в большей степени по сравнению с мужчинами. У женщин с СД2 абдоминальное ожирение более тесно связано со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с мужчинами. Инфаркт миокарда возникает раньше и летальность от него выше у женщин с СД2 по сравнению с мужчинами. Частота реваскуляризации (ангиопластика, аортокоронарное шунтирование) ниже у женщин с СД2 по сравнению с мужчинами. Риск инсульта у женщин с СД2 в постменопаузе выше, чем у мужчин с СД2 [10].

Таким образом, пациенты с ранним дебютом СД2, в особенности женщины, требуют проведения более строгого гликемического контроля с целью минимизации даже незначительного превышения целевых параметров, в связи с высоким риском раннего развития сердечно-сосудистых осложнений.

Клинический случай 2

Пациент С., 52 года. Предъявлял жалобы, типичные для больных СД, на периодическую сухость во рту, обильное безболезненное мочеиспускание, в том числе в ночное время, снижение работоспособности.

Анамнез заболевания: считал себя больным в течение 6 мес, когда при случайном обследовании была выявлена гликемия 8 ммоль/л. Сахароснижающая терапия не назначалась, уровень гликемии при самоконтроле - до 10,8 ммоль/л. Из сопутствующих заболеваний: в течение последнего года отмечал повышение АД максимально до 160/90 мм рт.ст. В качестве гипотензивной терапии использовал комбинацию лозартана 50 мг утром и индапамида в дозе 1,5 мг, на фоне чего показатели АД не превышали 130/85 мм рт.ст. Имеющиеся заболевания: хронический калькулезный холецистит в течение 6 лет, хронический панкреатит в течение 2 лет. Оригинальный гликлазид МВ (Диабетон МВ®) был назначен в рамках клинического исследования по оценке новых возможностей анализа гликемического контроля у больных СД2, которое предполагало назначение ПСМ в качестве монотерапии [11]. Всем участникам исследования проводили непрерывное мониторирование уровня глюкозы посредством системы Medtronic MiniMed CGMS System Gold (MMT‑7102W), которая позволяет оценить гликемическую кривую и подтвердить или исключить риск гипогликемических состояний, в том числе ночных и бессимптомных.

При осмотре: рост 176 см, масса тела 99 кг, ИМТ 31,9 кг/м², что соответствует ожирению I степени по классификации Всемирной организации здравоохранения. Телосложение гиперстеническое. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно, распределена неравномерно с преимущественным перераспределением в области живота. Тоны сердца ясные, ритм правильный, частота сердечных сокращений = пульсу = 66 в минуту. АД 130/80 мм рт.ст. Живот увеличен за счет подкожной жировой клетчатки. Щитовидная железа при пальпации не увеличена, безболезненная, подвижная, без периферических признаков нарушения функции, узлы пальпаторно не определяются.

По данным лабораторного исследования, уровень HbA1c составил 7,4%.

Диагноз. Основной: "СД2. Целевой уровень HbA1c <7,0%".

Сопутствующий: "артериальная гипертензия II степени, риск сердечно-сосудистых осложнений 4. Хронический калькулезный холецистит, вне обострения. Хронический панкреатит, вне обострения. Ожирение I степени".

Пациенту проведено обследование с использованием непрерывного мониторирования уровня глюкозы, включая период до назначения сахароснижающей терапии, и период времени на фоне приема оригинального гликлазида МВ (рис. 2).

По результатам проведенного исследования уровень глюкозы в 1-й день исследования составил 8,3±0,8 ммоль/л, во 2-й день до назначения терапии - 9,6±1,4 ммоль/л. На фоне лечения отмечалось значимое снижение уровня глюкозы, который соответствовал 6,0±0,5 и 5,4±0,8 ммоль/л в 2 последовательных дня мониторирования.

В данном исследовании оценивались показатели, характеризующие риски развития гипогликемических (LBGI, low blood glucose index - индекс риска гипогликемии) и гипергликемических состояний (HBGI, high blood glucose index - индекс риска гипергликемии) [12]. Более высокие значения LBGI или HBGI свидетельствуют о более высокой вероятности развития гипо- и гипергликемических состояний. Для LBGI значение более 4,5 указывает на высокий риск, а менее 2,5 - на низкий риск развития гипогликемии. Соответственно для HBGI значение более 9,0 указывает на высокий риск, а менее 4,5 - на низкий риск развития гипергликемии. При промежуточных значениях LBGI и HBGI риски расцениваются как умеренные. Через 3 мес лечения в группе пациентов, получавших оригинальный гликлазид МВ (Диабетон МВ®) в качестве монотерапии, отмечалось выраженное статистически значимое снижение HBGI до 1,29, среднего уровня гликемии до 6,12 ммоль/л и HbА1с до 6,32%. LBGI увеличился с 0,36±0,16 до 1,10±0,39, но при этом оставался менее 2,5, что соответствует низкому риску гипогликемии (табл. 3).

Заключение по клиническому случаю. В структуре сахароснижающей терапии достаточно высокая доля назначений ПСМ в качестве монотерапии, что видно на примере Московской области (рис. 3). В ряде случаев такая тактика вызывает сомнения, особенно когда ПСМ длительно назначаются в виде монотерапии, либо препараты с высоким риском гипогликемии, такие как глибенкламид, назначают пожилым пациентам, либо при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или хронической болезни почек, когда стоит отдать предпочтение препаратам, обладающим доказанным кардио- и ренопротективным эффектом. Однако в других случаях, когда есть противопоказания к назначению метформина, стоит рассмотреть возможность назначения оригинального гликлазида МВ - препарата с низким риском гипогликемии. В данном примере условия клинического исследования позволили наглядно продемонстрировать, что не все ПСМ имеют повышенный риск развития гипогликемий и назначение гликлазида МВ в качестве монотерапии у пациента с впервые выявленным СД2, даже при умеренном повышении уровня HbA1c, позволило эффективно и безопасно снизить гликемию. Суточное мониторирование уровня глюкозы показало ровный профиль гликемической кривой без эпизодов как гипергликемии, так и гипогликемии.

Отсутствие повышенного риска гипогликемии на фоне приема оригинального гликлазида МВ (Диабетон МВ®) продемонстрировано также во многих клинических исследованиях, в частности у пациентов, которые соблюдают ограничения в приеме пищи, в том числе во время Рамадана. Одной из научных работ, в которой изучалось влияние оригинального гликлазида МВ, было исследование DIA-RAMADAN [13]. Полученные результаты показали, что в условиях повседневной практики у пациентов с СД2, которые постились в месяц Рамадан на фоне лечения гликлазидом МВ 60 мг/сут, не зарегистрировано случаев тяжелой гипогликемии, а частота симптоматической гипогликемии была очень низкой в сочетании с сохранением гликемического контроля и массы тела.

Заключение

Для снижения риска развития поздних осложнений СД2, инвалидизации и смертности необходимо достижение строгого гликемического контроля с минимальным риском развития гипогликемических состояний. Особого внимания заслуживают пациенты с ранним дебютом СД2, имеющие повышенные риски неблагоприятных последствий сахарного диабета. Достижение целевых значений HbA1c для них особенно важно, поэтому необходима терапия, способная длительно поддерживать гликемию в целевом диапазоне. Препараты ПСМ относят к препаратам, имеющим средний риск гипогликемий. При этом ПСМ доступны по стоимости и по-прежнему относятся к наиболее часто используемым средствам второй линии для лечения СД2 во многих частях мира. Учитывая возможные негативные последствия гипогликемии, следует отдавать предпочтение ПСМ с наименьшими рисками [14]. Гликлазид МВ не только ассоциирован с наименьшим риском развития гипогликемии среди ПСМ, но и безопасен в отношении сердечно-сосудистых исходов.

Литература

1. Buse J.B., Wexler D.J., Tsapas A. et al. 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetologia. 2020. Vol. 63, N 2. P. 221-228. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-019-05039-w; PMID: 31853556.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 10-й вып. // Сахарный диабет. 2021. Т. 24. № 1S. С. 1-148. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12802

3. Tomlinson B., Li Y.-H., Chan P. Evaluating gliclazide for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Expert Opin. Pharmacother. 2022. Vol. 23, N 17. P. 1869-1877. DOI: https://doi.org/10.1080/14656566.2022.2141108; PMID: 36300277.

4. Simpson S.H., Lee J., Choi S. et al. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. Vol. 3, N 1. P. 43-51. DOI: https://doi.org/10.1016/S-2213-8587(14)70213-X; PMID: 25466239.

5. Cordiner R.L.M., Mari A., Tura A., Pearson E.R. The impact of low-dose gliclazide on the incretin effect and indices of beta-cell function // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021. Vol. 106, N 7. P. 2036-2046. DOI: https://doi.org/10.1210/clinem/dgab151; PMID: 33693776.

6. Laiteerapong N., Ham S.A., Gao Y., Moffet H.H. et al. The legacy effect in type 2 diabetes: Impact of early glycemic control on future complications (The Diabetes & Aging Study) // Diabetes Care. 2019. Vol. 42, N 3. P. 416-426. DOI: https://doi.org/10.2337/dc17-1144; PMID: 30104301.

7. Моргунов Л.Ю., Ерина Е.Э. Гликлазид МВ: очевидные преимущества // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 2. C. 74-81. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-2-74-81

8. Huo L., Magliano D.J., Rancière F., Harding J.L. et al. Impact of age at diagnosis and duration of type 2 diabetes on mortality in Australia 1997-2011 // Diabetologia. 2018. Vol. 61, N 5. P. 1055-1063. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4544-z; PMID: 29473119.

9. Мисникова И.В., Ковалева Ю.А., Губкина В.А. Ранняя интенсификация сахароснижающей терапии: уроки VERIFY и реальная клиническая практика на примере данных регистра сахарного диабета Московской области // Проблемы эндокринологии. 2020. Т. 66, № 5. С. 86−95. DOI: https://doi.org/10.14341/probl12696

10. Peters S.A., Huxley R.R., Woodward M. Diabetes as a risk factor for stroke in women compared with men: a systematic review and meta-analysis of 64 cohorts, including 775,385 individuals and 12,539 strokes // Lancet. 2014. Vol. 383, N 9933. P. 1973-1980. DOI: https://doi.org/10.1016/S-0140-6736(14)60040-4; PMID: 24613026.

11. Древаль А.В., Ковачев Б.П., Мисникова И.В., Ковалева Ю.А. и др. Исследование новых возможностей в оценке контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2-го типа // Проблемы эндокринологии. 2009. Т. 55, № 2. С. 35-40. DOI: https://doi.org/10.14341/probl200955235-40

12. Kovatchev В.P., Cox D.J., Gonder-Frederick L., Clarke И.L. Methods for quantifying self-monitoring blood glucose profiles exemplified by an examination of blood glucose patterns in patients with type 1 and type 2 diabetes // Diabet. Tech. Ther. 2002. Vol. 4. P. 295-303. DOI: 10.1089/152091502760098438; PMID: 12165168.

13. Hassanein M. et al. A real-world study in patients with type 2 diabetes mellitus treated with gliclazide modified-release during fasting: DIA-RAMADAN // Diabetes Res. Clin. Pract. 2020. Vol. 163. Article ID 108154. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108154; PMID: 32330510.

14. Maloney A., Rosenstock J., Fonseca V. A model-based meta-analysis of 24 antihyperglycemic drugs for type 2 diabetes: Comparison of treatment effects at therapeutic doses // Clin. Pharmacol. Ther. 2019. Vol. 105, N 5. P. 1213-1223. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108154; PMID: 32330510.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)