В настоящее время заболевания сердечнососудистой системы являются актуальной проблемой здравоохранения. Поиск причин высокой смертности мужчин привлекает внимание исследователей к проблеме раннего возрастного андрогенного дефицита (ВАД) как одного из малоизученных факторов риска развития хронических заболеваний и преждевременной смерти. G. Phillips и соавт. (1994) отметили, что дефицит андрогенов способствует росту сердечно-сосудистых заболеваний [1]. М. Maggio и соавт. (2007) в исследовании CHIANTI определили, что снижение уровня тестостерона является независимым фактором риска смертности у мужчин [2]. В контролируемом исследовании EPIC-Norfolk установлено, что концентрация эндогенного тестостерона находится в обратной зависимости от сердечно-сосудистой летальности (рис. 1), а низкий уровень тестостерона может быть предиктором высокого риска развития кардиоваскулярной патологии [3].
)
Предполагается, что метаболические факторы риска выступают в качестве объединяющего звена между андрогендефицитным состоянием и развитием сердечнососудистых заболеваний. В литературе встречаются данные о негативном влиянии возрастного гипогонадизма у мужчин на углеводный и липидный обмены, развитие абдоминального ожирения, что, в свою очередь, вероятно, способствует ранней манифестации кардиоваскулярной патологии [3].
В последние годы ВАД у мужчин рассматривается как один из факторов кардиоваскулярного риска, в частности ишемической болезни сердца (ИБС). Была установлена корреляционная связь между уровнем свободного тестостерона и степенью окклюзии коронарных артерий [1]. Кроме того, было доказано, что уровень свободного тестостерона значимо ниже у пациентов с коронарным атеросклерозом [5]. Изучение взаимосвязи между андрогенным статусом и состоянием сосудистой стенки показало, что концентрация свободного тестостерона находится в обратном соотношении с увеличением толщины комплекса интима-медиа сонной артерии [6].
Вместе с тем целый ряд проспективных исследований не выявил статистически значимой связи между уровнем эндогенного тестостерона и случаями развития сердечнососудистых заболеваний [7-9]. В общей сложности среди 39 наиболее известных исследований взаимосвязи уровня тестостерона и ИБС, проанализированных в обзоре F.C. Wu и A. von Eckardstein (2003), в 23 работах не выявили ассоциации между исследуемыми параметрами, а в 16 даже обнаружили отрицательную корреляцию [10].
Таким образом, данные литературы о связи между секрецией тестостерона и сердечно-сосудистой патологией весьма противоречивы. Это определяет актуальность дальнейших исследований, направленных на оценку андрогенного статуса у мужчин, страдающих ИБС, и его связи с течением заболевания и некоторыми факторами кардиоваскулярного риска.
Нами было проведено исследование, направленное на изучение особенностей течения ИБС, данных функциональных нагрузочных проб и суточного мониторирования ЭКГ у мужчин с ВАД.
Обследовано 108 мужчин в возрасте 45-60 лет, средний возраст составил 54,5-5,2 лет. Обследованные пациенты были разделены на 3 группы: 1-я - с наличием ИБС и ВАД (42 пациента), 2-я - с ИБС и без ВАД (45 больных), 3-я - без ИБС и без ВАД (группа контроля, 21 пациент).
Все группы пациентов были сопоставимы по возрасту.
Пациенты 1-й и 2-й групп были сопоставимы по количеству перенесенных инфарктов миокарда (47,6 и 44,4% соответственно) и числу проведенных операций реваскуляризации миокарда (40,4 и 35,5% соответственно).
Диагноз ВАД верифицировали по снижению концентрации общего тестостерона менее 12 нмоль/л и/или свободного тестостерона в сыворотке крови ниже 225 пмоль/л при наличии симптомов снижения андрогенов [11]. Для выявления клинических признаков андрогенодефицита использовали опросник AMS (Aging Males'
Symptom rating scale). Уровень депрессии оценивали в баллах с помощью шкалы Бека. Всем пациентам проводили эхокардиографию, выполняли суточное мониторирование ЭКГ с оценкой вариабельности сердечного ритма (ВСР) и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) миокарда в покое и с нагрузкой аденозинтрифосфатом (АТФ). Дефект перфузии по результатам ОФЭКТ в покое и при нагрузке оценивался по сегментам, соответствующим бассейнам кровоснабжения коронарных артерий: LAD - передняя нисходящая коронарная артерия, LCX - огибающая коронарная артерия, RCA - правая коронарная артерия, TOT - общий дефект перфузии, в процентах от площади пораженных сегментов.
Клиническая оценка пациентов по шкале Бека позволила установить, что в группе мужчин с коронарной болезнью сердца и возрастным андрогенодефицитом уровень депрессии оказался достоверно выше, чем у пациентов 2-й и 3-й групп (10,5 (8; 13) против 6,5 (5; 9) и 5 (4,5; 6,5) баллов соответственно, р<0,001) и соответствовал легкой ее выраженности - субдепрессии.
При анализе суточной записи ВСР в 1-й группе по сравнению со 2-й было выявлено достоверное снижение показателей SDNN (138 (104; 153,3) против 162 (120; 204) мс;
р<0,05) и RMSSD (29,5 (20,7; 34,5) против 38,5 (24; 96) мс;
р<0,05), что свидетельствовало об уменьшении парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы, имеющего кардиопротективное значение.
Атипичный характер ангинозной боли у мужчин с ВАД встречался значительно чаще по сравнению с больными коронарной болезнью сердца и нормальным уровнем тестостерона (35,7 против 11,1% мужчин, p=0,03). При андрогенодефицитном состоянии ангинозный синдром часто характеризовался болью в грудной клетке колющедавящего характера, сопровождавшейся чувством жара в груди (с распространением на лицо) и потливостью. Учитывая, что приступы стенокардии у таких пациентов возникали на фоне выраженных вегетативных расстройств, вероятно, атипичный характер стенокардических приступов был обусловлен нарушением вегетативной регуляции.
Анализ эхокардиографических данных показал, что систолическая дисфункция встречалась значительно чаще в группе мужчин с ИБС и гипотестостеронемией по сравнению с больными коронарной болезнью сердца без ВАД (47,6 против 17,8% случаев; р<0,05) и составляла 54,8 (50,5; 59)%, что было существенно ниже, чем в группах лиц с ИБС без ВАД (р<0,01) и в контрольной группе (р<0,001).
Оценка эктопической активности миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ показала, что у больных ИБС с ВАД по сравнению с пациентами с нормальным уровнем тестостерона отмечалось большее количество суправентрикулярных (32,5 (15,5; 151) против 13 (5; 55); р=0,04) и желудочковых экстрасистол (55,5 (9; 437) против 16 (1; 89); р=0,03).
При исследовании преходящих ишемических изменений ЭКГ по результатам холтеровского мониторирования у пациентов с ИБС корреляционный анализ позволил выявить отрицательную связь средней силы между уровнем общего тестостерона в крови и количеством безболевых эпизодов депрессии сегмента ST (R= -0,29; р<0,01).
При исследовании дефекта перфузии в покое и после внутривенного введения АТФ по данным сцинтиграфии миокарда в обеих основных группах получены сходные данные в виде достоверного увеличения общего дефекта перфузии, что свидетельствует о преходящей ишемии сердечной мышцы на фоне нагрузки (табл. 1).
)
Однако в группе с ИБС и ВАД значимый прирост дефекта перфузии миокарда был отмечен только в зоне кровоснабжения левой нисходящей артерии (р<0,05) и при оценке суммарного нарушения перфузии (р<0,001).
При этом в группе с коронарной болезнью сердца без андрогенодефицита значительный прирост дефекта перфузии миокарда зафиксирован в зонах кровоснабжения как левой, так и правой коронарной артерии (р<0,01). Вероятно, полученные результаты свидетельствуют о преобладании в группе мужчин с гипотестостеронемией крупноочаговых кардиосклеротических изменений и меньшей обратимости ишемических изменений.
При межгрупповом сравнении больных ИБС с ВАД и без него у пациентов 1-й группы в покое выявлено значимое нарушение дефекта перфузии в зоне кровоснабжения левой огибающей коронарной артерии (р<0,05), что, по-видимому, является следствием большей зоны кардиосклероза в зоне перфузии данной артерии.
На основании результатов клинического, лабораторного и инструментального обследования пациентов, а также некоторых данных литературы составлена схема, отражающая особенности патогенеза и течения ИБС у мужчин с возрастным андрогенодефицитом (рис. 2).
)
Итак, неоспоримые доказательства тесной взаимосвязи низкого уровня тестостерона, степени атеросклероза, заболеваемости и смертности от кардиоваскулярных заболеваний диктуют необходимость коррекции ВАД у мужчин.
Заместительная терапия андрогенами имеет 70-летнюю историю. Так, H.B. Thomas и R.T. Hill в 1940 г. впервые успешно применили тестостерона пропионат для лечения андрогенной недостаточности у мужчин [13].
Антиишемическое действие тестостерона было показано M.D. Jaffe (1977) и, позднее, S.Z. Wu, X.Z. Weng (1993): на фоне лечения выявлено уменьшение степени депрессии сегмента ST [14, 15]. В ряде работ было показано улучшение коронарного кровотока у лиц с заболеваниями коронарных артерий при терапии тестостероном [16-18].
Также было установлено, что терапия, направленная на нормализацию содержания тестостерона, достоверно улучшает показатели углеводного обмена и уменьшает выраженность абдоминального ожирения у пациентов с возрастным андрогенным дефицитом и ИБС [19].
По данным C.J. Malkin и соавт. (2004), использование тестостерона значительно повышает толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных ИБС [20].
Позднее было установлено положительное влияние заместительной гормональной терапии гелем тестостерона, по сравнению с плацебо в течение 12 недель, на течение хронической сердечной недостаточности [21]. В исследование были включены 76 мужчин с сердечной недостаточностью (фракция выброса в среднем составляла 32,5±11%) в возрасте 64±9,9 лет. По окончании исследования в группе пациентов, получавших тестостерон, достоверно увеличивалась переносимость физической нагрузки, а также произошло уменьшение функционального класса хронической сердечной недостаточностью: в группе тестостерона - у 35%, а в группе плацебо - у 8% пациентов (р=0,01).
Схожие результаты были продемонстрированы и в исследованиях P.J. Pugh и соавт. [22] и G. Caminiti и соавт. [23]: при сердечной недостаточности применение препаратов тестостерона приводило к лучшей переносимости физических нагрузок (рис. 3).
)
Применение тестостерона в плацебо-контролируемом исследовании на протяжении 12 мес у пациентов с ВАД и стабильной стенокардией напряжения способствовало увеличению времени до наступления ишемических изменений на ЭКГ во время выполнения тредмилтеста (рис. 4), снижению индекса массы тела и уровня триглицеридов [24].
)
В настоящее время имеется множество препаратов тестостерона (табл. 2), различающихся по способу введения, продолжительности действия, числу побочных эффектов и стоимости. Основными препаратами для проведения андрогензаместительной терапии у мужчин, зарегистрированными в России, являются препараты естественного тестостерона, назначаемые перорально (тестостерона ундеканоат, местеролон), в виде инъекций (тестостерона ундеканоат, смесь эфиров тестостерона) и трансдермально (тестостерон-гель).
Из пероральных препаратов предпочтение отдается тестостерона ундеканоату. Данный эфир тестостерона не подвергается первичному печеночному метаболизму, так как всасывается в лимфатическую систему, минуя печень.
После гидролиза тестостерона ундеканоата в лимфатической системе в системный кровоток поступает тестостерон, который оказывает лечебное действие как сам по себе, так и через свои основные метаболиты - дигидротестостерон и эстрадиол, обусловливающие полный спектр андрогенной активности тестостерона. Таким образом, тестостерона ундеканоат сохраняет свою активность при пероральном применении. Вместе с этим, минуя систему воротной вены и прохождение через печень, тестостерона ундеканоат не оказывает гепатотоксического и гепатоканцерогенного действия.
Период полувыведения препарата из плазмы составляет 3-4 ч. Однако даже при 3-кратном приеме препарата в течение суток уровень тестостерона опускается ниже физиологических значений, в связи с чем часто не отмечается необходимого клинического эффекта. Тестостерона ундеканоат является достаточно мягким препаратом и помогает только в случаях начальных и минимальных проявлений возрастного андрогенного дефицита [25].
Местеролон, являясь химически модифицированным аналогом дигидротестостерона, не ароматизируется в эстрогены, поэтому пациентам с ожирением, у которых андрогенодефицитное состояние сопровождается гиперэстрогенемией из-за повышения ароматазной активности в жировой ткани, предпочтительнее назначать данный препарат, хотя по сравнению с препаратами других групп он не обладает полным спектром биологических эффектов и достаточной эффективностью. При применении местеролона необходимо контролировать уровни как тестостерона, так и эстрадиола, которые должны находиться в пределах нормальных показателей.
Внутримышечные инъекции пролонгированных эфиров тестостерона широко применяются при заместительной терапии у мужчин с гипогонадизмом. При внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло.
В течение первых 2-3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 недель до субнормальных значений. Недостатком инъекционных короткодействующих препаратов тестостерона является частота инъекций: 17-26 инъекций в год с интервалом между инъекциями 2-3 нед. Резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощущаемые самим пациентом в виде подъемов и снижения либидо, общего самочувствия, эмоционального статуса являются нежелательными качествами данных препаратов.
Тестостерона ундеканоат в настоящее время является препаратом выбора среди инъекционных форм. Данный препарат применяется 4 раза в год и при этом поддерживается концентрация тестостерона крови в физиологических пределах на протяжении всего периода между инъекциями, без патологических повышений и снижений уровня. Такое длительное терапевтическое действие препарата обусловлено сочетанием молекулярной структуры действующего вещества, масляной основы и внутримышечного введения лекарственного средства, что в совокупности позволяет достичь периода полувыведения продолжительностью около 90 дней [26].
Применение геля тестостерона позволяет нормализовать содержание андрогенов в течение нескольких часов после нанесения препарата, а также поддерживать стабильный его уровень на протяжении всего периода применения. Трансдермальный путь введения тестостерона позволяет избежать его первичного метаболизма в печени и инактивации, как это происходит при применении пероральных андрогенных препаратов. Еще одним преимуществом геля является то, что он незаметен для окружающих. Тестостерон в виде геля всасывается с поверхности кожи и поступает в кровоток, при этом постоянная концентрация в плазме наблюдается в течение 24 ч. К тому же терапию с использованием геля в случае необходимости можно легко прервать. Однако ежедневное применение местных препаратов тестостерона имеет существенное ограничение по причине неудобства для пациентов. Не рекомендуется принимать душ, посещать сауну, бассейн после нанесения гелей в течение 6 ч. У пациентов, применяющих гель, ограничивающими факторами являются жаркий климат, повреждения или высыпания на коже. Пациентам, использующим гель, рекомендуется прикрывать место нанесения геля одеждой, чтобы снизить вероятность передачи. У партнерш пациентов риск контакта с гелем несколько выше, поэтому их следует наблюдать на предмет выявления симптомов вирилизации. Также следует избегать контактов кожи с нанесенным гелем с кожей детей. Ежедневное нанесение гелей в утренние часы ограничивает их возможность длительного применения из-за определенного неудобства.
Общефармакологические исследования показали, уже через несколько месяцев 30% пациентов нарушают режим терапии при ежедневном применении геля, что снижает эффективность терапии [27].
Таким образом, собственные данные и проведенный анализ литературы свидетельствуют о негативном влиянии ВАД на состояние сердечно-сосудистой системы и повышенном риске развития кардиоваскулярной патологии. Решение о виде лечения андрогенодефицита, его длительности и дозировках препаратов заместительной терапии принимается опытным врачом с учетом особенностей конкретного пациента, его возраста, клинической симптоматики, а также сопутствующей патологии.
Безусловно, необходимо дальнейшее изучение терапии тестостероном у пациентов различных возрастных групп, имеющих кардиоваскулярную патологию, с целью выработки оптимальных схем комбинированного лечения.
Литература
1. Phillips G., Pinkernell B., Jing T. The association of hypotestosteronemia with coronary artery disease in men // Arterioscler. Thromb. - 1994. - Vol. 14. - Р. 701-706.
2. Maggio M., Lauretani F., Ceda G.P. et al. Relationship between low levels of anabolic hormones and 6-year mortality in older men: the aging in the Chianti Area (InCHIANTI) study // Arch. Intern. Med. - 2007. - Vol. 167. - Р. 2249-2254.
3. Khaw K., Dowsett M., Folkerd E. et al. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men: European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) prospective population study // Circulation - 2007. - Vol. 116. - Р. 2694 -2701.
4. Верткин А.Л., Пушкарь Д.Ю. Возрастной андрогенный дефицит и эректильная дисфункция. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 170 с.
5. Sieminska L., Wojciechowska C., Swietochowska E. et al. Serum free testosterone in men with coronary artery atherosclerosis // Med. Sci. Monit. - 2003. - Vol. 9, N 5. - Р. 162-166.
6. Muller M., van den Beld A., Bots M. et al. Endogenous sex hormones and progression of carotid atherosclerosis in elderly men // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - Р. 2074-2079.
7. Barrett-Connor E., Khaw K.T. Endogenous sex hormones and cardiovascular disease in men. A prospective population based study // Circulation. - 1988. - Vol. 78. - P. 539-545.
8. Yarnell J.W., Beswick A.D., Sweetnam P.M., Riad-Fahmy D. Endogenous sex hormones and ischaemic heart disease in men. The Caerphilly prospective study // Arterioscler. Thromb. - 1993. - Vol. 13. - P. 517-520.
9. Harman S.M., Metter E.J., Tobin J.D. et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 724-731.
10. Wu F.С., Von Eckardstein A. Androgens and coronary artery disease // Endocr. Rev. - 2003. - Vol. 24, N 2. - P. 183-217.
11. Wang C., Nieschlag E., Swerdloff R.S. et al. ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations: investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males // Aging Male. - 2009. -Vol. 12, N 1. - P. 5-12.
12. Шарвадзе Г.Г., Курбатов Д.Г., Подцубская Е.А., Мамедов М.Н. Андроген-дефицитное состояние и сердечно-сосудистые заболевания: актуальные вопросы коморбидности в клинической практике // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2010. - Т. 6, № 4. - С. 532-538.
13. Jockenhovel F. Testosterone supplementation: What and how to give // Aging Male. - 2003. - Vol. 6, N 3. - Р. 200-206.
14. Jaffe M.D. Effect of testosterone cypionate on postexercise ST segment depression // Br. Heart J. - 1977. - Vol. 39, N 11. - P. 1217-1222.
15. Wu S.Z., Weng X.Z. Therapeutic effects of an androgenic preparation on myocardial ischemia and cardiac function in 62 elderly male coronary heart disease patients // Chin. Med. J. - 1993. - Vol. 106, N 6. - P. 415-418.
16. Webb C.M., McNeill J.G., Hayward C.S. et al. Effect of testosterone on coronary vasomotor regulation in men with coronary heart disease // Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 1690-1693.
17. Rosano G.M., Leonardo F., Pagnotta P. et al. Acute anti-ischemic effect of testosterone in men with coronary artery disease // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 166-167.
18. English K.M., Steeds R.P., Jones T.H. et al. Low dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina a double blind placebo controlled study // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 1906-1911.
19. Ворслов Л.О. Взаимосвязь между снижением уровня тестостерона и нарушениями липидного обмена у мужчин с ишемической болезнью сердца: Автореф. дис. - канд. мед. наук. - М., 2005. - 23 с.
20. Malkin C.J., Pugh P.J., Morris P.D. et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with angina improves ischaemic threshold and quality of life // Heart. - 2004. - Vol. 90, N 8. - P. 871-876.
21. Malkin C.J., Pugh P.J., West J.N. et al. Testosterone therapy in men with moderate severity heart failure: a double-blind randomized placebo controlled trial // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 57-64.
22. Pugh P.J., Jones R.D., West J.N. et al. Testosterone treatment for men with chronic heart failure // Heart. - 2004. - Vol. 90. - P. 446-447.
23. Caminiti G., Volterrani M., Iellamo F. et al. Effect of long-acting testosterone treatment on functional exercise capacity, skeletal muscle performance, insulin resistance, and baroreflex sensitivity in elderly patients with chronic heart failure a double-blind, placebo-controlled, randomized study // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 54. - P. 919-927.
24. Mathur A., Malkin C., Saeed B. et al. Long-term benefits of testosterone replacement therapy on angina threshold and atheroma in men // Eur. J. Endocrinol. - 2009. - Vol. 161, N 3. - P. 443-449.
25. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит. - М.: Практическая медицина, 2006. - 239 с.
26. Edelstein D., Basaria S. Testosterone undecanoate in the treatment of male hypogonadism // Expert. Opin. Pharmacother. - 2010. - Vol. 11, N 12. - P. 2095-2106.
27. Камалов А.А., Ефремов Е.А., Дорофеев С.Д. и др. Клинические аспекты применения современных препаратов тестостерона у мужчин (обзор литературы) // Рус. мед. журн. - 2006. - Т. 14, № 12. - С. 886-891.