Семейный случай конституциональной задержки полового развития

• Чилачава Карина Хвичаевна
• Масленникова Дарья Александровна
• Ромайкина Дарья Сергеевна

Резюме

Конституциональная задержка полового развития (КЗПР) наследуется по аутосомно-доминантному типу с различной пенетрантностью. Верифицировано около 15 генов, ассоциированных с КЗПР. Большинство из них относятся к генам, регулирующим энергетический обмен или функцию нейронов, секретирующих гонадотропин-рилизинг гормон. Одно из направлений генетических исследований при КЗПР - анализ генов, ассоциированных с развитием центрального гипогонадизма. Выявлено несколько общих генов для гипогонадотропного гипогонадизма и КЗПР. Так, мутация гена HS6ST1 выявлена в 2% случаев гипогонадотропного гипогонадизма и в одной семье с КЗПР.

В исследовании представлена семья с гетерозиготной мутацией гена HS6ST1 (замена с.652С>Т:р.Р218S), ранее не описанной. У 3 членов семьи (пробанд и 2 сестры) выявлена КЗПР разной степени выраженности, в 2 наблюдениях задержка полового развития сопровождалась задержкой роста и дефицитом массы тела и в 1 наблюдении гипосмией. Уточнение генетических причин КЗПР позволит усовершенствовать диагностику и лечение различных форм задержки полового развития.

Ключевые слова:гипогонадотропный гипогонадизм; конституциональная задержка полового развития; задержка полового развития; генетический тест

Конституциональная задержка полового развития (КЗПР) - патологическое состояние, характеризующееся отсутствием начала полового развития в возрасте, на 2 стандартных отклонения превышающем средний в популяции, и самостоятельным стартом полового созревания до 18 лет. Тип наследования аутосомно-доминантный с различной пенетрантностью. Однако верифицировано небольшое число генов, связанных с КЗПР. К одной из стратегий поиска генетических причин КЗПР относится анализ генов, отвечающих за центральный гипогонадизм.

Выявлено несколько генов, связанных с обоими заболеваниями, один из них - HS6ST1. Мутации гена HS6ST1 установлены в 2% случаев гипогонадотропного гипогонадизма и у членов одной семьи с КЗПР.

Цель исследования - изучение роли гена HS6ST1 в развитии КЗПР.

В исследование включена семья. Двум пациентам (брату и сестре) проведено обследование, включающее оценку антропометрических показателей, костного созревания, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов репродуктивной системы, определение базальных гормонов [лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ), тестостерона, эстрадиола, пролактина, ингибина В), тест с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (трипторелин 0,1 мг), тест с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), ольфактометрию, магнитно-резонансную томографию (МРТ) центральной нервной системы (ЦНС). Четырем пациентам (двум сестрам, брату, матери) проведено молекулярно-генетическое исследование методом параллельного секвенирования (платформа IonTorent), панель customAmpliseq_HH (гипогонадотропный гипогонадизм): гены FGF8, NELF, SEMA3A, KISS1, KAl2, KAL1, TACR3, WDR11, GREAT, GNRH1, TAC3, KAL4, NR0B1, LHB, PROKR2, GNRHR, KISS1R, CHD7, HS6ST1, INSL3, IL17RD, SPRY4, FGF17, DUSP6, FLRT3, DNMT3L, POLR3A, POLR3B, RBM28, MKRN3, около 106 000 пар оснований, общее покрытие - 96,6%.

Клинический случай

Представляем описание семьи с одинаковым гетерозиготным вариантом гена HS6ST1 и КЗПР.

Пациент 1

Мужчина, 21 год (пробанд). В возрасте 13,9 года обследован по поводу задержки полового развития: рост 144 см (-1,86 sd), масса тела 31 кг (индекс массы тела -2,1 sd). Половое развитие по шкале Таннера P1G1, гонады 2 мл по орхидометру Prader. Объем гонад по результатам УЗИ органов мошонки: справа - 0,70 см³; слева - 0,64 см³. Костный возраст на момент исследования соответствовал возрасту 12,5 года.

По данным лабораторного исследования: ЛГ - 0,1 мМе/мл (0-6 мМе/мл); ФСГ - 1,22 мМЕ/мл (1,4-18,1 мМе/мл), тестостерон общий - <0,1 нг/мл (1,75-7,81 нг/мл), ингибин В - 56,6 пг/мл (25-325 пг/мл), антимюллеров гормон - 119,5 нг/мл (4,95-144,48 нг/мл), пролактин - 3,93 нг/мл (2,1-17,7 нг/мл), тиреотропный гормон (ТТГ) - 1,81 мМЕ/мл (0,70-4,17 мМЕ/мл), свободный тироксин - 15,27 пмоль/л (7,0-17,66 пмоль/л), инсулиноподобный фактор роста 1-195,4 нг/мл (106-350 нг/мл).

Проба с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона: максимальный уровень ЛГ - 10,59 мМЕ/мл; ФСГ - 1,98 мМЕ/мл; содержание тестостерона после однократной стимуляции ХГЧ - 6,5 нмоль/л.

Обследование в возрасте 15,0 года. Рост 149,5 см (-2,26 sd), индекс массы тела -1,76 sd. Половое развитие по шкале Таннера P1G1, гонады по орхидометру Prader - 2 мл, по УЗИ - 1,91 см³.

Лабораторное исследование: ЛГ - 0,4 мМЕ/мл, ФСГ 2,19 МЕ/л, тестостерон - 1,43 нмоль/л, ингибин В - 64 пг/мл, антимюллеров гормон - 184,4 нг/мл. Проба с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона; максимальное содержание ЛГ - 13,9 мМЕ/мл, ФСГ - 14,9 МЕ/л; однодневная проба с ХГЧ - стимулированный тестостерон 6,76 нмоль/л. Ольфактометрия - гипосмия по смешанному типу. МРТ ЦНС - признаки умеренной гипоплазии гипофиза.

Результаты обследования не исключили парциальный гипогонадотропный гипогонадизм, что определило необходимость продолжить обследование: молекулярно-генетическое исследование и праймеринг препаратом тестостерона.

Осмотр в возрасте 16,3 года: рост 156 см (-2,4 sd), половое развитие по шкале Таннера P2G2, гонады 4 мл по орхидометру Prader. Проведен праймеринг препаратом эфиров тестостерона, доза 100 мг 1 раз в 28 дней (3 мес).

В возрасте 20 лет 2 мес по данным, полученным в ходе телефонного опроса, рост пациента составил 174 см, половое развитие завершилось, содержание тестостерона (17,68 нмоль/л) и ингибина В (274,3 пг/мл) соответствовало V стадии полового развития (рис. 1, 2).

Пациент 2

Женщина, 15,6 года (сестра пробанда). Обследована в возрасте 13,3 года, предъявляла жалобы на отставание в росте от сверстников. При осмотре: рост 145 см (-1,97 sd), индекс массы тела -1,72 sd, половое развитие по Таннер Р1В2, костный возраст на момент исследования соответствовал 11 годам.

При лабораторном исследовании: ЛГ - 4,34 мМЕ/мл (0,04-3,6 мМЕ/мл), ФСГ - 4,28 мМЕ/мл (0,5-12,3 мМЕ/мл), эстрадиол - 11,2 пг/мл (0-15 пг/мл), ТТГ -2,39 мкМЕ/мл (0,70-4,17), свободный тироксин - 1,31 нг/дл (0,7-1,48 нг/дл), инсулиноподобный фактор роста 1 - 188,2 нг/мл (131-545 нг/мл), антимюллеров гормон - 5,49 нг/мл (4,95-144,48 нг/мл).

По данным УЗИ органов малого таза: объем матки - 1,0 мл; М-эхо в виде тонкой эхогенной полоски, объем правого яичника - 3,8 мл, 6-7 фолликулов в срезе, диаметром 2-5 мм, объем левого яичника - 2,2 мл, 3-4 фолликула в срезе, диаметром 3-4 мм.

Проба с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона: ЛГ максимальный - 7,72 мМЕ/мл, ФСГ максимальный - 13,16 мМЕ/мл.

Менструальная функция с 15 лет, однократно, далее в течение 6 мес менструации отсутствуют.

Пациент 3

Женщина, 18,5 года (сестра пробанда): менструальная функция с 15,5 года, менструальный цикл регулярный.

Семейный анамнез: у отца и матери, с их слов, половое развитие своевременное.

Молекулярно-генетическое исследование: в гене HS6ST1 [MIM♯:604846, референсная последовательность (NM_004807)] выявлена гетерозиготная замена с.652С>Т:р.Р218S с неизвестной патогенностью у 3 членов семьи (брата и 2 сестер) и не выявлена у матери пробанда.

Заключение

У 3 членов семьи выявлены КЗПР разной степени выраженности и гетерозиготная замена с.652С>Т:р.Р218S в гене HS6ST1 с неизвестной патогенностью. Дифференциальная диагностика гипогонадотропного гипогонадизма, особенно парциальной формы, и КЗПР затруднена. Уточнение генетических причин КЗПР, в том числе роли гена HS6ST1, позволит усовершенствовать диагностику и лечение, проводить генетическое консультирование. Исследование мутации генов, связанных с гипогонадотропным гипогонадизмом, у пациентов с КЗПР - одна из стратегий определения генетических причин КЗПР.

Научный руководитель

Самсонова Любовь Николаевна (Lyubov N. Samsonova) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детской

эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация

E-mail: samsonovarmapo@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0003-0208-4116

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)