Метаболизм белков, жиров и углеводов зависит от концентраций трийодтиронина и тироксина, так как последние оказывают влияние на активность ферментных систем, участвующих в обменных процессах [1].
Как известно, инсулинорезистентность проявляется снижением чувствительности тканей организма к инсулину и приводит к нарушению обмена глюкозы. Один из механизмов развития - инсулинорезистентность - может индуцироваться путем активации стресса эндоплазматического ретикулума, возникающего при высоком уровне трийодтиронина, что и приводит к снижению секреции инсулина β-клетками островков поджелудочной железы [2]. Однако и гипотиреоз способен инициировать процессы развития инсулинорезистентности путем изменения секреции адипокинов, которые становятся, возможно, одним из механизмов формирования серьезных метаболических нарушений [3].
В ходе одного из проведенных исследований было показано, что функциональное состояние щитовидной железы оказывает влияние на формирование метаболического синдрома [4]. Как известно, женщины с гипотиреозом, особенно в постменопаузе, имеют более высокий риск формирования метаболического синдрома, нежели мужчины [4]. Однако связь между субклиническим гипотиреозом и параметрами метаболического синдрома под воздействием при этом различных факторов может меняться [5]. Некоторые авторы подтвердили повышенный риск развития метаболического синдрома у пациентов старше 50 лет даже с субклиническим гипотиреозом, также отмечено, что при манифестном и субклиническом гипертиреозе вероятность гипергликемии была значительно выше [6].
Кроме этого, дисфункция щитовидной железы, связанная с инсулинорезистентностью и нарушениями уровня глюкозы в крови, может способствовать более высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдаемых у этих пациентов [7]. Ряд исследований указывают на влияние функции щитовидной железы на липидный обмен [8], который, в свою очередь, может оказывать влияние на развитие инсулинорезистентности [9].
Возможное влияние субклинических форм как гипер-, так и гипотиреоза на нарушения углеводного обмена все еще обсуждается. При гипертиреозе нарушение толерантности к глюкозе может быть результатом главным образом за счет нарушения ингибирующего действия инсулина на глюконеогенез в печени, тогда как при гипотиреозе имеющиеся данные свидетельствуют о преобладании инсулинорезистентности периферических тканей [10]. Однако в другом исследовании указывается, что именно при гипотиреозе отмечается печеночная инсулинорезистентность [11].
Кроме того, имеются данные, хоть и противоречивые, о взаимосвязи функции щитовидной железы и гестационного сахарного диабета [12].
Однако не все проведенные исследования показали однозначную связь между заболеваниями щитовидной железы, нарушением гликемии и инсулинорезистентностью [13]. Учитывая противоречивость этих данных, представляется интересным продемонстрировать изменения углеводного обмена при различных функциональных состояниях щитовидной железы на примере пациентов Республики Дагестан.
Цель исследования - рассмотреть влияние заболеваний щитовидной железы на углеводный обмен.
Материал и методы
Исследование проводили в течение 2022 г. Были обследованы пациенты с заболеваниями щитовидной железы: гипотиреозом, тиреотоксикозом, эндемическим зобом без нарушения функции. В исследование включен 261 пациент, 56 мужчин и 205 женщин. В контрольную группу включены 38 пациентов без заболеваний щитовидной железы; в группу с гипотиреозом - 62 пациента с первичным гипотиреозом; в группу с тиреотоксикозом - 28 пациентов с диффузным токсическим зобом и в группу с эутиреоидными заболеваниями - 133 пациента с диффузным, узловым и диффузно-узловым зобом. Средний возраст пациентов в контрольной группе составил 44 года, в группе гипотиреоза - 39 лет, в группе тиреотоксикоза - 47 лет, в группе эутиреоидных заболеваний - 49 лет. Пациенты, вошедшие в исследование, не получали препараты L-тироксина или тиреостатическую терапию.
Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, наличие заболеваний щитовидной железы.
Критерии исключения из исследования: возраст младше 18 лет, наличие других эндокринных заболеваний, декомпенсация сопутствующих заболеваний, а также все случаи с сахарным диабетом, как диагностированным ранее, так и манифестировавшим в период проведения данного исследования.
Выборка формировалась простым случайным способом. Исследование было одноцентровым и одномоментным.
Дизайн - сравнительное наблюдательное исследование.
Были определены уровни биохимических и гормональных показателей: глюкозы в крови натощак, гликированного гемоглобина (HbA1c), общего холестерина, липопротеинов низкой и высокой плотности, триглицеридов, инсулина, С-пептида, индекса НОМА-IR. Лабораторные исследования проведены на биохимическом анализаторе STAT FAX 3300, ИФА-анализаторе mindray MR‑96A.
Прокол исследования был рассмотрен и одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ДГМУ Минздрава России № 5 от 17.09.2018. Все пациенты дали добровольное письменное согласие на проведение исследования.
Методы статистического анализа
Статистический анализ был проведен с помощью программы StatTech v. 3.1.4 (разработчик - ООО "Статтех", Россия). Для оценки количественных показателей на предмет соответствия нормальному распределению использовали критерий Шапиро-Уилка или Колмогорова-Смирнова. Количественные показатели с нормальным распределением описывали с помощью средних арифметических величин (M), стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (ДИ), при отсутствии нормального распределения - с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3). При описании категориальных данных использовали абсолютные значения и процентные доли. В случае сравнения двух групп по количественному показателю с нормальным распределением и при равенстве дисперсий использовали t-критерий Стьюдента, при неравных дисперсиях - t-критерий Уэлча. При распределении, отличающемся от нормального, сравнение проводили по U-критерию Манна-Уитни.
Результаты
В ходе проведенного исследования был выполнен анализ индекса массы тела (ИМТ) в зависимости от заболеваний щитовидной железы (табл. 1).
&hide_Cookie=yes)
При сравнении ИМТ в зависимости от различных функциональных состояний щитовидной железы нам не удалось установить статистически значимых различий.
В табл. 2 представлены результаты сравнения липидного спектра у пациентов групп исследования.
&hide_Cookie=yes)
Согласно полученным данным, при сравнении уровней холестерина в зависимости от гипотиреоза и эутиреоидных заболеваний были выявлены существенные различия (p=0,029 и 0,028 соответственно). В результате оценки липопротеинов высокой и низкой плотности в зависимости от эутиреоидных заболеваний также были установлены достоверные различия (p=0,015 и p=0,010 соответственно). При анализе уровня триглицеридов в группе гипотиреоза были выявлены существенные различия (p=0,007).
Был выполнен анализ глюкозы и HbA1c (табл. 3).
&hide_Cookie=yes)
При сравнении глюкозы в крови в зависимости от гипотиреоза, тиреотоксикоза и эутиреоидных заболеваний были установлены достоверные различия между группами (p=0,006, <0,002 и <0,001 соответственно). При сопоставлении HbA1c во всех трех группах пациентов также были установлены статистически достоверные различия (p=0,008, 0,016 и <0,001 соответственно). В ходе проведенного обследования у некоторых пациентов был отмечен уровень гликемии натощак >6,1 ммоль/л, однако при углубленном обследовании сахарный диабет не выявлен, была диагностирована нарушенная гликемия натощак (12 пациентов с гипотиреозом, 4 - с тиреотоксикозом и 26 - с эутиреоидными заболеваниями).
В табл. 4 представлен анализ уровней инсулина, С-пептида и индекса НОМА-IR в зависимости от вида заболеваний щитовидной железы.
&hide_Cookie=yes)
В группе пациентов с гипотиреозом отмечены достоверные различия уровня инсулина по сравнению с контрольной группой (p=0,033). Согласно полученным данным, при сопоставлении С-пептида в группах пациентов с гипотиреозом и эутиреоидными заболеваниями были установлены существенные различия (p=0,001 и 0,042 соответственно). По результатам расчета индекса НОМА-IR во всех трех группах (гипотиреоз, тиреотоксикоз, эутиреоидные заболевания), были установлены статистически значимые различия (p=0,016; 0,010 и 0,018 соответственно).
Обсуждение
В ходе проведенного исследования обнаружено воздействие различных функциональных состояний щитовидной железы на уровень гликемии и HbA1c. Несмотря на то что диапазон значений глюкозы в крови и HbA1c был в пределах референсных значений, все же при сравнении этих показателей с контрольной группой оказалось, что они были достоверно выше, причем влияние отмечалось во всех 3 группах обследованных пациентов. Кроме того, во всех этих группах отмечено достоверное увеличение индекса НОМА (от англ. HOmeostasis Model Assessment), а уровни инсулина у пациентов с гипотиреозом и С-пептида у пациентов с гипотиреозом и эутиреоидными заболеваниями также имели достоверные различия по сравнению с контрольной группой.
Полученные результаты подтверждаются в некоторых исследованиях [14], где отмечено, что повышение уровня гормонов щитовидной железы сопровождалось значительно более высокой концентрацией глюкозы в крови и инсулина натощак, а также сопровождалось увеличением значений индекса HOMA по сравнению с контрольной группой. В исследовании, проведенном в Корее, было выявлено, что как гипер-, так и гипотиреоз могут быть связаны с инсулинорезистентностью [15]. Также показано, что гипертиреоз коррелирует с повышенным индексом HOMA у мужчин и женщин в постменопаузе.
Помимо этого, у определенной части пациентов нарушенная толерантность к глюкозе сохранялась через 3 мес после нормализации гормонального статуса - это подчеркивает необходимость продолжения наблюдения [16, 17].
При субклиническом гипотиреозе также существенно отличались показатели инсулинорезистентности при сравнении с эутиреозом [18]. Даже при нормальном уровне тиреотропного гормона в пределах референсных значений риск изменений углеводного обмена положительно коррелирует с возрастанием уровня тиреотропного гормона [17, 19].
У пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы определяется нарушение не только углеводного, но и жирового обмена, а уровень гормонов щитовидной железы в сыворотке крови тесно коррелирует с липидным обменом крови, метаболизмом инсулина [20].
Заключение
Исходя из условий проведенного исследования (одним из критериев исключения из него был сахарный диабет у пациентов) предполагается, что изменения углеводного обмена, выявленные в нем, могут быть следствием заболеваний щитовидной железы, и при своевременной их коррекции можно избежать отрицательной прогрессии показателей углеводного обмена. По нашему мнению, было бы полезно оценивать уровень гликемии и определять чувствительность к инсулину у пациентов с заболеваниями щитовидной железы, учитывая, что данные методы определения этих нарушений достаточно доступны и чувствительны. Нам представляется интересным в будущем изучать распространенность и характер нарушений углеводного обмена при различных субклинических состояниях щитовидной железы.
Литература
1. Вильям М. Кэттайл. Патофизиология эндокринной системы : пер. с англ. / под ред. Ю.В. Наточина. Москва : БИКОМ, 2019. 335 с.
2. Liang B., Liu L., Huang H., Li L., Zhou J. High T3 induces β-cell insulin resistance via endoplasmic reticulum stress // Mediators Inflamm. 2020. Vol. 2020. Article ID 5287108. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/5287108
3. Вербовой А.Ф., Долгих Ю.А., Косарева О.В. и др. Инсулинорезистентность и тиреоидные гормоны // Фарматека. 2017. № 5 (338). С. 91-95.
4. He J., Lai Y., Yang J., Yao Y., Li Y., Teng W. et al. The relationship between thyroid function and metabolic syndrome and its components: a cross-sectional study in a Chinese population // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021. Vol. 12. Article ID 661160. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.661160
5. Mehran L., Amouzegar A., Azizi F. Thyroid disease and the metabolic syndrome // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2019. Vol. 26, N 5. P. 256-265. DOI: https://doi.org/10.1097/med.0000000000000500
6. Mehran L., Amouzegar A., Rahimabad P.K., Tohidi M., Tahmasebinejad Z., Azizi F. Thyroid function and metabolic syndrome: a population-based thyroid study // Horm. Metab. Res. 2017. Vol. 49, N 3. P. 192-200. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0042-117279
7. Srivastava S., Mathur G., Chauhan G., Kapoor P., Bhaskar P., Jain G. et al. Impact of thyroid dysfunction on insulin resistance: a study from a Tertiary Care Center in India // J. Assoc. Physicians India. 2021. Vol. 69, N 2. P. 49-53.
8. Wang J.J., Zhuang Z.H., Shao C.L., Yu C.Q., Wang W.Y., Zhang K. et al. Assessment of causal association between thyroid function and lipid metabolism: a Mendelian randomization study // Chin. Med. J. (Engl.). 2021. Vol. 134, N 9. P. 1064-1069. DOI: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000001505 PMID: 33942801; PMCID: PMC 8116035.
9. Axelrod C.L., Fealy C.E., Erickson M.L., Davuluri G., Fujioka H., Dantas W.S. et al. Lipids activate skeletal muscle mitochondrial fission and quality control networks to induce insulin resistance in humans // Metabolism. 2021. Vol. 121. Article ID 154803. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2021.154803 Epub 2021 Jun 4. PMID: 34090870; PMCID: PMC 8277749.
10. Gierach M., Gierach J., Junik R. Insulin resistance and thyroid disorders // Endokrynol. Pol. 2014. Vol. 65, N 1. P. 70-76. DOI: https://doi.org/10.5603/EP.2014.0010
11. Mavromati M., Jornayvaz F.R. Hypothyroidism-associated dyslipidemia: potential molecular mechanisms leading to NAFLD // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 23. Article ID 12797. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms222312797
12. Негматуллаева М.Н., Насырова Ш.Ш. Определение значимости патологии щитовидной железы в развитии нарушений углеводного обмена в период беременности // Новый день в медицине. 2022. № 9 (47). С. 19-23.
13. Stoica R.A., Ancuceanu R., Costache A., Stefan S.D., Stoian A.P., Guja C. et al. Subclinical hypothyroidism has no association with insulin resistance indices in adult females: a case-control study // Exp. Ther. Med. 2021. Vol. 22, N 3. P. 1033. DOI: https://doi.org/10.3892/etm.2021.10465
14. Al Doghaither H.A., Alshaikh E.M., Omar U.M., Alsufiani H.M., Mansouri R.A., Tarbiah N.I. et al. Insulin resistance and its correlation with chemerin and visfatin in Saudi patients with hyperthyroidism // Int. J. Health Sci. (Qassim). 2019. Vol. 13, N 5. P. 18-21.
15. Choi Y.M., Kim M.K., Kwak M.K., Kim D., Hong E.G. Association between thyroid hormones and insulin resistance indices based on the Korean National Health and Nutrition Examination Survey // Sci. Rep. 2021. Vol. 11, N 1. Article ID 21738. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-01101-z
16. Lakshmana Perumal N., Selvi J., Sridharan K., Sahoo J., Kamalanathan S. Insulin sensitivity and beta-cell function in Graves’ disease and their changes with the carbimazole-induced euthyroid state // Eur. Thyroid J. 2019. Vol. 8, N 2. P. 59-63. DOI: https://doi.org/10.1159/000496924
17. Gronich N., Deftereos S.N., Lavi I., Persidis A.S., Abernethy D.R., Rennert G. Hypothyroidism is a risk factor of new-onset diabetes: a cohort study // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 9. P. 1657-1664.
18. Khan S.H., Fazal N., Ijaz A., Manzoor S.M., Asif N., Rafi T. et al. Insulin resistance and glucose levels in subjects with subclinical hypothyroidism // J. Coll. Physicians Surg. Pak. 2017. Vol. 27, N 6. P. 329-333.
19. Chaker L., Ligthart S., Korevaar T.I., Hofman A., Franco O.H., Peeters R.P. et al. Thyroid function and risk of type 2 diabetes: a population-based prospective cohort study // BMC Med. 2016. Vol. 14, N 1. P. 150. DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-016-0693-4
20. Lei Y., Yang J., Li H., Zhong H., Wan Q. Changes in glucose-lipid metabolism, insulin resistance, and inflammatory factors in patients with autoimmune thyroid disease // J. Clin. Lab. Anal. 2019. Vol. 33, N 7. Article ID e22929. DOI: https://doi.org/10.1002/jcla.22929 Epub 2019 Jul 27.