В исследовании LEAN M.J. Armstrong и cоавт. при применении ежедневных инъекций лираглутида в дозе 1,8 мг/сут в течение 48 нед была достигнута гистологическая ремиссия неалкогольного стеатогепатита без ухудшения фиброза [25].
В исследовании M. Shimizu и соавт. дапаглифлозин в дозе 5 мг/сут в течение 24 нед значительно улучшал параметры стеатоза у пациентов с СД2 [26].
Исследования II фазы показали положительное влияние подкожно вводимого семаглутида в дозе 0,4 мг/сут в течение 72 нед на разрешение стеатогепатита. В данной группе пациентов отмечалось наиболее выраженное снижение массы тела (на 12,5% от исходной) [27].
Витамин Е в дозе 800 МЕ/сут в течение 96 нед также показал свою клиническую эффективность в терапии неалкогольного стеатогепатита. В результате терапии витамином Е была достигнута первичная конечная точка исследования - снижение показателя активности НАЖБП (43 vs 19% плацебо), улучшились показатели АЛТ, печеночного стеатоза и воспаления [27]. Однако, по последним данным американских рекомендаций (AASLD, 2018), витамин Е не рекомендован в терапии НАЖБП пациентам с СД любого типа, НАЖБП, не подтвержденной биопсией, и НАЖБП на стадии цирроза печени [23].
Проведены многочисленные исследования эффекта урсодезоксихолевой кислоты в терапии НАЖБП.
K.D. Lindor и соавт. оценили влияние терапии урсодезоксихолевой кислотой в дозе 13 и 15 мг/кг в сутки на НАЖБП в течение 2 лет. Полученный в исследовании результат не показал никаких преимуществ терапии урсодезоксихолевой кислотой НАЖБП по сравнению с группой плацебо, авторы отметили возможность самопроизвольного спонтанного улучшения течения стеатогепатита без каких-либо вмешательств [28].
J.F. Dufour и соавт. сравнивали эффективность терапии НАЖБП урсодезоксихолевой кислотой 12-15 мг/кг в день и витамином Е 400 МЕ с монотерапией урсодезоксихолевой кислотой в дозе 12-15 мг/кг в день. Было отмечено значительное улучшение показателя уровня АЛТ в группе монотерапии по сравнению с плацебо. Комбинированная схема лечения с витамином Е приводила к снижению индекса гистологической активности печени [29].
В исследовании B.A. Neuschwander-Tetri и соавт. FLINT было показано положительное влияние обетихолевой кислоты -синтетического агониста фарнезоид-X-рецепторов (рецептор желчных кислот, экспрессирующийся в печени, кишечнике, почках и жировой ткани, ответственный за синтез и транспорт желчных кислот, метаболизм липидов, гомеостаз глюкозы) в дозе 25 мг/сут в течение 72 нед у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом без цирроза на выраженность неалкогольного стеатогепатита и фиброз [24].
C.K. Argo и соавт. была исследована эффективность терапии w‑3 полиненасыщенными жирными кислотами в дозе 3000 мг/сут на протяжении года на течение НАЖБП. В исследовании отмечено снижение степени стеатоза печени. Однако не выявлено влияния терапии на снижение воспаления в печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом [25].
Имеются данные об эффективности ряда гиполипидемических препаратов в терапии НАЖБП. По данным исследования GREACE, терапия аторвастатином в различных дозах существенно снижала активность АЛТ и АСТ у пациентов с умеренным повышением (не более чем в 3 раза) этих ферментов (было отмечено снижение уровней АСТ на 35%, АЛТ - на 47%) [26].
По данным исследования Dallas heart study, целью которого стало определение связи между приемом статинов, уровнем стеатоза печени и показателем АЛТ, не выявлено связи между приемом статинов и увеличением частоты развития стеатоза (38 против 34%) или ростом уровня АЛТ (15 против 13%) [27]. Результаты данных исследований говорят о возможности и необходимости приема статинов для пациентов с НАЖБП (за исключением пациентов с повышением уровня трансаминаз более чем в 3 раза) с целью снижения сердечно-сосудистого риска.
Принимая во внимание возможную патогенетическую взаимосвязь НАЖБП и автономной невропатии, следует уделить внимание поиску путей воздействия на автономную дисфункцию.
В настоящий момент существует несколько подходов к лечению автономной невропатии при СД, основные из них - коррекция уровня гликемии, применение антиоксидантов и витаминов, обладающих нейропротективными свойствами.
В комплексную патогенетическую терапию диабетической автономной невропатии включается ряд препаратов, прежде всего α-липоевая кислота и бенфотиамин (тиамин), а также требуется восполнять дефицит витаминов В12, D и магния [30].
Доказательная база необходимости α-липоевой кислоты выше, чем у тиамина. Она имеет центральное значение для нормального энергетического метаболизма клетки, снижает оксидативный стресс, предотвращает образование конечных продуктов гликозилирования.
Применение α-липоевой кислоты улучшает клинические проявления диабетической автономной невропатии, показатели кардиальной автономной невропатии. По данным исследования DEKAN, применение α-липоевой кислоты в дозе 800 мг/сут в течение 4 мес увеличивало общую мощность спектра вариабельности сердечного ритма [31].
По данным немногочисленных исследований, α-липоевая кислота, воздействуя на такие факторы, как гипоксия и воспаление, может улучшать функциональное состояние печени. По данным исследования A. Rahmanabadi и соавт., применение α-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут в течение 12 нед у пациентов с НАЖБП не влияло на показатели стеатоза печени, уровни печеночных трансаминаз, однако улучшало показатели инсулинорезистентности, играющей важную роль в патогенезе НАЖБП [32].
Заключение
Проблема диагностики и лечения НАЖБП очень актуальна в наши дни в связи с высокой распространенностью у людей ожирения и СД2. Исследования о взаимосвязи развития, течения НАЖБП и автономной невропатии малочисленны. Терапия НАЖБП заключается преимущественно в рекомендациях по коррекции массы тела и лечении стеатогепатита, однако убедительных методов воздействия пока нет. Таким образом, изучение механизмов взаимосвязи НАЖБП и автономной дисфункции, а также назначение патогенетически направленной терапии обоих состояний при СД может привести к замедлению прогрессирования данной патологии, предотвращению развития неалкогольного стеатогепатита и других фенотипов данного заболевания.
Литература
1. URL: https://www.who.int/ru
2. Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B., Oh B.J. Nonalocogolic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease // Mayo Clin. Proc. 1980. Vol. 55, N 7. P. 434-438.
3. Eslam M., Newsome P.N., Sarin S.K. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement // J. Hepatol. 2020. Vol. 73, N 1. P. 202-209. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039
4. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации "Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых". URL: http://cr.minzdrav.gov.ru/schema/748_1
5. Le M.H., Yeo Y.H., Li X. et al. 2019 Global NAFLD Prevalence: a systematic review and meta-analysis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2022. Vol. 20, N 12. P. 2809-2817.e28. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2021.12.002
6. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015. Т. 25, № 6. С. 31-41.
7. Younossi Z.M., Golabi P., Avila de L. et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // J. Hepatol. 2019. Vol. 71, N 4. P. 793-801. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.06.021
8. Smith G.I., Shankaran M., Yoshino M. et al. Insulin resistance drives hepatic de novo lipogenesis in nonalcogolic fatty liver disease. Clinical trial // J. Clin. Invest. 2020. Vol. 130, N 3. P. 1453-1460. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI134165
9. Bozzetto L., Annuzzi G., Ragucci M. et al. Insulin resistance, postprandial GLP-1 and adaptive immunity are the main predictors of NAFLD in a homogeneous population at high cardiovascular risk. Randomized controlled trial // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2016. Vol. 26, N 7. P. 623-629. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2016.01.011
10. Zaharia O.P., Strassburger K., Strom A. et al. Risk of diabetes-associated diseases in subgroups of patients with recent-onset diabetes: a 5-year follow-up study // Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 9. P. 684-694. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(19)30187-1
11. Обухова Л.А. Автономная иннервация органов : учебно-методическое пособие / Новосибирский государственный университет. Новосибирск, 2020. 34 с.
12. Ермакова Н.Н. Патогенетическое обоснование использования симпатолитика в регуляции стволовых клеток и стимуляции регенерации при экспериментальной патологии : дис. ... д-ра мед. наук. Томск, 2022. 297 с.
13. Sabath E., Báez-Ruiz A., Buijs R.M. Non-alcoholic fatty liver disease as a consequence of autonomic imbalance and circadian desynchronization. Review // Obes. Rev. 2015. Vol. 16, N 10. P. 871-882. DOI: https://doi.org/10.1111/obr.12308
14. Carreno F.R., Seelaender M.C. Liver denervation affects hepatocyte mitochondrial fatty acid transport capacity // Cell Biochem. Funct. 2004. Vol. 22. P. 9-17.
15. Bruinstroop E., Pei L., Ackermans M.T. et al. Hypothalamic neuropeptide Y (NPY) controls hepatic VLDL-triglyceride secretion in rats via the sympathetic nervous system // Diabetes. 2012. Vol. 61. P. 1043-1050.
16. Rasouli M., Mosavi-Mehr M., Tahmouri H. Liver denervation increases the levels of serum triglyceride and cholesterol via increases in the rate of VLDL secretion // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2012. Vol. 36. P. 60-65.
17. Houghton D., Zalewski P., Hallsworth K. et al. The degree of hepatic steatosis associates with impaired cardiac and autonomic function // J. Hepatol. 2019. Vol. 70, N 6. P. 1203-1213. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.01.035
18. Liu Y.C., Hung C.S., Wu Y.W., Lee Y.C. et al. Influence of non-alcoholic fatty liver disease on autonomic changes evaluated by the time domain, frequency domain, and symbolic dynamics of heart rate variability // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 4. Article ID e61803. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0061803
19. Musso G., Cassader M., Rosina F., Gambino R. Impact of current treatments on liver disease, glucose metabolism and cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Review // Diabetologia. 2012. Vol. 55, N 4. P. 885-904. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-011-2446-4
20. Vilar-Gomez E., Martinez-Perez Y., Calzadilla-Bertot L. et al. Weight loss via lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis // Gastroenterology. 2015. Vol. 149. P. 367-378.e5.
21. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E. et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. 2018. Vol. 67, N 1. P. 328-357. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.29367
22. Adams L.A., Sanderson S., Lindor K.D. et al. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies // J. Hepatol. 2005. Vol. 42. P. 132-138.
23. Sanyal A.J., Friedman S.L., McCullough A.J. et al. Challenges and opportunities in drug and biomarker development for nonalcoholic steatohepatitis: findings and recommendations from an American Association for the Study of Liver Diseases - U.S. Food and Drug Administration Joint Workshop. Practice Guideline // Hepatology. 2015. Vol. 61, N 4. P. 1392-1405. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.27678
24. Neuschwander-Tetri B.A., Loomba R., Sanyal A.J. et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial // Lancet. 2015. Vol. 385. P. 956-965.
25. Argo C.K., Patrie J.T., Lackner C. et al. Effects of n-3 fish oil on metabolic and histological parameters in NASH: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // J. Hepatol. 2015. Vol. 62. P. 190-197.
26. Athyros V.G., Tziomalos K., Gossios T.D. et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Randomized Controlled Trial // Lancet. 2010. Vol. 376, N 9756. P. 1916-1922. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0140-6736(10)61272-X
27. Browning J.D. Statins and hepatic steatosis: perspectives from the Dallas Heart Study // Hepatology. 2006. Vol. 44, N 2. P. 466-471.
28. Lindor K.D., Kowdley K.V., Heathcote E.J. et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial // Hepatology. 2004. Vol. 39, N 3. P. 770-778. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.20092
29. Dufour J.F., Oneta C.M., Gonvers J.J. et al. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin E in nonalcoholic steatohepatitis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006. Vol. 4, N 12. P. 1537-1543. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2006.09.025
30. Ткачева О.Н., Зорина С.А., Хайбулина Э.Т. и др. Диабетическая автономная нейропатия: распространенность, патогенез, лечение // РМЖ. 2005. № 20. С. 1329-1333.
31. Ткачева О.Н., Верткин А.Л. Диабетическая автономная нейропатия : руководство для врачей. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. 176 с.
32. Rahmanabadi A., Mahboob S., Amirkhizi F. et al. Oral α-lipoic acid supplementation in patients with non-alcoholic fatty liver disease: effects on adipokines and liver histology features. Randomized controlled trial // Food Funct. 2019. Vol. 10, N 8. P. 4941-4952. DOI: https://doi.org/10.1039/c9fo00449a