Неалкогольная жировая болезнь печени и ее взаимосвязь с автономной невропатией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

• Солдатенкова Надежда Андреевна
• Гурьева Ирина Владимировна
• Мазурчик Наталья Владимировна

Резюме

В настоящий момент неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) занимает лидирующие позиции в списке наиболее распространенных заболеваний печени. По данным ряда исследований, одной из причин развития НАЖБП может быть автономная невропатия. Проведены немногочисленные исследования, посвященные данной проблеме, однако взаимосвязь автономной невропатии и НАЖБП изучена недостаточно. Вследствие этого цель данной статьи - ​рассмотрение автономной невропатии как одного из возможных этиологических факторов развития НАЖБП.

В 2020 г. панелью международных экспертов был опубликован консенсус, предполагающий новую трактовку заболевания, изменение критериев диагностики НАЖБП. Экспертами было введено новое адаптивное понятие "метаболически ассоциированная жировая болезнь печени", которое, по мнению авторов консенсуса, позволило подчеркнуть системность и многофакторность заболевания.

Ключевые слова:метаболически ассоциированная жировая болезнь печени; неалкогольная жировая болезнь печени; автономная невропатия

По данным Всемирной организации здравоохранения, за последние 20 лет во всем мире наблюдается отчетливая тенденция к росту числа заболеваний печени [1]. Одним из наиболее распространенных хронических заболеваний печени считается неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Термин "неалкогольная жировая болезнь печени" был введен в начале 1980-х гг. J. Ludwig. При исследовании печени пациентов, не употреблявших значимых доз алкоголя, была отмечена гистологическая картина, схожая с картиной алкогольного гепатита (выявлены признаки жировой дистрофии с лобулярным гепатитом) [2]. С тех пор термин "неалкогольная" стал одним из ведущих дифференциально-диагностических критериев заболевания.

В 2020 г. международные эксперты опубликовали консенсус, предполагающий новую трактовку заболевания, изменение критериев диагностики НАЖБП. Введено новое адаптивное понятие "метаболически ассоциированная жировая болезнь печени" (МАЖБП), которое, по мнению авторов консенсуса, позволило подчеркнуть системность и многофакторность заболевания. В качестве этиологических факторов развития МАЖБП стали рассматривать инсулинорезистентность, липотоксичность, дисбаланс цитокинов и адипокинов, активацию микробиоты, воздействие экологических и генетических факторов. В то время как НАЖБП рассматривали как 2 клинико-морфологические формы изменения печени - ​стеатоз (патологическое накопление жира более чем в 5% гепатоцитов) и неалкогольный стеатогепатит (хроническое диффузное заболевание печени, для которого характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени), авторы консенсуса предложили рассматривать МАЖБП как единый патологический процесс, без деления ее на формы [3]. Согласно новым рекомендациям, стало возможно сочетание МАЖБП с алкогольной жировой болезнью печени, а также с другими заболеваниями печени вирусной, аутоиммунной и другой этиологии [3]. Однако, несмотря на усовершенствованный подход к рассмотрению данного заболевания, новые рекомендации окончательно не утверждены в большинстве стран, в том числе в России, в связи с чем использование их в повседневной практической деятельности не рекомендовано [4].

Распространенность НАЖБП высока и имеет тенденцию к увеличению. По данным метаанализа M. Le и соавт. от 2019 г., проанализировавших результаты 245 исследований, общая мировая распространенность НАЖБП составила 29,8%. Наиболее высокие показатели НАЖБП выявлены в Южной и Северной Америке (35,7 и 35,3% соответственно) [5].

В Российской Федерации также отмечен высокий уровень заболеваемости. По данным исследования DIREG 1, проведенного в России в 2007 г., частота встречаемости НАЖБП у населения составила 27%. Среди них у 80,3% пациентов был выявлен стеатоз, у 16,8% - ​стеатогепатит, а у 2,9% отмечен цирроз печени. С 2013 по 2015 г. было проведено повторное исследование распространенности НАЖБП в России (DIREG 2) у амбулаторных пациентов. По его результатам выявлен значительный прирост патологии с 27 до 37,3%. Таким образом, заболеваемость НАЖБП в Российской Федерации за 7 лет увеличилась на 10% [6].

По данным ряда исследований, НАЖБП обладает целым спектром факторов риска, главными из них стали избыточная масса тела и ожирение. Установлена четкая взаимосвязь НАЖБП с инсулинорезистентностью, расстройствами углеводного обмена. По данным метаанализа 80 исследований в 20 странах, проведенных с января 1989 г. по сентябрь 2018 г., у выявленных 49 419 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) встречаемость НАЖБП составила 55,5% [7].

G.I. Smith и соавт. в 2020 г. в проведенном исследовании установили, что у пациентов с НАЖБП инсулинорезистентость усиливает липогенез печени de novo, приводя к развитию стеатоза [8].

По данным исследования L. Bozzetto и соавт., инсулинорезистентность - ​один из главных предикторов развития НАЖБП у пациентов с высоким сосудистым риском [9].

По данным немецкого исследования German Diabetes Study O. Zaharia и соавт., были описаны 5 подклассов сахарного диабета (СД) в зависимости от различных параметров: легкий возрастной СД (Mild age-related diabetes, MARD); легкий СД, связанный с ожирением (Mild obesity-related diabetes, MOD); тяжелый инсулинорезистентный СД (Severe insulin-resistant diabetes, SIRD), тяжелый инсулинодефицитный СД (Severe insulin-deficient diabetes, SIDD) и тяжелый аутоиммунный СД (Severe autoimmune diabetes, SAID). В результате проведенного анализа выявлено, что НАЖБП чаще встречается у пациентов из группы тяжелого инсулинорезистентного СД (26%), - у них отмечены самые высокие показатели триглицеридов и индекса инсулинорезистентности HOMA-IR (Homeostasis model assessment of insulin resistance) [10].

Неалкогольная жировая болезнь печени и автономная невропатия

По данным ряда исследований, непосредственно одним из этиологических факторов риска развития НАЖБП может быть нарушение функционирования автономной нервной системы.

Печень иннервируется как парасимпатическими волокнами блуждающего нерва, так и симпатическими волокнами вегетативной нервной системы [11].

Симпатическая нервная система влияет на секрецию жировой тканью и печенью триглицеридов, липопротеинов, β-окисление жирных кислот, синтез кетоновых тел [12]. При возникновении дисбаланса между работой симпатического и парасимпатического отделов автономной нервной системы, расстройства иннервации печени, что характерно для инсулинорезистентности и СД2, происходит снижение β-окисления и утилизации жирных кислот гепатоцитами (угнетение процессов окисления жирных кислот в митохондриях), нарушение секреции липопротеинов печенью, и, таким образом, страдает весь спектр липидного обмена [12].

По данным E. Sabath и соавт., снижение утилизации жирных кислот гепатоцитами может происходить вследствие снижения уровня карнитинацилтрансферазы гепатоцита (фермента, который переносит длинноцепочечные жирные кислоты в митохондрии) [13]. Данное снижение было показано в исследовании F.R. Carreno и соавт. при денервации симпатических нервов печени у мышей [14].

Нарушение секреции липопротеинов печенью при автономной невропатии было изучено в ряде исследований, однако их результаты неоднозначны.

В исследовании E. Bruinstroop и соавт. сравнивали влияние симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы на секрецию печенью липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) после ночного голодания. Было проведено 4 вида селективной денервации печени у мышей: 1-я группа - ​денервация парасимпатического отдела, иннервирующего печень; 2-я группа - ​денервация симпатического отдела; 3-я группа - ​денервация обеих ветвей вегетативной нервной системы; 4-я группа - ​контрольная. В результате секреция ЛПОНП значительно снизилась лишь в группе мышей с денервацией симпатического отдела. Эффективность симпатической денервации была подтверждена заметно сниженным уровнем норадреналина в ткани печени [15].

По данным другого исследования, проведенного M. Rasouli и соавт., было подтверждено влияние денервации симпатического отдела вегетативной нервной системы, иннервирующего печень, на секрецию ЛПОНП [16].

В связи с тем что исследования, посвященные данной теме, малочисленны, вопрос о взаимосвязи автономной невропатии с секрецией липопротеинов печенью требует дальнейшего изучения.

D. Houghton и соавт. показали взаимосвязь стеатоза печени и поражения автономной нервной системы. В исследовании изучали взаимосвязь поражения автономной нервной системы с неалкогольной и алкогольной жировой болезнью печени. У пациентов с подтвержденной методом магнитно-резонансной спектроскопии НАЖБП, а также с алкогольной жировой болезнью печени, по данным анамнеза, была исследована вариабельность сердечного ритма. Результаты сравнивали с показателями контрольной группы. По итогам проведенного анализа в группе пациентов со стеатозом отмечены более высокие показатели парасимпатической активности сердечной деятельности - ​повышение процентного соотношения высокочастотных волн (High frequence, HF), отражающих влияние парасимпатической нервной системы на регуляцию сердечного ритма (49 vs 38% в группе контроля) [17]. Y.C. Liu и соавт. в своем исследовании выявили взаимосвязь НАЖБП со сниженным стандартным отклонением интервалов NN (Standart deviation of the NN interval, SDNN) (3,50±0,39 vs 3,64±0,38 в группе контроля) - ​показателем иннервации кардиального ритма, отвечающим за баланс влияния симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы на регуляцию синусового узла. В исследование включили 176 пациентов с НАЖБП, подтвержденной по данным ультразвукового исследования, а также контрольную группу без диагноза НАЖБП в анамнезе. Всем пациентам было выполнено 5-минутное исследование вариабельности сердечного ритма с оценкой таких показателей, как SDNN, среднеквадратичное значение последовательных различий (Root mean square of the successive differences, rMSSD), волн высокой (HF) и низкой (Low frequency, LF) частоты. В результате проведенного анализа было выявлено снижение показателя SDNN у группы пациентов с НАЖБП, что указывает на дисбаланс иннервации симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы у пациентов с НАЖБП [18].

Терапия НАЖБП включает медикаментозные и немедикаментозные методы лечения.

К немедикаментозным методам относят в первую очередь коррекцию массы тела путем изменения образа жизни в плане здорового питания и физической активности. По данным метаанализа G. Musso и соавт., снижение массы тела более чем на 5% приводит к регрессу стеатоза печени, а более чем на 7% снижает индекс гистологической активности печени (показателя, оценивающего выраженность стеатоза, внутридолькового воспаления и баллонной дистрофии гепатоцитов, NAS) [19].

По данным E. Vilar-Gomez и соавт., умеренное снижение массы тела (более чем на 10%) на фоне изменения образа жизни коррелирует с уменьшением выраженности неалкогольного стеатогепатита (25% общего числа случаев) [20].

Основываясь на результатах вышеуказанных исследований в 2018 г., Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) выпустила практическое руководство по лечению НАЖБП, в котором указано, что для достижения регресса стеатоза печени необходимо снижение массы тела на 3-5%; для снижения выраженности стеатогепатита, редукции процессов воспаления в печени необходимо более выраженное снижение массы тела - ​на 7-10%; кроме того, требуются данные о ремиссии СД на 15% [21].

По данным Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA), лекарственную терапию при развитии НАЖБП следует назначать на ранней стадии неалкогольного стеатогепатита с повышенным риском прогрессирования фиброза (к факторам риска относят возраст >50 лет; метаболический синдром; СД [22]), а также при неалкогольном стеатогепатите с высокой степенью воспалительной активности [23].

В качестве терапии неалкогольного стеатогепатита могут рассматриваться такие группы сахароснижающих препаратов, как тиазолидиндионы [агонисты γ-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR-γ), повышающие чувствительность тканей к инсулину], инкретиномиметики (аналоги человеческого глюкагоноподобного пептида‑1), оказывающие плейотропный эффект.

В 2010 г. в исследовании PIVENS был доказан положительный эффект терапии пиоглитазоном в дозе 30 мг в течение 96 дней на гистологические показатели неалкогольного стеатогепатита (за исключением фиброза) [24]. Также был отмечен положительный эффект пиоглитазона на уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и показатели инсулинорезистентности.

В исследовании LEAN M.J. Armstrong и cоавт. при применении ежедневных инъекций лираглутида в дозе 1,8 мг/сут в течение 48 нед была достигнута гистологическая ремиссия неалкогольного стеатогепатита без ухудшения фиброза [25].

В исследовании M. Shimizu и соавт. дапаглифлозин в дозе 5 мг/сут в течение 24 нед значительно улучшал параметры стеатоза у пациентов с СД2 [26].

Исследования II фазы показали положительное влияние подкожно вводимого семаглутида в дозе 0,4 мг/сут в течение 72 нед на разрешение стеатогепатита. В данной группе пациентов отмечалось наиболее выраженное снижение массы тела (на 12,5% от исходной) [27].

Витамин Е в дозе 800 МЕ/сут в течение 96 нед также показал свою клиническую эффективность в терапии неалкогольного стеатогепатита. В результате терапии витамином Е была достигнута первичная конечная точка исследования - ​снижение показателя активности НАЖБП (43 vs 19% плацебо), улучшились показатели АЛТ, печеночного стеатоза и воспаления [27]. Однако, по последним данным американских рекомендаций (AASLD, 2018), витамин Е не рекомендован в терапии НАЖБП пациентам с СД любого типа, НАЖБП, не подтвержденной биопсией, и НАЖБП на стадии цирроза печени [23].

Проведены многочисленные исследования эффекта урсодезоксихолевой кислоты в терапии НАЖБП.

K.D. Lindor и соавт. оценили влияние терапии урсодезоксихолевой кислотой в дозе 13 и 15 мг/кг в сутки на НАЖБП в течение 2 лет. Полученный в исследовании результат не показал никаких преимуществ терапии урсодезоксихолевой кислотой НАЖБП по сравнению с группой плацебо, авторы отметили возможность самопроизвольного спонтанного улучшения течения стеатогепатита без каких-либо вмешательств [28].

J.F. Dufour и соавт. сравнивали эффективность терапии НАЖБП урсодезоксихолевой кислотой 12-15 мг/кг в день и витамином Е 400 МЕ с монотерапией урсодезоксихолевой кислотой в дозе 12-15 мг/кг в день. Было отмечено значительное улучшение показателя уровня АЛТ в группе монотерапии по сравнению с плацебо. Комбинированная схема лечения с витамином Е приводила к снижению индекса гистологической активности печени [29].

В исследовании B.A. Neuschwander-Tetri и соавт. FLINT было показано положительное влияние обетихолевой кислоты -​синтетического агониста фарнезоид-X-рецепторов (рецептор желчных кислот, экспрессирующийся в печени, кишечнике, почках и жировой ткани, ответственный за синтез и транспорт желчных кислот, метаболизм липидов, гомеостаз глюкозы) в дозе 25 мг/сут в течение 72 нед у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом без цирроза на выраженность неалкогольного стеатогепатита и фиброз [24].

C.K. Argo и соавт. была исследована эффективность терапии w‑3 полиненасыщенными жирными кислотами в дозе 3000 мг/сут на протяжении года на течение НАЖБП. В исследовании отмечено снижение степени стеатоза печени. Однако не выявлено влияния терапии на снижение воспаления в печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом [25].

Имеются данные об эффективности ряда гиполипидемических препаратов в терапии НАЖБП. По данным исследования GREACE, терапия аторвастатином в различных дозах существенно снижала активность АЛТ и АСТ у пациентов с умеренным повышением (не более чем в 3 раза) этих ферментов (было отмечено снижение уровней АСТ на 35%, АЛТ - на 47%) [26].

По данным исследования Dallas heart study, целью которого стало определение связи между приемом статинов, уровнем стеатоза печени и показателем АЛТ, не выявлено связи между приемом статинов и увеличением частоты развития стеатоза (38 против 34%) или ростом уровня АЛТ (15 против 13%) [27]. Результаты данных исследований говорят о возможности и необходимости приема статинов для пациентов с НАЖБП (за исключением пациентов с повышением уровня трансаминаз более чем в 3 раза) с целью снижения сердечно-сосудистого риска.

Принимая во внимание возможную патогенетическую взаимосвязь НАЖБП и автономной невропатии, следует уделить внимание поиску путей воздействия на автономную дисфункцию.

В настоящий момент существует несколько подходов к лечению автономной невропатии при СД, основные из них - ​коррекция уровня гликемии, применение антиоксидантов и витаминов, обладающих нейропротективными свойствами.

В комплексную патогенетическую терапию диабетической автономной невропатии включается ряд препаратов, прежде всего α-липоевая кислота и бенфотиамин (тиамин), а также требуется восполнять дефицит витаминов В₁₂, D и магния [30].

Доказательная база необходимости α-липоевой кислоты выше, чем у тиамина. Она имеет центральное значение для нормального энергетического метаболизма клетки, снижает оксидативный стресс, предотвращает образование конечных продуктов гликозилирования.

Применение α-липоевой кислоты улучшает клинические проявления диабетической автономной невропатии, показатели кардиальной автономной невропатии. По данным исследования DEKAN, применение α-липоевой кислоты в дозе 800 мг/сут в течение 4 мес увеличивало общую мощность спектра вариабельности сердечного ритма [31].

По данным немногочисленных исследований, α-липоевая кислота, воздействуя на такие факторы, как гипоксия и воспаление, может улучшать функциональное состояние печени. По данным исследования A. Rahmanabadi и соавт., применение α-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут в течение 12 нед у пациентов с НАЖБП не влияло на показатели стеатоза печени, уровни печеночных трансаминаз, однако улучшало показатели инсулинорезистентности, играющей важную роль в патогенезе НАЖБП [32].

Заключение

Проблема диагностики и лечения НАЖБП очень актуальна в наши дни в связи с высокой распространенностью у людей ожирения и СД2. Исследования о взаимосвязи развития, течения НАЖБП и автономной невропатии малочисленны. Терапия НАЖБП заключается преимущественно в рекомендациях по коррекции массы тела и лечении стеатогепатита, однако убедительных методов воздействия пока нет. Таким образом, изучение механизмов взаимосвязи НАЖБП и автономной дисфункции, а также назначение патогенетически направленной терапии обоих состояний при СД может привести к замедлению прогрессирования данной патологии, предотвращению развития неалкогольного стеатогепатита и других фенотипов данного заболевания.

Литература

1. URL: https://www.who.int/ru

2. Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B., Oh B.J. Nonalocogolic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease // Mayo Clin. Proc. 1980. Vol. 55, N 7. P. 434-438.

3. Eslam M., Newsome P.N., Sarin S.K. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement // J. Hepatol. 2020. Vol. 73, N 1. P. 202-209. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039

4. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации "Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых". URL: http://cr.minzdrav.gov.ru/schema/748_1

5. Le M.H., Yeo Y.H., Li X. et al. 2019 Global NAFLD Prevalence: a systematic review and meta-analysis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2022. Vol. 20, N 12. P. 2809-2817.e28. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2021.12.002

6. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015. Т. 25, № 6. С. 31-41.

7. Younossi Z.M., Golabi P., Avila de L. et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // J. Hepatol. 2019. Vol. 71, N 4. P. 793-801. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.06.021

8. Smith G.I., Shankaran M., Yoshino M. et al. Insulin resistance drives hepatic de novo lipogenesis in nonalcogolic fatty liver disease. Clinical trial // J. Clin. Invest. 2020. Vol. 130, N 3. P. 1453-1460. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI134165

9. Bozzetto L., Annuzzi G., Ragucci M. et al. Insulin resistance, postprandial GLP-1 and adaptive immunity are the main predictors of NAFLD in a homogeneous population at high cardiovascular risk. Randomized controlled trial // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2016. Vol. 26, N 7. P. 623-629. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2016.01.011

10. Zaharia O.P., Strassburger K., Strom A. et al. Risk of diabetes-associated diseases in subgroups of patients with recent-onset diabetes: a 5-year follow-up study // Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 9. P. 684-694. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(19)30187-1

11. Обухова Л.А. Автономная иннервация органов : учебно-методическое пособие / Новосибирский государственный университет. Новосибирск, 2020. 34 с.

12. Ермакова Н.Н. Патогенетическое обоснование использования симпатолитика в регуляции стволовых клеток и стимуляции регенерации при экспериментальной патологии : дис. ... д-ра мед. наук. Томск, 2022. 297 с.

13. Sabath E., Báez-Ruiz A., Buijs R.M. Non-alcoholic fatty liver disease as a consequence of autonomic imbalance and circadian desynchronization. Review // Obes. Rev. 2015. Vol. 16, N 10. P. 871-882. DOI: https://doi.org/10.1111/obr.12308

14. Carreno F.R., Seelaender M.C. Liver denervation affects hepatocyte mitochondrial fatty acid transport capacity // Cell Biochem. Funct. 2004. Vol. 22. P. 9-17.

15. Bruinstroop E., Pei L., Ackermans M.T. et al. Hypothalamic neuropeptide Y (NPY) controls hepatic VLDL-triglyceride secretion in rats via the sympathetic nervous system // Diabetes. 2012. Vol. 61. P. 1043-1050.

16. Rasouli M., Mosavi-Mehr M., Tahmouri H. Liver denervation increases the levels of serum triglyceride and cholesterol via increases in the rate of VLDL secretion // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2012. Vol. 36. P. 60-65.

17. Houghton D., Zalewski P., Hallsworth K. et al. The degree of hepatic steatosis associates with impaired cardiac and autonomic function // J. Hepatol. 2019. Vol. 70, N 6. P. 1203-1213. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.01.035

18. Liu Y.C., Hung C.S., Wu Y.W., Lee Y.C. et al. Influence of non-alcoholic fatty liver disease on autonomic changes evaluated by the time domain, frequency domain, and symbolic dynamics of heart rate variability // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 4. Article ID e61803. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0061803

19. Musso G., Cassader M., Rosina F., Gambino R. Impact of current treatments on liver disease, glucose metabolism and cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Review // Diabetologia. 2012. Vol. 55, N 4. P. 885-904. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-011-2446-4

20. Vilar-Gomez E., Martinez-Perez Y., Calzadilla-Bertot L. et al. Weight loss via lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis // Gastroenterology. 2015. Vol. 149. P. 367-378.e5.

21. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E. et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. 2018. Vol. 67, N 1. P. 328-357. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.29367

22. Adams L.A., Sanderson S., Lindor K.D. et al. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies // J. Hepatol. 2005. Vol. 42. P. 132-138.

23. Sanyal A.J., Friedman S.L., McCullough A.J. et al. Challenges and opportunities in drug and biomarker development for nonalcoholic steatohepatitis: findings and recommendations from an American Association for the Study of Liver Diseases - U.S. Food and Drug Administration Joint Workshop. Practice Guideline // Hepatology. 2015. Vol. 61, N 4. P. 1392-1405. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.27678

24. Neuschwander-Tetri B.A., Loomba R., Sanyal A.J. et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial // Lancet. 2015. Vol. 385. P. 956-965.

25. Argo C.K., Patrie J.T., Lackner C. et al. Effects of n-3 fish oil on metabolic and histological parameters in NASH: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // J. Hepatol. 2015. Vol. 62. P. 190-197.

26. Athyros V.G., Tziomalos K., Gossios T.D. et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Randomized Controlled Trial // Lancet. 2010. Vol. 376, N 9756. P. 1916-1922. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0140-6736(10)61272-X

27. Browning J.D. Statins and hepatic steatosis: perspectives from the Dallas Heart Study // Hepatology. 2006. Vol. 44, N 2. P. 466-471.

28. Lindor K.D., Kowdley K.V., Heathcote E.J. et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial // Hepatology. 2004. Vol. 39, N 3. P. 770-778. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.20092

29. Dufour J.F., Oneta C.M., Gonvers J.J. et al. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin E in nonalcoholic steatohepatitis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006. Vol. 4, N 12. P. 1537-1543. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2006.09.025

30. Ткачева О.Н., Зорина С.А., Хайбулина Э.Т. и др. Диабетическая автономная нейропатия: распространенность, патогенез, лечение // РМЖ. 2005. № 20. С. 1329-1333.

31. Ткачева О.Н., Верткин А.Л. Диабетическая автономная нейропатия : руководство для врачей. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. 176 с.

32. Rahmanabadi A., Mahboob S., Amirkhizi F. et al. Oral α-lipoic acid supplementation in patients with non-alcoholic fatty liver disease: effects on adipokines and liver histology features. Randomized controlled trial // Food Funct. 2019. Vol. 10, N 8. P. 4941-4952. DOI: https://doi.org/10.1039/c9fo00449a

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)