Эволюция лечения сахарного диабета 1 типа

• Булгакова Светлана Викторовна
• Долгих Юлия Александровна
• Шаронова Людмила Александровна
• Косарева Ольга Владиславовна
• Тренева Екатерина Вячеславовна
• Курмаев Дмитрий Петрович
• Лебедева Елена Алексеевна
• Галкин Рудольф Александрович

Резюме

Сахарный диабет (СД) в настоящее время считается достаточно распространенным заболеванием, которое характеризуется высоким уровнем инвалидизации и смертности от осложнений. В данный период в России СД 1-го типа (СД1) страдают около 229 тыс. взрослых и около 48 тыс. детей и подростков. Для снижения рисков развития диабетических осложнений необходимо достижение компенсации СД и поддержание уровня глюкозы крови в целевом диапазоне. Однако это непростая задача. Лечение СД1 существенно снижает качество жизни, в связи с этим исследователями разных стран проводится поиск новых способов, которые могли бы поддерживать оптимальный контроль углеводного обмена, при этом не снижая качество жизни пациентов и не ограничивая их активность. Начиная с 1920-х гг. основной метод лечения СД1 - ​введение инсулина. С тех пор технологии производства инсулина совершенствуются. В 1946 г. был получен НПХ-инсулин, а в начале 2000-х гг. - ​аналоги инсулина (гларгин и детемир). Также важным аспектом лечения стала оптимизация способа введения инсулина. В 1981 г. появилась первая шприц-ручка, в 2017 г. - ​смарт-ручка со встроенным Bluetooth-соединением, которая записывает количество и время введения инсулина, отображает последнюю дозу, а также передает информацию в специальное мобильное приложение. Настоящим прорывом в терапии СД1 стало появление инсулиновой помпы, которая представляет собой программируемое устройство, осуществляющее непрерывную подачу инсулина ультракороткого действия. Такое устройство помогает достичь компенсации СД и улучшить качество жизни пациентов.

Перспективным и принципиально новым методом лечения СД1 считается трансплантация всей поджелудочной железы или ее части. Однако в этом случае требуется пожизненная иммуносупрессия, а также существует проблема наличия доноров островкового аппарата и выживаемости клеток после проведения процедуры. Рассматривается возможность использования стволовых клеток (СК) как источника α- и β-клеток, а также выращивания островков in vitro. Технология 3D-биопечати позволит обеспечить правильное распределение клеток в каркасе, что поможет решить проблемы создания естественной среды для островков поджелудочной железы с внеклеточным матриксом и сосудистой сетью. В настоящее время ведутся работы по совершенствованию данной технологии.

Ключевые слова:сахарный диабет 1-го типа; инсулинотерапия; шприц-ручка; инсулиновая помпа; самоконтроль; трансплантация; стволовые клетки

Сахарный диабет (СД) был известен еще во II тысячелетии до н. э. В 30-90 гг. н.э. появился термин "диабет", отражающий один из важных симптомов заболевания - ​полиурию, и лишь в XVII в. он стал называться "сахарным" из-за сладкого вкуса мочи. В 1880 г. Л. Этьенн выделил 2 типа СД: легко поддающийся диетотерапии (diabete gras) и быстро прогрессирующий, резистентный ко всякому лечению (diabete maigre) [1]. В настоящее время СД считают наиболее распространенным эндокринным заболеванием. По данным регистра, количество больных СД в нашей стране составляет около 4,9 млн [2]. Из них с СД 1-го типа (СД1) - ​229 тыс. взрослых и 48 тыс. детей и подростков [2]. СД1 - ​следствие аутоиммунной деструкции β-клеток поджелудочной железы, в связи с чем возникают абсолютная инсулиновая недостаточность и гипергликемия. Одна из главных проблем больных СД - ​возникновение сосудистых осложнений: ретинопатии, нефропатии и невропатии, которые приводят к ранней инвалидизации и смерти пациентов. Для снижения рисков развития диабетических осложнений необходимо достижение компенсации СД1 и поддержание уровня глюкозы в крови в целевом диапазоне, что считается непростой задачей. Достижение адекватного гликемического контроля осложняется индивидуальной изменчивостью потребности в инсулине, особенно у детей и подростков. Риск гипогликемий также стал важным препятствием для оптимизации лечения, влияя на качество жизни и психологическое состояние пациентов [3, 4]. В настоящее время, к сожалению, лишь небольшая часть пациентов с СД1, особенно подростков и людей молодого возраста, достигают рекомендованных целевых показателей углеводного обмена [5, 6]. Данное заболевание характеризуется достаточно лабильным течением и поэтому требует соблюдения определенных рекомендаций по питанию, ежедневного введения инсулина и частого самоконтроля глюкозы крови в течение дня. Все это, безусловно, накладывает определенные ограничения на жизнь пациентов и снижает ее качество. В связи с этим исследователями разных стран проводится поиск новых способов лечения СД1, которые могли бы поддерживать оптимальный контроль углеводного обмена, при этом не снижая качество жизни пациентов и не ограничивая их.

Открытие и эволюция инсулина

СД1 долгое время оставался смертельным заболеванием. Важным этапом борьбы с ним стало открытие инсулина. Это сделали ученые Фредерик Бантинг и Чарльз Бест при поддержке Джона Маклеода и Джеймса Коллипа в 1921 г. А уже в январе 1922 г. инсулин впервые был экспериментально введен мальчику 14 лет, страдающему СД1, с положительным эффектом [7]. За это открытие Фредерик Бантинг и профессор Маклеод в том же году получили Нобелевскую премию. Это событие кардинально изменило отношение к данной патологии. СД уже перестал быть приговором для пациентов, а инсулинотерапия стала использоваться при СД как 1-го, так и 2-го типа.

С тех пор препараты инсулина постоянно совершенствуются. Изначально инсулины были только животного происхождения. В 1946 г. с помощью технологии добавления к инсулину, полученному из поджелудочной железы крупного рогатого скота, протамина был получен НПХ-инсулин (НПХ - ​нейтральный протамин Хагедорна) - ​первый препарат пролонгированного инсулина. А в 1979 г. уже был получен человеческий инсулин. Для этого была проведена замена С-концевого аминокислотного остатка аланина в свином инсулине на остаток треонина с помощью реакции трансаминирования. Одновременно с этим путем генной инженерии был получен рекомбинантный инсулин человека в E. сoli, а позже - ​с помощью дрожжевых культур Saccharomyces cerevisiae и Pichia pastories [7-10]. В дальнейшем процесс развития инсулинов продолжился и в 2000 г. появился гларгин - ​первый пролонгированный аналоговый препарат инсулина. В 2005 г. был представлен детемир - ​второй аналог базального инсулина [11]. В настоящее время в практику врачей-эндокринологов вошли препараты II поколения аналогов базального инсулина - ​гларгин 300 ЕД/мл и деглудек [12, 13].

Способы введения инсулина

Помимо совершенствования фармакодинамики и фармакокинетики инсулинов, важный аспект лечения - ​оптимизация способа введения инсулина. В 1920-х гг. были испытаны различные способы, но все они были безуспешны. С тех пор основным методом применения инсулина считают подкожное введение. Конечно, стеклянные шприцы и стальные иглы, а также протирание мест инъекций промышленным спиртом (более чистой формой, чем хирургический спирт), которые были стандартным инъекционным оборудованием до середины 1970-х гг., уже ушли в прошлое [14]. Им на смену пришли одноразовые инсулиновые шприцы, а также инсулиновые шприц-ручки, которые впервые были представлены в 1981 г. [14]. Шприц-ручки позволяют делать инъекции инсулина одним нажатием кнопки. Они бывают одноразовыми (с предварительно заполненными картриджами) или многоразовыми (со сменными инсулиновыми картриджами). Во всем мире введение инсулина с помощью шприца или шприц-ручки остается самым используемым методом лечения у большинства пациентов с СД1. Развитие современных технологий способствовало дальнейшей модернизации шприц-ручек. Так, в 2017 г. в США получила одобрение первая смарт-ручка со встроенным Bluetooth-соединением. Смарт-ручки могут записывать количество и время введения каждой дозы инсулина, отображать последнюю дозу, а также передавать информацию по беспроводной связи через Bluetooth в специальное мобильное приложение [15]. Кроме того, испанскими исследователями было разработано электронное устройство Insulclock, подключенное к инсулиновой шприц-ручке и связанное с приложением для смартфона. Insulclock отслеживает дату, время суток, дозу, тип инсулина, температуру и продолжительность инъекций инсулина. Информация хранится в памяти устройства и доступна для анализа пациентами и медицинскими работниками. Устройство Insulclock также имеет систему напоминаний с визуальными и звуковыми оповещениями, чтобы снизить риск пропуска инъекции инсулина [16].

Инсулиновая помпа

Настоящим прорывом в терапии СД1 стало внедрение устройств, осуществляющих непрерывную подачу инсулина ультракороткого действия - ​инсулиновых помп. Помпа представляет собой программируемое устройство с питанием от батареек, содержащее множество настроек, которые можно подобрать индивидуально для каждого человека. Врач может запрограммировать несколько параметров введения инсулина в зависимости от времени суток и в нескольких профилях для различных обстоятельств (например, во время болезни, при физической активности и т. д.). В профиле пользователя есть переменные базальные дозы для дня и ночи, предварительно запрограммированные соотношения углеводов/инсулина, а также отмечены чувствительность к инсулину и целевые диапазоны уровня глюкозы (калькуляторы болюсов) для облегчения расчета прандиальных и корректирующих болюсов. Расширенные болюсные профили могут включать немедленное и/или пролонгированное введение рассчитанной болюсной дозы для удовлетворения постпрандиальной потребности в инсулине, а также изменение базальной скорости при физической активности, которая обычно требует меньшего количества инсулина, или при болезни, когда требуется увеличение дозы [17, 18]. Инсулиновая помпа считается безопасным и эффективным вариантом лечения для всех возрастных групп, и ее использование неуклонно растет [19]. За десятилетия использования таких устройств было показано, что применение инсулиновых помп связано с улучшением гликемического контроля, более низкой частотой тяжелой гипогликемии и диабетического кетоацидоза [20, 21].

Способы самоконтроля гликемии

Для адекватной компенсации СД необходим ежедневный многократный самоконтроль уровня глюкозы в крови самим пациентом как перед приемом пищи, так и после. Частый самоконтроль гликемии значительно улучшает метаболический контроль и служит фундаментальным компонентом эффективного лечения и ежедневного ведения пациентов, получающих инсулинотерапию. Разработка небольших и простых в использовании глюкометров для применения в домашних условиях началась в 1980-х гг. Введение электрохимического принципа измерения уровня глюкозы в крови существенно изменило подход к лечению СД1, предоставив возможность пациенту самостоятельно измерять уровень глюкозы, кон­тролировать и индивидуально корректировать дозы инсулина. Современные интеллектуальные глюкометры могут включать советников по болюсу для расчета доз инсулина, управляемый алгоритмом ответ на сообщение о каждом показателе глюкозы, и способны передавать данные по беспроводной сети врачу или родственнику пациента [22, 23].

Однако измерение глюкозы с помощью глюкометра имеет существенные недостатки, так как образцы крови берутся с перерывами, что не позволяет выявить текущие колебания уровня глюкозы в крови даже при частом выполнении. Следовательно, эпизоды гипер- и гипогликемии могут быть пропущены и не учтены при принятии решения об изменении терапии. Поэтому методика самоконтроля гликемии на этом не остановилась и продолжила свое развитие. Так появились системы для непрерывного мониторинга глюкозы (Continuous glucose monitor, CGM). Первое рандомизированное контролируемое исследование, демонстрирующее клинически значимое улучшение показателей углеводного обмена с использованием CGM в реальном времени у пациентов с СД1, было проведено D. Deiss и соавт. (2006) с использованием устройства Guardian RT (Medtronic MiniMed, Northridge, CA). Было выявлено, что применение данного метода контроля глюкозы крови улучшало гликемический контроль в течение 3 мес, что приводило к снижению гликированного гемоглобина (HbA1c) не менее чем на 1% у половины пациентов и не менее чем на 2% у четверти пациентов [24].

Такие системы в настоящее время состоят из одноразового датчика, который измеряет концентрацию глюкозы в интерстициальной жидкости (обычно с интервалом 1-5 мин), и передатчика, который отправляет и/или сохраняет значения датчика (обычно с интервалом 5-15 мин) в выделенный приемник и/или другие мобильные устройства (например, смартфон, смарт-часы, облачное хранилище, совместно используемое членами семьи) [25, 26]. Единственная в настоящее время одобренная имплантируемая система CGM имеет датчик, который полностью имплантируется под кожу и работает от 90 до 180 дней с визуализацией данных через устройство на теле [27]. Значения датчика CGM обычно узко коррелируют с концентрацией глюкозы в крови, когда она стабильна, со средней временной задержкой менее 5 мин. Однако во время эпизодов быстрых изменений уровня глюкозы, например после приема пищи с простыми углеводами или после физических упражнений, временная задержка может превышать 10 мин [28]. Эффективность и безопасность CGM была подтверждена в ряде клинических исследованиях [29-32]. Использование таких технологий позволило улучшить компенсацию СД1, снизить время гипогликемии, улучшить качество жизни [33]. Результаты этих исследований способствовали дальнейшему развитию сенсорных технологий, которые стали более удобными, точными и доступными.

Отчеты данных непрерывного мониторинга глюкозы в крови в настоящее время значительно облегчают общение между врачом и пациентом. В дальнейшем CGM будут улучшаться и могут быть дополнены системами поддержки принятия решений и искусственным интеллектом, которые будут интегрировать поведенческие данные, выявлять проблемы и предлагать решения для улучшения компенсации СД. Так, уже сейчас имеется система поддержки принятия решений DreaMed Advisor Pro (Израиль), автоматизированные рекомендации которой существенно не отличаются от рекомендаций, данных врачами-эндокринологами в отношении коррекции дозирования инсулина [34].

Трансплантация поджелудочной железы и использование стволовых клеток

Принципиально новым подходом к лечению СД1 стали попытки трансплантации поджелудочной железы или ее части. Ранее успешность трансплантации островков поджелудочной железы составляла лишь 8%. Но все изменилось в 2000 г., когда А. Shapiro и соавт. (2000) сообщили о том, что у 7 пациентов с СД1 после инфузии достаточной массы островковых клеток на фоне иммуносупрессии без использования глюкокортикоидов наблюдались удовлетворительные показатели углеводного обмена как минимум в течение 1 года [35]. Такой способ лечения стал известен как эдмонтонский протокол. Он предполагает введение достаточно большого количества островков реципиенту. Трансплантация большего количества островков необходима для уменьшения риска потери β-клеток при неудачном приживлении, апоптозе или воспалении [36]. Однако в настоящее время трансплантация не решает всех проблем пациентов с СД1. Существуют определенные препятствия для ее повсеместного использования. Так, при проведении данной процедуры все равно требуется пожизненная иммуносупрессия, а также существует проблема наличия доноров островкового аппарата и выживаемости клеток после проведения процедуры. Кроме того, возможность обходиться без инсулина, которая наблюдается сразу после трансплантации, со временем снижается и пациентам вновь приходится возвращаться к инъекциям.

Еще один перспективный способ лечения СД1 - ​использование стволовых клеток (СК) как потенциального источника α- и β-клеток и их пересадка пациенту. СК способны трансформироваться в клетки всех зародышевых слоев (эктодерму, энтодерму или мезодерму) и имеют высокую скорость пролиферации, поэтому в теории они могут быть источником клеток любого типа [37, 38].

Существуют разные виды СК: эмбриональные, мезенхимальные и индуцированные плюрипотентные. Однако использование некоторых видов СК может иметь определенные трудности. Так, применение эмбриональных СК связано с этическими проблемами из-за их человеческого происхождения [39-41]. Также этот вид СК не может быть получен от самого пациента (кроме пациентов, появившихся с помощью методов экстракорпорального оплодотворения), в связи с чем их можно использовать только в виде аллотрансплантата, что требует подавления иммунной системы пациента. Поэтому представляется целесообразным использовать СК взрослых пациентов, у которых наиболее часто используют мезенхимальные СК. Это веретенообразные клетки, изначально взятые как фибробласты [42] с экспрессированным набором специфических поверхностных белковых маркеров [43].

Мезенхимальные СК встречаются в жировой ткани [44], пуповине или пульпе зуба. Такие клетки можно получить непосредственно от больного, поэтому ретрансплантированные клетки будут обладать полной гистосовместимостью. В настоящее время ведутся работы по получению β-клеток из мезенхимальных СК [45, 46]. Существует 3 варианта применения мезенхимальных СК для лечения СД1. Первый вариант применения состоит в использовании клеток, полученных из мезенхимальных СК, которые смогут продуцировать инсулин и приводить к нормализации уровня глюкозы в крови. В ряде исследований было продемонстрировано, что клетки, продуцирующие инсулин, можно получить из мезенхимальных СК [45-48]. Второй вариант заключается в использовании недифференцированных клеток для получения β-клеток путем прямой трансдифференцировки in vivo уже после трансплантации. Однако этот подход изучался мало [49-51]. Было проведено 2 клинических исследования, в которых клетки - предшественники поджелудочной железы, полученные из мезенхимальных СК, сгенерированные in vitro, созревали в β-клетки после трансплантации [52, 53]. В результате наблюдалось увеличение концентрации С-пептида в сыворотке и улучшение уровня HbA1c. И, наконец, третий вариант применения мезенхимальных СК состоит в использовании недифференцированных для поддержания здоровья и выживания клеток островкового аппарата поджелудочной железы [54-56]. Мезенхимальные СК могут способствовать секреции факторов роста, защите от гипоксии и уменьшению воспаления [57-59].

Еще одним источником β-клеток могут быть индуцированные плюрипотентные СК. Это репрограммированные дифференцированные клетки, которые приобретают характеристики эмбриональных СК. Впервые такой вид СК был получен у мышей в 2006 г. японскими исследователями К. Takahashi и S. Yamanaka [60]. Их можно получить из клеток любого типа, поэтому они представляют большой интерес как неограниченные источники СК. Индуцированные плюрипотентные СК получают из таких легкодоступных источников клеток, как кожный трансплантат [61], периферическая кровь [62] или моча [63]. Также важно, что терапия на основе индуцированных плюрипотентных СК не ставит этических вопросов относительно их источника.

Кроме того, взрослые СК могут быть получены из самой поджелудочной железы. Отмечено, что экзокринные клетки поджелудочной железы, например эпителиальные клетки протоков и ацинарные клетки, обладают потенциалом дифференцировки и могут рассматриваться как клетки - предшественники поджелудочной железы.

Однако недостаточно просто получить α- и β-клетки из любых СК. Важную роль играют взаимодействие клеток островков поджелудочной железы и их васкуляризация [64-66]. На данный момент предпринимаются попытки разработать функциональные in vitro модели панкреатических островков, в которых бы сохранялось клеточное микроокружение. Существует возможность культивирования и мониторинга клеток в проницаемой трехмерной микросреде. Объединение разных типов клеток друг с другом в биологически подходящих белковых гидрогелях позволяет формировать пространственные тканевые системы. Обеспечить правильное распределение клеток в каркасе позволяет технология 3D-биопечати. Благодаря такой технологии можно решить проблемы создания естественной среды для островков поджелудочной железы с внеклеточным матриксом и сосудистой сетью. В 2019 г. польскими исследователями была напечатана бионическая поджелудочная железа с полной сосудистой сетью с использованием панкреатических островков, биочернил с внеклеточным матриксом и эндотелиальных клеток. При этом островки внутри полученной бионической поджелудочной железы оказались жизнеспособными [67]. Таким образом, в будущем данная технология поможет создавать органы в полностью контролируемых условиях in vitro. Однако для широкого внедрения данной технологии не все вопросы еще решены и необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.

Заключение

С 1920-х гг. и по настоящее время непрерывно идет процесс совершенствования процесса лечения СД1. Разрабатываются более очищенные инсулины, модифицируются шприц-ручки, инсулиновые помпы и средства для самоконтроля. Прогресс в области фармакокинетики и фармакодинамики аналогов инсулина, а также способов доставки инсулина позволил разнообразить варианты заместительной инсулинотерапии, чтобы максимально приблизить ее к режиму физиологической секреции эндогенного инсулина. Появление цифровых технологий позволило сделать процесс лечения и самоконтроля СД более удобным как для пациента, так и для врача. Тем не менее, несмотря на все это, СД1 до сих пор остается одним из сложно контролируемых заболеваний, требующих постоянного наблюдения со стороны пациента. Развитие таких отраслей медицинской науки, как трансплантология и биоинженерия, представляется актуальным и, вероятно, в будущем поможет более эффективно бороться с СД1.

Литература

1. Плаксин Н.С., Куприянова В.М., Богданова Т.М. Сахарный диабет: история открытия, осложнения, распространенность // Международный студенческий научный вестник. 2018. № 5. URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=19223 (дата обращения 05.05.2023).

2. URL: https://sd.diaregistry.ru/

3. Jabbour G., Henderson M., Mathieu M.E. Barriers to active lifestyles in children with type 1 diabetes // Can. J. Diabetes. 2016. Vol. 40, N 2. P. 170-172.

4. Van Name M.A., Hilliard M.E., Boyle C.T. et al. Nighttime is the worst time: parental fear of hypoglycemia in young children with type 1 diabetes // Pediatr. Diabetes. 2018. Vol. 19, N 1. P. 114-120.

5. Foster N.C., Beck R.W., Miller K.M. et al. State of type 1 diabetes management and outcomes from the T1D exchange in 2016-2018 // Diabetes Technol. Ther. 2019. Vol. 21, N 2. P. 66-72.

6. Pettus J.H., Zhou F.L., Shepherd L. et al. Incidences of severe hypoglycemia and diabetic ketoacidosis and prevalence of microvascular complications stratified by age and glycemic control in U.S. Adult patients with type 1 diabetes: a real-world study // Diabetes Care. 2019. Vol. 42, N 12. P. 2220-2227.

7. Аметов А.С., Пуговкина Я.В., Вовк П.С. Инсулинотерапия - история успеха длиной в век. Фокус на базальный инсулин // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 26-33.

8. Goeddel D.V., Kleid D.G., Bolivar F., Heyneker H.L., Yansura D.G., Crea R. et al. Expression in Escherichia coli of chemically synthesized genes for human insulin // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1979. Vol. 76. P. 106-110.

9. Miller W.L., Baxter J.D. Recombinant DNA - a new source of insulin // Diabetologia. 1980. Vol. 18. P. 431-436.

10. Cereghino G.P.L., Cregg J.M. Applications of yeast in biotechnology: protein production and genetic analysis // Curr. Opin. Biotechnol. 1999. Vol. 10. P. 422-427.

11. Окминян Г.Ф., Латышев О.Ю., Киселева Е.В., Касаткина Э.П., Самсонова Л.Н. Эволюция препаратов базального инсулина: от простого к сложному // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 18-25.

12. Hirsch I.B., Juneja R., Beals J.M., Antalis C.J., Wright E.E. The Evolution of insulin and how it informs therapy and treatment choices // Endocr. Rev. 2020. Vol. 41, N 5. P. 733-755.

13. Pettus J., Santos Cavaiola T., Tamborlane W.V., Edelman S. The past, present, and future of basal insulins // Diabetes Metab. Res. Rev. 2016. Vol. 32, N 6. P. 478-496.

14. Home P. The evolution of insulin therapy // Diabetes Res. Clin. Pract. 2021. Vol. 175. Article ID 108816.

15. Klonoff D.C., Aimbe F., Kerr D. Smart pens will improve insulin therapy // J. Diabetes Sci. Technol. 2018. Vol. 12, N 3. P. 551-553.

16. Gomez-Peralta F., Abreu C., Gomez-Rodriguez S. et al. A novel insulin delivery optimization and tracking system // Diabetes Technol. Ther. 2019. Vol. 21, N 4. P. 209-214.

17. Laffel L.M., Limbert C., Phelan H. et al. ISPAD clinical practice consensus guidelines 2018: Sick day management in children and adolescents with diabetes // Pediatr. Diabetes. 2018. Vol. 19, suppl. 27. P. 193-204.

18. Zaharieva D.P., McGaugh S., Pooni R., Vienneau T., Ly T., Riddell M.C. Improved open-loop glucose control with basal insulin reduction 90 minutes before aerobic exercise in patients with type 1 diabetes on continuous subcutaneous insulin infusion // Diabetes Care. 2019. Vol. 42, N 5. P. 824-831.

19. Pozzilli P., Battelino T., Danne T. et al. Continuous subcutaneous insulin infusion in diabetes: patient populations, safety, efficacy, and pharmacoeconomics // Diabetes Metab. Res. Rev. 2016. Vol. 32, N 1. P. 21-39.

20. Misso M.L., Egberts K.J., Page M., O’Connor D., Shaw J. Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) versus multiple insulin injections for type 1 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. Vol. 20, N 1. Article ID CD 005103.

21. Karges B., Schwandt A., Heidtmann B. et al. Association of insulin pump therapy vs insulin injection therapy with severe hypoglycemia, ketoacidosis, and glycemic control among children, adolescents, and young adults with type 1 diabetes // JAMA. 2017. Vol. 318, N 14. P. 1358-1366.

22. Bollyky J.B., Bravata D., Yang J., Williamson M., Schneider J. Remote lifestyle coaching plus a connected glucose meter with certified diabetes educator support improves glucose and weight loss for people with type 2 diabetes // J. Diabetes Res. 2018. Vol. 2018. Article ID 3961730.

23. Christiansen M., Greene C., Pardo S. et al. A new, wireless-enabled blood glucose monitoring system that links to a smart mobile device: accuracy and user performance evaluation // J. Diabetes Sci. Technol. 2017. Vol. 11, N 3. P. 567-573.

24. Deiss D., Bolinder J., Riveline J.P. et al. Improved glycemic control in poorly controlled patients with type 1 diabetes using real-time continuous glucose monitoring // Diabetes Care. 2009. Vol. 29, N 12. P. 2730-2732.

25. Langendam M., Luijf Y.M., Hooft L., Devries J.H., Mudde A.H., Scholten R.J. Continuous glucose monitoring systems for type 1 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 1, N 1. CD 008101.

26. Piona C., Dovc K., Mutlu G.Y. et al. Non-adjunctive flash glucose monitoring system use during summer-camp in children with type 1 diabetes: the free-summer study // Pediatr. Diabetes. 2018. Vol. 19, N 7. P. 1285-1293.

27. Deiss D., Irace C., Carlson G., Tweden K.S., Kaufman F.R. Real-world safety of an implantable continuous glucose sensor over multiple cycles of use: a post-market registry study // Diabetes Technol. Ther. 2020. Vol. 22, N 1. P. 48-52.

28. Zaharieva D.P., Turksoy K., McGaugh S.M. et al. Lag time remains with newer real-time continuous glucose monitoring technology during aerobic exercise in adults living with type 1 diabetes // Diabetes Technol. Ther. 2019. Vol. 21, N 6. P. 313-321.

29. DeSalvo D.J., Miller K.M., Hermann J.M. et al. Continuous glucose monitoring and glycemic control among youth with type 1 diabetes: international comparison from the T1D Exchange and DPV Initiative // Pediatr. Diabetes. 2018. Vol. 19, N 7. P. 1271-1275.

30. Dovc K., Cargnelutti K., Sturm A., Selb J., Bratina N., Battelino T. Continuous glucose monitoring use and glucose variability in pre-school children with type 1 diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. 2019. Vol. 147. P. 76-80.

31. Bergenstal R.M. Continuous glucose monitoring: transforming diabetes management step by step // Lancet. 2018. Vol. 391, N 10 128. P. 1334-1336.

32. Kropff J., Choudhary P., Neupane S. et al. Accuracy and longevity of an implantable continuous glucose sensor in the PRECISE study: a 180-day, prospective, multicenter, pivotal trial // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 1. P. 63-68.

33. Polonsky W.H., Hessler D., Ruedy K.J. et al. The impact of continuous glucose monitoring on markers of quality of life in adults with type 1 diabetes: further findings from the DIAMOND randomized clinical trial // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 6. P. 736-741.

34. Nimri R., Ochs A.R., Pinsker J.E. et al. Decision support systems and closed loop // Diabetes Technol. Ther. 2019. Vol. 21, N S 1. P. S 42-S 56.

35. Shapiro A.M.J., Lakey J.R.T., Ryan E.A. et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343, N 4. P. 230-238.

36. Docherty F.M., Sussel L. Islet regeneration: endogenous and exogenous approaches // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 7. Article ID 3306.

37. Yang J., Liu H., Sun H., Wang Z., Zhang R., Liu Y. et al. construction of induced pluripotent stem cell line (ZZUi0017-A) from the fibroblast cells of a female patient with CACNA1A mutation by unintegrated reprogramming approach // Stem Cell Res. 2020. Vol. 48. Article ID 101946.

38. Wobus A.M., Boheler K.R. Embryonic stem cells: prospects for developmental biology and cell therapy // Physiol. Rev. 2005. Vol. 85, N 2. P. 635-678.

39. Klimanskaya I., Chung Y., Becker S., Lu S.J., Lanza R. Human embryonic stem cell lines derived from single blastomeres // Nature. 2006. Vol. 444, N 7118. P. 481-485.

40. Baylis F. Human embryonic stem cell lines: the ethics of derivation // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2002. Vol. 24, N 2. P. 159-163.

41. Hovatta O., Stojkovic M., Nogueira M., Varela-Nieto I. European scientific, ethical, and legal issues on human stem cell research and regenerative medicine // Stem Cells. 2010. Vol. 28, N 6. P. 1005-1007.

42. Friedenstein A.J., Chailakhyan R.K., Latsinik N.V., Panasyvk A.F., Keiliss-Borok I.V. Stromal cells responsible for transferring the microenvironment of the hemopoietic tissues: cloning in vitro and retransplantation in vivo // Transplantation. 1974. Vol. 17, N 4. P. 331-340.

43. Sousa B.R., Parreira R.C., Fonseca E.A., Amaya M.J., Tonelli F.M.P., Lacerda S.M.S.N. et al. Human adult stem cells from diverse origins: an overview from multiparametric immunophenotyping to clinical applications // Cytometry A. 2014. Vol. 85, N 1. P. 43-77.

44. Zuk P.A., Zhu M., Mizuno H., Huang J., Futrell J.W., Katz A.J. et al. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based therapies // Tissue Eng. 2001. Vol. 7, N 2. P. 211-228.

45. Prabakar K.R., Domínguez-Bendala J., Damaris Molano R., Pileggi A., Villate S., Ricordi C. et al. Generation of glucose-responsive, insulin-producing cells from human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells // Cell Transplant. 2012. Vol. 21, N 6. P. 1321-1339.

46. Shivakumar S.B., Lee H.J., Son Y.B., Bharti D., Ock S.A., Lee S.L. et al. In vitro differentiation of single donor derived human dental mesenchymal stem cells into pancreatic β cell-like cells // Biosci. Rep. 2019. Vol. 39, N 5. Article ID BSR 20182051.

47. Kanafi M.M., Rajeshwari Y.B., Gupta S., Dadheech N., Nair P.D., Gupta P.K. et al. Transplantation of islet-like cell clusters derived from human dental pulp stem cells restores normoglycemia in diabetic mice // Cytotherapy. 2013. Vol. 15, N 10. P. 1228-1236.

48. Guo Q.S., Zhu M.Y., Wang L., Fan X.J., Lu Y.H., Wang Z.W. et al. Combined transfection of the three transcriptional factors, PDX-1, NeuroD 1, and MafA, causes differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into insulin-producing cells // Exp. Diabetes Res. 2012. Vol. 2012. Article ID 672013.

49. Lechner A., Yang Y.-G., Blacken R.A., Wang L., Nolan A.L., Habener J.F. No evidence for significant transdifferentiation of bone marrow into pancreatic-cells in vivo // Diabetes. 2004. Vol. 53, N 3. P. 616-623.

50. Choi J.B., Uchino H., Azuma K., Iwashita N., Tanaka Y., Mochizuki H. et al. Little evidence of transdifferentiation of bone marrow-derived cells into pancreatic beta cells // Diabetologia. 2003. Vol. 46, N 10. P. 1366-1374.

51. Ezquer F., Ezquer M., Contador D., Ricca M., Simon V., Conget P. The antidiabetic effect of mesenchymal stem cells is unrelated to their transdifferentiation potential but to their capability to restore Th1/Th2 balance and to modify the pancreatic microenvironment // Stem Cells. 2012. Vol. 30, N 8. P. 1664-1674.

52. Dave S.D., Vanikar A.V., Trivedi H.L., Thakkar U.G., Gopal S.C., Chandra T. Novel therapy for insulin-dependent diabetes mellitus: infusion of in vitro-generated insulin-secreting cells // Clin. Exp. Med. 2015. Vol. 15, N 1. P. 41-45.

53. Thakkar U.G., Trivedi H.L., Vanikar A.V., Dave S.D. Insulin-secreting adipose-derived mesenchymal stromal cells with bone marrow-derived hematopoietic stem cells from autologous and allogenic sources for type 1 diabetes mellitus // Cytotherapy. 2015. Vol. 17, N 7. P. 940-947.

54. Intravenous infusion of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells to treat type 1 diabetic mellitus in mice: an evaluation of grafted cell doses // Adv. Exp. Med. Biol. 2018. Vol. 1083. P. 145-156.

55. Li L., Hui H., Jia X., Zhang J., Liu Y., Xu Q., Zhu D. Infusion with human bone marrow-derived mesenchymal stem cells improves β-cell function in patients and non-obese mice with severe diabetes // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 37894.

56. Yaochite J.N.U., Caliari-Oliveira C., de Souza L.E.B., Neto L.S., Palma P.V.B., Covas D.T. et al. Therapeutic efficacy and biodistribution of allogeneic mesenchymal stem cells delivered by intrasplenic and intrapancreatic routes in streptozotocin-induced diabetic mice // Stem Cell Res. Ther. 2015. Vol. 6, N 1. P. 31.

57. Chen J., Chen J., Cheng Y., Fu Y., Zhao H., Tang M. et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes protect beta cells against hypoxia-induced apoptosis via MiR-21 by alleviating ER stress and inhibiting P38 MAPK phosphorylation // Stem Cell Res. Ther. 2020. Vol. 11, N 1. P. 97.

58. Mesples A., Majeed N., Zhang Y., Xiang H. Early immunotherapy using autologous adult stem cells reversed the effect of anti-pancreatic islets in recently diagnosed type 1 diabetes mellitus: preliminary results // Med. Sci. Monit. 2013. Vol. 19. P. 852-857.

59. Carlsson P.O., Schwarcz E., Korsgren O., le Blanc K. Preserved β-cell function in type 1 diabetes by mesenchymal stromal cells // Diabetes. 2015. Vol. 64, N 2. P. 587-592.

60. Takahashi K., Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors // Cell. 2006. Vol. 126, N 4. P. 663-676.

61. Takahashi K., Tanabe K., Ohnuki M., Narita M., Ichisaka T., Tomoda K., Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors // Cell. 2007. Vol. 131, N 5. P. 861-872.

62. Okit K., Yamakawa T., Matsumura Y., Sato Y., Amano N., Watanabe A. et al. An efficient nonviral method to generate integration-free human-induced pluripotent stem cells from cord blood and peripheral blood cells // Stem Cells. 2013. Vol. 31, N 3. P. 458-466.

63. Xue Y., Cai X., Wang L., Liao B., Zhang H., Shan Y. et al. Generating a non-integrating human induced pluripotent stem cell bank from urine-derived cells // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 8. Article ID e70573.

64. Moede T., Leibiger I.B., Berggren P.O. Alpha cell regulation of beta cell function // Diabetologia. 2020. Vol. 63, N 10. P. 2064-2075.

65. Adams M.T., Gilbert J.M., Hinojosa Paiz J., Bowman F.M., Blum B. Endocrine cell type sorting and mature architecture in the islets of langerhans require expression of roundabout receptors in β cells // Sci. Rep. 2018. Vol. 8, N 1. Article ID 10876.

66. Caicedo A. Paracrine and autocrine interactions in the human islet: more than meets the eye // Semin. Cell Dev. Biol. 2013. Vol. 24, N 1. P. 11-21.

67. URL: https://habr.com/ru/post/445020/

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)