Международная диабетическая федерация (International Diabetes Federation, IDF) на регулярной основе публикует данные о распространенности сахарного диабета. Прогрессирующий рост заболевания связан с широкой распространенностью избыточной массы тела, ожирения и метаболического синдрома среди населения [1].
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) характеризуется относительной инсулиновой недостаточностью, вызванной дисфункцией β-клеток и инсулинорезистентностью соответствующих органов [2]. На сегодняшний день хорошо известно, что у пациентов с СД2, с одной стороны, снижается секреция инсулина β-клетками, а с другой - неадекватно повышается секреция глюкагона α-клетками, что, в свою очередь, приводит к гиперпродукции глюкозы печенью.
Уже более 15 лет в терапии пациентов с СД2 применяют ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП‑4). Данный класс препаратов зарекомендовал себя как эффективный и безопасный не только согласно данным клинических исследований III фазы, но и в ряде наблюдательных программ, т. е. в реальной клинической практике. Основной сахароснижающий эффект препаратов достигается за счет ингибирования фермента ДПП‑4, который разрушает инкретины, вырабатывающиеся в клетках кишечника в ответ на поступление пищи, содержащей углеводы - глюкагоноподобный пептид‑1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептид [3].
Ситаглиптин - высокоселективный иДПП‑4, который в группе иДПП‑4 стал первым препаратом, одобренным к применению у пациентов с СД2. Препарат начинает действовать в течение 30 мин после приема и ингибирует активность ДПП‑4 в течение 24 ч [4]. В России препарат был зарегистрирован в 2007 г. В исследованиях с включением здоровых добровольцев, пациентов с СД2 и пациентов с ожирением без СД постпрандиальные уровни глюкагоноподобного пептида‑1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида на фоне приема ситаглиптина возрастали в 2-3 раза [5]. Согласно последней версии алгоритмов по терапии пациентов с СД Российской ассоциации эндокринологов, комбинация иДПП‑4 + метформин на старте терапии СД2 имеет преимущества для долгосрочного гликемического контроля (сохранение инсулиносекретирующей функции) (рис. 1) [6].
&hide_Cookie=yes)
Эффективность и безопасность комбинированной терапии ситаглиптин + метформин у пациентов с впервые выявленным СД2 изучалась в 2-летнем исследовании. В нем пациенты получали различные варианты старта терапии. Наиболее эффективной оказалась комбинированная терапия 100 мг ситаглиптина + 2000 мг метформина в сутки. Через 1 год терапии у пациентов среднее снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) относительно исходного составило 1,8%, к концу 2-го года (исходный уровень HbA1c - 8,6%) среднее снижение уровня HbA1c - 1,7% [7]. В этом контексте следует также отметить результаты программы "ДИА-ДА", в которой комбинированная терапия ситаглиптин + метформин приводила к выраженному снижению уровня HbA1c (на 4,1% при исходном показателе ≥10,0%), снижению массы тела на 3,6 кг к 6-му месяцу терапии, а также к высокой удовлетворенности терапией как врачей, так и пациентов с СД [8].
Длительная эффективность в отношении сохранения гликемического контроля и нефропротективное действие ситаглиптина были продемонстрированы в 10-летнем исследовании, проведенном в Японии. В исследование были включены 60 пациентов с СД2 в возрасте от 20 до 75 лет, со средним уровнем HbA1c 6,5-8,0%, средним креатинином <1,2 мг/дл. Все пациенты были рандомизированы в 2 группы терапии: 1-я группа получала ситаглиптин в моно- или комбинированной терапии (группа ситаглиптина), 2-я - получала моно- или комбинированную терапию другими сахароснижающими препаратами (группа контроля). В группе ситаглиптина не наблюдалось статистически достоверных отличий по динамике массы тела, индексу массы тела, окружности талии от исходного состояния к 5-му и 10-му годам терапии. Терапия ситаглиптином приводила к статистически достоверному снижению уровней гликемии натощак, HbA1c, систолического и диастолического артериального давления через 6 мес терапии, далее данный эффект сохранялся на протяжении всего периода наблюдения. В группе ситаглиптина не выявлено статистически значимых изменений в отношении показателей липидного спектра крови (триглицериды, липопротеины низкой и высокой плотности, общий холестерин), однако зарегистрировано статистически достоверное снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка через 6 мес терапии, которое продолжалось в течение всего периода наблюдения, что свидетельствует о снижении воспаления на фоне применения препарата. Указанных изменений в группе контроля не было. В группе терапии ситаглиптином (рис. 2), в отличие от группы контроля (рис. 3), наблюдалось снижение отношения альбумин/креатинин мочи через 6 мес после начала приема ситаглиптина, и данный эффект возрастал в течение всего последующего периода наблюдения. Следует также отметить, что при этом не выявлено изменения скорости клубочковой фильтрации. Индекс инсулинорезистентности (Homeostatic model assessment of β-cell function, HOMA-β) улучшился в группе ситаглиптина через 24 мес наблюдения и продолжал расти на протяжении всего периода наблюдения, что свидетельствует об улучшении секреторной функции β-клеток. Индекс инсулинорезистентности (Homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR) оставался в пределах референсного диапазона в течение всего исследования. Таким образом можно заключить, что раннее назначение ситаглиптина пациентам с СД2 способно оказывать длительное нефропротективное и протективное воздействие на β-клетки [9].
&hide_Cookie=yes)
Интересными на сегодняшний день можно считать результаты ретроспективного исследования, проведенного венгерскими учеными в 2020 г. Авторы в ходе своего исследования сделали нижеследующие выводы.
1. Терапия ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ‑2) ассоциируется с более низкими показателями общей смертности, госпитализации по причине сердечной недостаточности, риска онкологических заболеваний и распространенности инсульта в сравнении с терапией иДПП-4.
2. Добавление иНГЛТ‑2 к иДПП-4 приводит к значительно более низким показателям общей смертности в сравнении с заменой иДПП-4 на иНГЛТ‑2.
3. Добавление иНГЛТ‑2 к терапии иДПП-4 в сравнении с заменой иДПП-4 на иНГЛТ‑2 приводит к дополнительному снижению показателей общей смертности, а также к снижению рисков ампутаций нижних конечностей, возникающих на фоне терапии иНГЛТ‑2. Результаты данного исследования демонстрируют эффекты различных вариантов замены терапии в реальной клинической практике и определяют дальнейшие перспективы для исследовательской работы в целях профилактики осложнений и предупреждения смертности у пациентов с СД [10].
В заключение хотелось бы отметить, что ранняя комбинированная терапия ситаглиптин + метформин считается патогенетически обоснованной, воздействующей на несколько звеньев патогенеза СД2 - дисфункцию β-клеток, гиперпродукцию глюкагона α-клетками, инсулинорезистентность. Помимо этого, терапия, включающая ситаглиптин, может оказывать длительное (в течение 10 лет) нефропротективное и протективное воздействие на β-клетки. иДПП-4 в сочетании с метформином и с иНГЛТ‑2 улучшают показатели общей выживаемости, нивелируя нежелательные явления при терапии последними.
Появление качественного генерика ситаглиптина препарата Ситадиаб® (производитель - ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия) делает его применение в широкой клинической практике более доступным. Ситадиаб® выпускают в таблетках в дозировке 100 мг, 28 таблеток в упаковке. Препарат необходимо принимать 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. Таблетка с риской, что позволяет ее делить при необходимости применения меньшей дозы препарата [11].
Литература
1. Diabetes Atlas 10th ed. International Diabetes Federation, 2021. Online version of IDF Diabetes Atlas. URL: www.diabetesatlas.org
2. Chatterjee S., Khunti K., Davies M.J. Type 2 diabetes // Lancet. 2017. Vol. 389, N 10 085. P. 2239-2251.
3. Cahn A., Cernea S., Raz I. An update on DPP-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes // Expert Opin. Emerg. Drugs. 2016. Vol. 21, N 4. P. 409-419.
4. Goldstein B.J., Feinglos M.N., Lunceford J.K., Johnson J., Williams-Herman D.E. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2007. Vol. 30, N 8. P. 1979-1987.
5. Scott L.J. Sitagliptin: a review in type 2 diabetes // Drugs. 2017. Vol. 77. P. 209-224.
6. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 11-й вып. Москва, 2023.
7. Williams-Herman D., Johnson J., Teng R. et al. Efficacy and safety of sitagliptin and metformin as initial combination therapy and as monotherapy over 2 years in patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2010. Vol. 12, N 5. P. 442-451.
8. Шестакова М.В. Опыт применения ситаглиптина (первого ингибитора ДПП-4) в лечении сахарного диабета 2-го типа в Российской Федерации: результаты наблюдательной программы "Диа-Да" // Сахарный диабет. 2010. № 3. C. 57-60.
9. Hattori S. Ten-year follow-up of sitagliptin treatment in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetol. Metab. Syndr. 2021. Vol. 13. P. 1-7.
10. Süto G., Molnár G.A., Rokszin G. et al. Risk of morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes treated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor and/or dipeptidyl peptidase-4 inhibitor: a nationwide study // BMJ Open Diabetes Res. Care. 2021. Vol. 9, N 1. Article ID e001765.
11. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ситадиаб®. ЛП-№ (000724)-(РГ-RU)-220422.