Сравнение сердечно-сосудистых исходов между группами приема ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа при сахарном диабете

• Сузуки Ю.
• Канеко Хидехиро
• Окада А.
• Итох Х.
• Матсуока С.
• Фуйиу К.
• Мичихата Н.
• Йо Т.
• Такеда Н.
• Морита Х.
• Камия К.
• Матсунага А.
• Ако Ю.
• Ноде К.
• Ясунага Х.
• Комуро И.

Резюме

* © Автор(-ы), 2022.

Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате при условии, что будут указаны авторы и источник, были ли внесены изменения и предоставлена ли ссылка на лицензию Creative Commons. Изображения или другие сторонние материалы в этой статье включены в лицензию Creative Commons на статью, если иное не указано в строке авторства. Если материал не включен в лицензию Creative Commons статьи, а предполагаемое использование не разрешено законом или превышает разрешенное использование, необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя. Отказ Creative Commons от права на общественное достояние (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) применяется к данным, представленным в этой статье, если иное не указано в строке их источника.

Имеется недостаточно данных, сравнивающих сердечно-сосудистые исходы на фоне приема отдельных ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ‑2). Авторы стремились сравнить последующий сердечно-сосудистый риск у отдельных иНГЛТ‑2.

Методы. Проанализированы данные 25 315 пациентов с сахарным диабетом (СД), впервые принимавших иНГЛТ‑2 (эмпаглифлозин - ​5302 пациента, дапаглифлозин - ​4681 пациент, канаглифлозин - ​4411 пациентов, другие иНГЛТ‑2 - 10 921 пациент). Проведено сравнение рисков развития сердечной недостаточности (СН), инфаркта миокарда (ИМ), стенокардии, инсульта и фибрилляции предсердий (ФП) у отдельных иНГЛТ‑2.

Результаты. Медиана возраста составила 52 года, в 82,5% случаев - ​мужчины. Медианы уровней глюкозы в плазме натощак и гликированного гемоглобина (HbA1c) составили 149 (Q1-Q3: 127-182) мг/дл и 7,5 (Q1-Q3: 6,9-8,6)%. За средний период наблюдения 814±591 сут было зарегистрировано 855 случаев СН, 143 ​ИМ, 815 ​стенокардии, 340 ​инсультов и 139 ​ФП. По сравнению с эмпаглифлозином риск развития СН, ИМ, стенокардии, инсульта и ФП значимо не отличался при применении дапаглифлозина, канаглифлозина и других иНГЛТ‑2. Отношение рисков развития СН при применении дапаглифлозина, канаглифлозина и других иНГЛТ‑2 по сравнению с эмпаглифлозином составляло 1,02 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,81-1,27], 1,08 (95% ДИ 0,87-1,35) и 0,88 (95% ДИ 0,73-1,07) соответственно. Критерии Вальда (Wald test) показали отсутствие значимой разницы в риске развития СН, ИМ, стенокардии, инсульта и ФП у отдельных иНГЛТ‑2. Авторы подтвердили надежность этих результатов с помощью множества анализов чувствительности.

Заключение. Риски последующего развития СН, ИМ, стенокардии, инсульта и ФП были сопоставимы у отдельных иНГЛТ‑2. Это первое исследование, сравнивающее широкий диапазон сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД, получавших лечение отдельными иНГЛТ‑2, с использованием крупномасштабных реальных данных.

Ключевые слова:ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа; сердечно-сосудистые заболевания; сахарный диабет

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ‑2) представляют собой противодиабетические препараты для приема внутрь, которые способствуют выведению глюкозы с мочой путем ингибирования реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах почек, тем самым снижая уровень глюкозы в плазме крови. Рандомизированные клинические исследования показали, что иНГЛТ‑2 могут улучшать сердечно-сосудистые исходы у пациентов с сахарным диабетом (СД) [1-3]. В частности, беспрецедентный интерес вызывает влияние иНГЛТ‑2 на предотвращение сердечной недостаточности (СН). Например, сообщается, что эмпаглифлозин снижает риск госпитализации по поводу СН на 35% у пациентов с СД 2-го типа по сравнению с группой плацебо [1]. Благодаря накопленным клиническим данным иНГЛТ‑2 в настоящее время считаются ключевыми препаратами для лечения СД с точки зрения профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в будущем [4, 5]. Соответственно, частота назначения иНГЛТ‑2 больным СД заметно возрастает [6, 7]. Так, в США доля пациентов с СД 2-го типа, которым назначены иНГЛТ‑2, увеличилась с 3,8% в 2015 г. до 11,9% в 2019 г. [6]. Однако величина сердечно-сосудистых преимуществ отдельных иНГЛТ‑2 отличалась в разных исследованиях [1-3, 8]. Более того, в нескольких исследованиях сообщалось о возможной разнице в фармакологических эффектах и результатах воздействия отдельных иНГЛТ‑2, в основном из-за различной селективности последних [9-13]. Тем не менее данных о результатах сравнения сердечно-сосудистых исходов при приеме различных иНГЛТ‑2 в реальных клинических условиях, мало, поэтому остается неясно, влияет ли класс иНГЛТ‑2 на сердечно-сосудистые исходы. Учитывая широкое использование иНГЛТ‑2 в клинической практике, необходимо оценить сопоставимость сердечно-сосудистых исходов на фоне применения отдельных препаратов этого класса. Ингибиторы НГЛТ‑2 впервые были введены в практику в Японии в 2014 г., и в настоящее время насчитывается 6 коммерчески доступных иНГЛТ‑2 (эмпаглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин, ипраглифлозин, тофоглифлозин и лусеоглифлозин). Мы проанализировали крупномасштабный набор реальных данных, включающий примерно 25 000 пациентов с СД, которым недавно были назначены иНГЛТ‑2. Это исследование направлено на сравнение последующего сердечно-сосудистого риска, включая СН, инфаркт миокарда (ИМ), стенокардию, инсульт и фибрилляцию предсердий (ФП), у отдельных иНГЛТ‑2.

Методы

Участники исследования

Проведено ретроспективное когортное исследование с использованием базы данных по претензиям JMDC (JMDC Inc., Токио, Япония), которая представляет собой базу данных медицинских осмотров и страховых случаев с января 2005 г. по апрель 2021 г. [14, 15]. База данных JMDC включает записи медицинских осмотров отдельных пациентов, в том числе данные об артериальном давлении (АД), индексе массы тела (ИМТ), истории болезни, принимаемых лекарственных средствах, а также сведения о страховых выплатах, включая диагностику сердечно-сосудистых событий в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ‑10). Были извлечены данные 37 283 человек с СД (коды МКБ‑10: E10-E14), которые начали принимать иНГЛТ‑2 по крайней мере через 4 мес после регистрации (страховое покрытие). Был установлен 4-месячный ретроспективный период, поскольку максимальный срок рецепта на лекарства в Японии составляет 3 мес. Были исключены пациенты моложе 20 лет (n=4), пациенты с ССЗ или почечной недостаточностью в анамнезе (n=7594), те, у кого были зарегистрированы какие-либо сердечно-сосудистые события или данные которых подвергались цензурированию в течение вводного периода (1 мес) (n=1229), а также те, у кого отсутствовали сведения о курении сигарет (n=752) и употреблении алкоголя (n=2389). В результате в этом исследовании проанализированы данные 25 315 человек (дополнительный файл 1: рис. S1 и рис. 1).

Этические нормы

Исследование было одобрено Этическим комитетом Токийского университета (№ 2018-10862) и проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. Требование об информированном согласии было отменено, поскольку все данные, включенные в базу данных, обезличены. Базу данных может использовать любой человек, купивший ее у JMDC Inc. (https://www.jmdc.co.jp/en/index).

Измерения и определения

Были получены результаты медицинских осмотров, собранные в течение 6 мес, до того как впервые назначили иНГЛТ‑2. К ним относятся следующие данные: ИМТ, АД, уровень глюкозы в крови натощак, холестерин липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), триглицериды. Также мы учитывали сведения об уровне HbA1c при их наличии. Информацию о курении сигарет (текущем или в анамнезе) и употреблении алкоголя (ежедневно или не каждый день) мы получили из анкет, которые заполняли сами пациенты во время медицинских осмотров. Из записей административных претензий мы узнали о наличии ССЗ (СН, ИМ, стенокардии, инсульта и ФП), почечной недостаточности (диализ и трансплантация почки) и осложнений СД (нефропатия, ретинопатия и невропатия) на дату назначения иНГЛТ‑2. Также была собрана информация о принимаемых лекарственных препаратах на дату назначения иНГЛТ‑2. Избыточную массу тела/ожирение определяли как ИМТ ≥25 кг/м². Дислипидемию определяли при уровнях холестерина ЛПНП ≥140 мг/дл, холестерина ЛПВП <40 мг/дл, триглицеридов ≥150 мг/дл либо при использовании гиполипидемических препаратов [16].

Исходы

Данные об исходах исследования были получены с января 2005 г. по апрель 2021 г. Основные показатели включали СН (коды по МКБ‑10: I500, I501, I509 и I110), ИМ (I210-I214 и I219), стенокардию (I200, I201, I208 и I209), инсульт (I630, I631-I636, I638, I639, I600-I611, I613-I616, I619, I629 и G459) и ФП (I480-I484 и I489) (отдельно).

Статистический анализ

Непрерывные переменные были представлены как медианы (межквартильный интервал, Q1 и Q3), а категориальные переменные описаны как числа (проценты). Участников исследования классифицировали по отдельным иНГЛТ‑2 (эмпаглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин и др.). Учитывая частоту назначений, размеры выборки и статус глобального одобрения, в одну группу объединили ипраглифлозин, тофоглифлозин и лусеоглифлозин. Статистическая значимость различий между группами была рассчитана с использованием дисперсионного анализа для непрерывных переменных и критерия χ² для категориальных переменных. Для определения связи между отдельными иНГЛТ‑2 и последующей частотой каждого сердечно-сосудистого события применяли регрессионный анализ Кокса. Эмпаглифлозин использовался как референтный препарат. Модель 1 включала только отдельные иНГЛТ‑2 (нескорректированная модель). Модель 2 включала отдельные иНГЛТ‑2, возраст и пол, а также был проведен многомерный регрессионный анализ Кокса (модель с принудительным вводом данных). В дальнейшем для модели 3 мы добавили к модели 2 ИМТ, артериальную гипертензию, уровень глюкозы в плазме крови натощак, дислипидемию, курение сигарет, употребление алкоголя, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую невропатию; использование инсулина, ингибитора дипептидилпептидазы‑4, агониста рецептора глюкагонподобного пептида‑1, бигуанидов, производных сульфанилмочевины, ингибиторов α-глюкозидазы, тиазолидинов, глинидов, а также год их назначения, и провели многомерный регрессионный анализ Кокса (модель с принудительным вводом данных). Для сравнения отношения рисков (ОР) между отдельными иНГЛТ‑2 применяли критерии Вальда (Wald test).

Для проверки надежности наших выводов было проведено 9 анализов чувствительности. В 1-м мы исследовали связь между иНГЛТ‑2 и сердечно-сосудистыми событиями только у пациентов, которые продолжали принимать один и тот же иНГЛТ‑2 более 3 мес. Во 2-м продлили вводный период с 30 до 90 сут. В 3-м провели множественные вменения для отсутствующих данных, как описано ранее [15]. В 4-м, поскольку смерть следует рассматривать как риск, конкурирующий с сердечно-сосудистыми событиями, мы выполнили моделирование пропорциональных рисков Кокса для конкретных причин смерти в качестве анализа конкурирующих рисков [15]. В 5-м сравнили смертность от всех причин среди отдельных иНГЛТ‑2. В 6-м была скорректирована исходная расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ). В 7-м проанализировали данные пациентов с диагнозом "СД 2-го типа" (код по МКБ‑10: Е11). В 8-м отдельно сравнили сердечно-сосудистые исходы между 6-м анализом чувствительности иНГЛТ‑2. Наконец, мы провели анализ подгрупп, стратифицированных по возрасту, полу и исходным уровням HbA1c. Нулевая гипотеза отклонялась для (двусторонних) значений p<0,05. Все статистические анализы проводили с использованием программного обеспечения Stata v17 (StataCorp LLC, Колледж-Стейшн, Техас, США).

Результаты

Клинические характеристики

В таблице обобщены клинические характеристики участников исследования. В целом медиана возраста составила 52 (47-58) года, 20 875 (82,5%) пациентов - ​мужчины. Медианы уровней глюкозы в плазме натощак и HbA1c составили 149 (Q1-Q3 127-182) мг/дл и 7,5 (Q1-Q3 6,9-8,6)% соответственно. Распространенность избыточной массы тела/ожирения, артериальной гипертензии и дислипидемии составила 75,9; 58,9 и 80,8% соответственно. Диабетические нефропатия, ретинопатия и невропатия зарегистрированы у 15,4; 22,8 и 3,2% пациентов соответственно. Ингибиторы дипептидилпептидазы‑4 и инсулин использовались более чем у половины и у 8,2% участников исследования соответственно. Участники были разделены на 4 группы в зависимости от используемого иНГЛТ‑2: эмпаглифлозин (n=5302), дапаглифлозин (n=4681), канаглифлозин (n=4411) и другие иНГЛТ‑2 (n=10 921: ипраглифлозин - ​5275, тофоглифлозин - ​3074 и луcеоглифлозин - ​2572).

Риск сердечно­-сосудистых событий на фоне приема ингибиторов натрий­глюкозного котранспортера 2 типа

За средний период наблюдения 814±591 сут было зарегистрировано 855 случаев СН, 143 ​ИМ, 815 случаев ​стенокардии, 340 ​инсультов и 139 ​ФП. В нескорректированной модели (модель 1) по сравнению с эмпаглифлозином для дапаглифлозина, канаглифлозина и других иНГЛТ‑2 риски в отношении СН, ИМ, стенокардии, инсульта и ФП статистически не различались. В многомерной скорректированной модели (модель 3) по сравнению с эмпаглифлозином риск развития СН, ИМ, стенокардии, инсульта и ФП не различался у дапаглифлозина, канаглифлозина и других иНГЛТ‑2 (рис. 2). Критерии Вальда показали отсутствие существенной разницы в отношении риска развития СН, ИМ, стенокардии, инсульта и ФП на фоне приема отдельных иНГЛТ‑2.

Анализ чувствительности

Частота прекращения лечения через 3 мес после первого назначения составила 18,7% для эмпаглифлозина, 19,2% для дапаглифлозина, 16,1% для канаглифлозина и 17,3% для других иНГЛТ‑2. В анализ были включены данные 20 819 участников, которые продолжали использовать один и тот же иНГЛТ‑2 в течение 3 мес, и обнаружили, что риск развития каждого сердечно-сосудистого события был сопоставим между отдельными иНГЛТ‑2 (дополнительный файл 1: рис. S2). Во 2-м анализе, как уже говорилось, мы продлили вводный период с 30 до 90 сут, в нем участвовали 23 688 пациентов. В этой популяции риск развития ССЗ был сопоставим между отдельными иНГЛТ‑2 (дополнительный файл 1: рис. S3). В 3-й анализ, после множественного вменения отсутствующих данных, мы включили 28 456 пациентов. Существенной разницы в риске сердечно-сосудистых событий у отдельных иНГЛТ‑2 в этой популяции не обнаружено (дополнительный файл 1: рис. S4). В 4-м - ​после анализа конкурирующих рисков полученные результаты не изменились (дополнительный файл 1: рис. S5). В 5-м - ​риск смертности не различался у отдельных иНГЛТ‑2. В 6-й анализ мы включили 12 957 пациентов с доступными данными о рСКФ. Даже после поправки на рСКФ риск каждого сердечно-сосудистого события был сопоставим между отдельными иНГЛТ‑2 (дополнительный файл 1: рис. S7). В 7-м - ​проанализированы данные 18 194 участников с диагнозом "СД 2-го типа", было обнаружено, что риск каждого сердечно-сосудистого события не различался между отдельными иНГЛТ‑2 (дополнительный файл 1: рис. S8). В 8-м - ​риск развития СН, ИМ, стенокардии, инсульта и ФП не различался между 6 отдельными иНГЛТ‑2 (дополнительный файл 1: рис. S9). Риск развития СН был сопоставим между отдельными иНГЛТ‑2, независимо от возраста, пола или исходного уровня HbA1c (рис. 3).

Обсуждение

В настоящем исследовании проанализированы данные 25 315 пациентов с СД, начавших принимать иНГЛТ‑2. Было продемонстрировано отсутствие значимой разницы в риске развития СН, ИМ, стенокардии, инсульта и ФП у пациентов, принимавших эмпаглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин и другие иНГЛТ‑2. Различные анализы чувствительности подтвердили полученные результаты. Насколько нам известно, это первое исследование, в котором проводилось широкомасштабное сравнение сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД, получавших лечение отдельными иНГЛТ‑2, с использованием большого количества данных реальной практики.

СД повышает риск различных сердечно-сосудистых событий (например, СН, ишемической болезни сердца, ФП) и смерти от ССЗ [17-19], так что клинические исследования, демонстрирующие надежные сердечно-сосудистые преимущества иНГЛТ‑2 у пациентов с СД, произвели революцию в клинической практике [1-3]. Наиболее примечательное открытие состояло в благотворном влиянии иНГЛТ‑2 на СН. Сообщалось также, что иНГЛТ‑2 снижают смертность и заболеваемость от атеросклеротических ССЗ у пациентов с СД 2-го типа [1, 2, 20]. Анализ новых пользователей иНГЛТ‑2 показал, что прием этих препаратов был связан с более низким риском ИМ (ОР 0,81, 95% ДИ 0,74-0,88) и инсульта (ОР 0,68, 95% ДИ 0,55-0,84) [20]. ИНГЛТ‑2 могут предотвращать развитие ФП [21, 22]. Анализ DECLARE-TIMI 58 показал, что применение дапаглифлозина снижает будущий риск ФП/трепетания предсердий на 19% у пациентов с СД 2-го типа [21]. Хотя накопилось множество исследований иНГЛТ‑2 и сердечно-сосудистых исходов, данных о сравнении риска сердечно-сосудистых событий у иНГЛТ‑2 было недостаточно. Недавно проведенный ретроспективный когортный анализ в Тайване, сравнивший сердечно-сосудистые исходы дапаглифлозина и эмпаглифлозина, показал, что дапаглифлозин может оказывать более благоприятное влияние на СН, чем эмпаглифлозин [9]. В другом исследовании сообщалось, что канаглифлозин и эмпаглифлозин были наиболее эффективны для предотвращения госпитализации по поводу СН [10]. Поэтому привлекает внимание вопрос о том, различается ли риск сердечно-сосудистых событий при приеме отдельных иНГЛТ‑2.

Наше исследование отличается от предыдущих тем, что мы сравнили риск развития специфических сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД при приеме коммерчески доступных иНГЛТ‑2, используя значительный набор данных реальной практики в Японии, и обнаружили, что существенной разницы в риске развития СН, ИМ, стенокардии, инсульта и ФП при применении отдельных иНГЛТ‑2 не было. В то же время наша работа поднимает дополнительные исследовательские вопросы.

Во-первых, в этом исследовании мы проанализировали данные пациентов с СД без ССЗ в анамнезе, таким образом, оно фокусируется на сердечно-сосудистых исходах в условиях первичной профилактики. Несмотря на то что польза для сердечно-сосудистой системы от применения иНГЛТ‑2 в условиях первичной профилактики была показана в различных исследованиях [20, 23, 24], она была бы более очевидной в условиях вторичной профилактики [8, 25]. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования, включающие пациентов с СД и ССЗ в анамнезе, для сравнения сердечно-сосудистых исходов между иНГЛТ‑2 в условиях вторичной профилактики ССЗ. Во-вторых, иНГЛТ‑2 уменьшают риск не только сердечно-сосудистых, но и почечных событий [26-30]. Однако клинических данных, сравнивающих почечные исходы между иНГЛТ‑2, недостаточно. Клинический интерес представляет вопрос "Будет ли преимущество для почечных исходов отличаться для каждого иНГЛТ‑2?". В-третьих, нельзя игнорировать возможные нежелательные явления иНГЛТ‑2, кроме того, не развеяны опасения о конкретных нежелательных явлениях при их использовании (например, ампутация нижних конечностей, переломы костей, мочеполовая инфекция, кетоацидоз) [2, 31, 32]. Хотя частота отмены была одинаковой у иНГЛТ‑2, вероятность этих клинических нежелательных явлений необходимо сравнивать у отдельных иНГЛТ‑2. Для подтверждения наших выводов и разрешения вышеупомянутых вопросов идеальным вариантом будет проведение рандомизированного клинического исследования. В то же время, учитывая требуемый размер выборки, период наблюдения и затраты, это было бы неосуществимо на практике. Поэтому необходимы дальнейшие исследования с использованием эпидемиологических показателей (включая данные административных претензий, таких как наши).

Наше исследование имеет несколько сильных сторон. Мы провели его, используя значительный набор данных по административным претензиям, который обеспечил достаточный размер выборки для статистического анализа. Такой большой размер выборки позволяет проводить множество анализов чувствительности, что повышает надежность нашего основного результата. Еще одним преимуществом послужила высокая степень удержания участников исследования в базе данных претензий JMDC, которая включает сведения о страховых исках. Следовательно, теоретически можно отслеживать все клинические события. Пациенты с СД обращаются к разным врачам в связи со множественными сопутствующими заболеваниями и осложнениями, что приводит к потере диспансерного наблюдения. Таким образом, использование этой базы данных будет способствовать получению надежных результатов.

Это исследование имеет также ряд ограничений. Мы провели многомерный регрессионный анализ Кокса. Однако нельзя было устранить возможность неизмеренных вмешивающихся факторов и остаточную систематическую погрешность. Так, в базе данных претензий JMDC недоступна информация о длительности СД. Точно так же в этой базе не было данных о социально-экономическом статусе, который мог бы повлиять на риск сердечно-сосудистых событий. Учитывая, что JMDC - ​база данных претензий, в том числе для пациентов, попадающих под действие Кenpo*, которая представляет собой систему медицинского страхования для сотрудников, и большинство людей, зарегистрированных в ней, - ​сотрудники относительно крупных японских компаний (или члены их семей), социально-экономический статус которых в этой базе данных существенно не отличается. Тем не менее отсутствие данных о социально-экономическом статусе следует считать ограничением данного исследования. База данных претензий JMDC не включает людей старше 75 лет, поэтому необходимы дальнейшие исследования для подтверждения полученных результатов у пожилых пациентов с СД. Как упоминалось выше, настоящее исследование было сосредоточено на условиях первичной профилактики, и количество случаев ССЗ было не таким большим. Поэтому было бы трудно распространить наши результаты на другие группы населения с высоким риском ССЗ. Использование кодов МКБ‑10 для диагностики ССЗ также следует рассматривать как серьезное ограничение исследования. В реальных клинических условиях врачи могут регистрировать определенные названия болезней (используя коды МКБ‑10) только для возмещения расходов, что приведет к переоценке частоты ССЗ. Если эхокардиографию выполняли человеку с возможной СН, большинство врачей в Японии регистрируют "подозрение на СН". В связи с этим для обеспечения достоверности мы исключили пациентов, чье заболевание кодируется как "подозрение". Кроме того, известно, что точность диагностических кодов в японских административных данных высока [33, 34], а частота сердечно-сосудистых событий в базе данных заявлений JMDC сопоставима с другими эпидемиологическими данными в Японии [35, 36]. Следовательно, мы считаем, что возможная переоценка диагноза ССЗ не окажет столь существенного влияния на основные результаты нашего исследования. Однако диагнозы, зафиксированные в наборах данных административных претензий (таких как наш набор данных), в целом следует считать менее подтвержденными, и остается неопределенность в отношении точности диагноза ССЗ. Несмотря на то что смертность от всех причин была сопоставима между отдельными иНГЛТ‑2, база данных претензий JMDC не включает данные о смерти от ССЗ. Для подтверждения наших результатов необходимы дальнейшие исследования с более длительным периодом наблюдения, поскольку в этом исследовании средний период наблюдения был относительно коротким.

Заключение

Проведенный нами анализ общенациональной базы данных реальной практики показал, что риск сердечно-сосудистых событий, включая СН, ИМ, стенокардию, инсульт и ФП, будет сопоставим между отдельными иНГЛТ‑2.

Дополнительные материалы

Онлайн-версия статьи содержит дополнительные материалы, доступные по по ссылке https://doi.org/10.1186/s12933-022-01508-6.

Дополнительный файл 1. Рис. S1. Дизайн исследования. Рис. S2. Риск сердечно-сосудистых событий среди иНГЛТ‑2 (группа непрерывного назначения). Рис. S3. Риск сердечно-сосудистых событий среди иНГЛТ‑2 (вводный период ≥90 дней). Рис. S4. Риск сердечно-сосудистых событий среди иНГЛТ‑2 (множественное вменение отсутствующих данных). Рис. S5. Риск сердечно-сосудистых событий среди иНГЛТ‑2 (модель конкурирующих рисков). Рис. S6. Смертность от всех причин среди иНГЛТ‑2. Рис. S7. Риск сердечно-сосудистых событий среди иНГЛТ‑2 (с поправкой на рСКФ). Рис. S8. Риск сердечно-сосудистых событий среди иНГЛТ‑2 (лица с диагнозом СД 2-го типа). Рис. S9. Риск сердечно-сосудистых событий среди иНГЛТ‑2 (сравнение 6 иНГЛТ‑2).

Благодарности

Нет.

Раскрытие информации

Финансирование исследований и стипендиальные фонды (Hidehiro Kaneko и Katsuhito Fujiu) от Medtronic Japan; Biotronik Japan; SIMPLEX QUANTUM; Boston Scientific Japan и Fukuda Denshi, Central Tokyo. Akira Okada является членом Департамента профилактики сахарного диабета и заболеваний, связанных с образом жизни, который представляет собой совместную программу Токийского университета и компании Asahi Mutual Life Insurance Company. Остальные авторы не имеют информации для раскрытия.

Вклад авторов

Концепция и дизайн: H.K., A.O., K.F., K.N. и I.K. Анализ данных: Y.S., A.O., H.I., S.M., N.M., T.J. Интерпретация данных: H.K., A.O., N.T., H.M., K.K., A.M., J.A., K.N., H.Y. и I.K. Написание черновика статьи: H.K., A.O. и H.Y. Критический пересмотр важного интеллектуального содержимого: N.T., H.M., K.N., H.Y. и I.K. Окончательное утверждение представленной рукописи: H.Y и I.K. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Финансирование

Эта работа была поддержана грантами Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (21AA2007) и Министерства образования, культуры, спорта, науки и технологий Японии (20H03907, 21H03159 и 21K08123). Источники финансирования не участвовали в настоящем исследовании.

Доступность данных и материалов

База данных претензий JMDC доступна всем, кто купит ее у JMDC Inc (https://www.jmdc.co.jp/en/index).

Заявления

Этическое одобрение и согласие на участие

Настоящее исследование было одобрено Этическим комитетом Токийского университета (номер: 2018-10862). Мы провели это исследование в соответствии с Хельсинкской декларацией. Поскольку все данные, включенные в этот набор данных, были анонимны и обезличены, требование об информированном согласии каждого участника было отменено.

Согласие пациентов на публикацию

Не требовалось.

Конфликты интересов

Финансирование исследований и стипендиальные фонды (Hidehiro Kaneko и Katsuhito Fujiu) от Medtronic Japan; Biotronik Japan; SIMPLEX QUANTUM; Boston Scientific Japan и Fukuda Denshi, Central Tokyo. Akira Okada является членом Департамента профилактики сахарного диабета и заболеваний, связанных с образом жизни, который представляет собой совместную программу Токийского университета и компании Asahi Mutual Life Insurance Company. Остальные авторы не имеют конфликтов интересов.

* Кenpo - Японская ассоциация медицинского страхования, прежнее название: Социальное страхование. - Прим. ред.

Литература/References

1. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 2117-28.

2. Neal B., Perkovic V., Mahaffey KW., et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017; 377: 644-57.

3. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P., et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019; 380: 347-57.

4. Buse J.B., Wexler D.J., Tsapas A., et al. Update to management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2019; 43 (2020): 487-93.

5. Buse J.B., Wexler D.J., Tsapas A., et al. Update to management of hypergly- caemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2019; 63 (2020): 221-8.

6. Eberly L.A., Yang L., Eneanya N.D., et al. Association of race/ethnicity, gender, and socioeconomic status with sodium glucose cotransporter 2 inhibitor use among patients with diabetes in the US. JAMA Netw Open. 2021; 4: e216139.

7. Bouchi R., Sugiyama T., Goto A., et al. Retrospective nationwide study on the trends in first-line antidiabetic medication for patients with type 2 diabetes in Japan. J Diabetes Investig. 2021; 13 (2): 280-91.

8. Zelniker T.A., Wiviott S.D., Raz I., et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019; 393: 31-9.

9. Shao S.C., Chang K.C., Lin S.J., et al. Differences in outcomes of hospitalizations for heart failure after SGLT2 inhibitor treatment: effect modification by atherosclerotic cardiovascular disease. Cardiovasc Diabetol. 2021; 20: 213.

10. Wei X.B., Wei W., Ding L.L., et al. Comparison of the effects of 10 GLP-1 RA and SGLT2 inhibitor interventions on cardiovascular, mortality, and kidney outcomes in type 2 diabetes: a network meta-analysis of large randomized trials. Prim Care Diabetes. 2021; 15: 208-11.

11. Lin Y.H., Huang Y.Y., Hsieh S.H., et al. Renal and glucose-lowering effects of empagliflozin and dapagliflozin in different chronic kidney disease stages. Front Endocrinol. 2019; 10: 820.

12. Tager T., Frankenstein L., Atar D., et al. Influence of receptor selectivity on benefits from SGLT2 inhibitors in patients with heart failure: a systematic review and head-to-head comparative efficacy network meta-analysis. Clin Res Cardiol. 2021; 111 (4): 428-39.

13. Nakagaito M., Joho S., Ushijima R., et al. Comparison of canagliflozin, dapagliflozin and empagliflozin added to heart failure treatment in decompensated heart failure patients with type 2 diabetes mellitus. Circ Rep. 2019; 1: 405-13.

14. Kaneko H., Itoh H., Yotsumoto H., et al. Association of isolated diastolic hypertension based on the cutoff value in the 2017 American College of Cardiology/American Heart Association blood pressure guidelines with subsequent cardiovascular events in the general population. J Am Heart Assoc. 2020; 9: e017963.

15. Kaneko H., Yano Y., Itoh H., et al. Association of blood pressure classification using the 2017 American College of Cardiology/American Heart Association blood pressure guideline with risk of heart failure and atrial fibrillation. Circulation. 2021; 143: 2244-53.

16. Kinoshita M., Yokote K., Arai H., et al. Japan Atherosclerosis Society (JAS) guidelines for prevention of atherosclerotic cardiovascular diseases 2017. J Atheroscler Thromb. 2018; 25: 846-984.

17. Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N., Gao P., et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010; 375: 2215-22.

18. Almdal T., Scharling H., Jensen J.S., et al. The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease, stroke, and death: a population-based study of 13,000 men and women with 20 years of follow-up. Arch Intern Med. 2004; 164: 1422-6.

19. Kaneko H., Itoh H., Kiriyama H., et al. Fasting plasma glucose and subsequent cardiovascular disease among young adults: analysis of a nationwide epidemiological database. Atherosclerosis. 2021; 319: 35-41.

20. Kosiborod M., Lam C.S.P., Kohsaka S., et al. Cardiovascular events associated with SGLT-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: the CVD-REAL 2 study. J Am Coll Cardiol. 2018; 71: 2628-39.

21. Zelniker T.A., Bonaca M.P., Furtado R.H.M., et al. Effect of dapagliflozin on atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes mellitus: insights from the DECLARE-TIMI 58 trial. Circulation. 2020; 141: 1227-34.

22. Li W.J., Chen X.Q., Xu .LL., et al. SGLT2 inhibitors and atrial fibrillation in type 2 diabetes: a systematic review with meta-analysis of 16 randomized controlled trials. Cardiovasc Diabetol. 2020; 19: 130.

23. Mahaffey K.W., Jardine M.J., Bompoint S., et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease in primary and secondary cardiovascular prevention groups. Circulation. 2019; 140: 739-50.

24. McMurray J.J.V., Wheeler D.C., Stefansson B.V., et al. Effect of dapagliflozin on clinical outcomes in patients with chronic kidney disease, with and without cardiovascular disease. Circulation. 2021; 143: 438-48.

25. Chen S., Coronel R., Hollmann M.W., et al. Direct cardiac effects of SGLT2 inhibitors. Cardiovasc Diabetol. 2022; 21: 45.

26. Wanner C., Inzucchi S.E., Lachin J.M., et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375: 323-34.

27. Perkovic V., Jardine M.J., Neal B., et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019; 380: 2295-306.

28. Nagasu H., Yano Y., Kanegae H., et al. Kidney outcomes associated with SGLT2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs in real-world clinical practice: the Japan chronic kidney disease database. Diabetes Care. 2021; 44: 2542-51.

29. Heerspink H.J.L., Stefansson B.V., Correa-Rotter R., et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2020; 383: 1436-46.

30. Giugliano D., Longo M., Scappaticcio L., et al. SGLT-2 inhibitors and cardiorenal outcomes in patients with or without type 2 diabetes: a meta-analysis of 11 CVOTs. Cardiovasc Diabetol. 2021; 20: 236.

31. Khouri C., Cracowski J.L., Roustit M. SGLT-2 inhibitors and the risk of lower-limb amputation: is this a class effect? Diabetes Obes Metab. 2018; 20: 1531-4.

32. Ueda P., Svanstrom H., Melbye M., et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of serious adverse events: nationwide register based cohort study. BMJ. 2018; 363: k4365.

33. Yamana H., Moriwaki M., Horiguchi H., et al. Validity of diagnoses, procedures, and laboratory data in Japanese administrative data. J Epidemiol. 2017; 27: 476-82.

34. Fujihara K., Yamada-Harada M., Matsubayashi Y., et al. Accuracy of Japanese claims data in identifying diabetes-related complications. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2021; 30: 594-601.

35. Saito I., Yamagishi K., Kokubo Y., et al. Association between mortality and incidence rates of coronary heart disease and stroke: The Japan Public Health Center-based prospective (JPHC) study. Int J Cardiol. 2016; 222: 281-6.

36. Miura K., Nakagawa H., Ohashi Y., et al. Four blood pressure indexes and the risk of stroke and myocardial infarction in Japanese men and women: a meta-analysis of 16 cohort studies. Circulation. 2009; 119: 1892-8.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)