Влияние дапаглифлозина на маркеры метаболического здоровья при сахарном диабете 2 типа

• Гоголева Сайыына Петровна
• Аметов Александр Сергеевич
• Шабалина Алла Анатольевна
• Антонова Ксения Валентиновна

Резюме

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа в ряде исследований продемонстрировали выраженный кардио- и ренопротективный эффекты, которые нельзя объяснить только сахароснижающим действием препаратов. В связи с этим представляет определенный интерес изучение влияния этого класса препаратов на жировой обмен, в первую очередь в связи с тем, что 85% пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) имеют ожирение.

Цель исследования - изучить влияние дапаглифлозина на жировой обмен у пациентов, страдающих СД2.

Материал и методы. Обследованы 60 человек с СД2 и ожирением. В качестве сахароснижающей терапии пациенты получали метформин. К метформину был добавлен дапаглифлозин в дозе 10 мг. Исследование продолжалось в течение 6 мес. Наряду с традиционными показателями состояния углеводного (глюкоза плазмы натощак, гликированный гемоглобин) и липидного обмена [общий холестерин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и высокой плотности, триглицериды, липопротеин (а), малая атерогенная субъединица ЛПНП, коэффициент атерогенности], изучали маркеры жирового обмена: антропометрические данные, биоимпедансное сканирование состава тела, уровни адипонектина, лептина, интерлейкина 6, иризина.

Результаты. Установлены достоверное повышение уровней адипонектина (p=0,04) и иризина (p=0,05) вместе со снижением массы тела, окружности талии и жировой массы, а также тенденция к снижению содержания лептина.

Заключение. В ответ на назначение сахароснижающего препарата дапаглифлозина были получены результаты, свидетельствующие о его выраженном положительном действии на жировой обмен. Снижение массы тела и уменьшение массы жировой ткани коррелировали со снижением уровня лептина. Параллельно этим результатам было зафиксировано увеличение содержания адипонектина и иризина.

Ключевые слова:адипонектин; лептин; иризин; интерлейкин 6; дапаглифлозин; метаболическое здоровье

По данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF), около 537 млн человек (в том числе трудоспособного возраста) страдают диабетом. Несмотря на наличие широкого спектра антидиа­бетических лекарственных средств, которые могут обеспечить стойкий контроль углеводного обмена, по данным 2021 г. от осложнений сахарного диабета (СД) умерли 6,7 млн людей [1, 2]. Известно, что прием некоторых сахароснижающих препаратов может быть ассоциирован с увеличением частоты возникновения сердечно-сосудистых событий [3].

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ‑2) в ряде исследований продемонстрировали выраженный кардио- и ренопротективный эффекты. Снижение общей смертности пациентов на фоне терапии достигает 32% [1, 4, 5], снижение частоты возникновения основных нежелательных сердечно-сосудистых явлений - 11% [6], частота госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН) - 31% [7]. Эти эффекты нельзя объяснить только сахароснижающим действием препаратов, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в среднем на фоне терапии иНГЛТ‑2 снижался на 0,5-0,8% [8]. В связи с этим представляет определенный интерес изучение влияния данного класса препаратов на жировой обмен и липотоксичность, в первую очередь из-за того, что 85% пациентов с СД 2-го типа (СД2) имеют ожирение [9].

Цель исследования - изучить влияние дапаглифлозина на жировой обмен у пациентов c СД2.

Материал и методы

Обследованы 60 человек (24 мужчины и 36 женщин) с СД2 и ожирением [средний индекс массы тела (ИМТ) 31,1±1,3 кг/м²], средний возраст группе составил 40,2±8,3 года (39-77 лет). В табл. 1 представлена более подробная клиническая характеристика пациентов. В качестве сахароснижающей терапии пациенты получали метформин. К метформину был добавлен дапаглифлозин в дозе 10 мг. Пациентов также обучали принципам рационального питания [10]. Исследование продолжалось в течение 6 мес. Наряду с традиционными показателями состояния углеводного [глюкоза плазмы натощак (ГПН), HbA1c] и липидного обмена [общий холестерин, липопротеины низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), триглицериды, липопротеин (а), малая атерогенная субъединица ЛПНП], изучали маркеры жирового обмена: антропометрические данные [динамика массы тела, ИМТ и окружность талии (ОТ)], биоимпедансное сканирование состава тела, уровни адипонектина, лептина и иризина в сыворотке крови, а также интерлейкина 6 (ИЛ‑6) в плазме крови.

При анализе результатов исследования в качестве контроля использовали исходные значения показателей углеводного и жирового обмена, зафиксированные в скрининговый визит до инициации терапии дапаглифлозином. Из исследования были исключены пациенты, ранее получавшие терапию иНГЛТ‑2, со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м² по формуле CKD-EPI 1, а также с увеличением активности аланинаминотрасферазы и/или аспартатаминотрнсферазы в 2,5 раза на фоне лечения. Для оценки динамики использовали критерий Вилкоксона. Различия считали значимыми при р <0,05.

Результаты

Углеводный обмен

После добавления к терапии дапаглифлозина было отмечено достоверное снижение уровня HbA1c в среднем по группе на 0,6% (p=0,08), показатель составил 7,5±0,7% через 6 мес (p=0,06) (рис. 1).

Концентрация ГПН по полученным результатам снизилась до 7,1±0,7 ммоль/л. Среднее снижение показателя составило 0,8 ммоль/л (p<0,05) (рис. 2).

Липидный обмен

На рис. 3 представлены данные о динамике показателей, характеризующих состояние липидного обмена на фоне терапии. Так, было отмечено статистически значимое снижение уровней триглицеридов (p=0,001), общего холестерина и ЛПНП (p=0,001 для обоих показателей). Статистически значимой динамики содержания ЛПВП, липопротеина (а), малой атерогенной субъединицы ЛПНП не получено. По формуле (общий холестерин - ЛПВП)/ЛПВП был рассчитан коэффициент атерогенности (КА), составивший до инициации терапии в среднем 3,8±0,8, а через 6 мес после добавления дапаглифлозина - 3,3±0,7 (p=0,05).

Жировой обмен

В табл. 2 приведена динамика показателей антропометрии после добавления к терапии дапаглифлозина. Наряду со снижением ОТ, массы тела и ИМТ важно отметить увеличение массы скелетной мускулатуры при уменьшении жировой массы по результатам биоимпедансного сканирования состава тела (рис. 4). В среднем доля скелетной мускулатуры увеличилась с 51,3 до 52,6% (p=0,048).

После изучения динамики стандартных показателей жирового обмена были исследованы маркеры метаболического здоровья - адипокины. Зафиксировано статистически значимое увеличение уровня адипонектина в плазме крови в среднем на 1,6 мкг/мл, показатель увеличился с 14,2±2,5 до 15,8±2,05 мкг/мл (p=0,04). Кроме того, были получены данные о статистически значимом увеличении уровня иризина в среднем на 1,33 нг/мл, с 2,47±1,62 до 3,8±1,78 нг/мл (p=0,05), что соответствовало полученной положительной динамике антропометрических данных и результатов биоимпедансометрии. Увеличение уровня иризина (гормона, ответственного за "коричневение" жировой ткани) на фоне терапии иНГЛТ‑2 может свидетельствовать о том, что стимуляция его синтеза возможна не только при интенсивных физических нагрузках, но и при назначении терапии, влияющей на метаболизм жира.

Уровень лептина на 24-й неделе наблюдения снизился в среднем на 0,7 нг/мл, показатель составил 18,8±2,8 нг/мл (p>0,05). Также было отмечено статистически не значимое снижение концентрации ИЛ‑6 с 11,3±4,2 до 11,1±3,4 пг/мл (p>0,05) (рис. 5).

В табл. 3 приведены данные корреляционного анализа взаимосвязи маркеров метаболического здоровья (адипокинов) с другими параметрами углеводного, липидного и жирового обмена. Была установлена заметная взаимосвязь лептина с ГПН (р=0,01), а также с уровнями HbA1c, триглицеридов, ОТ, ИМТ и КА. Была выявлена сильная обратная взаимосвязь уровня лептина с ЛПВП и долей скелетной мускулатуры по данным биоимпедансного сканирования состава тела (р=0,05 и р=0,02 соответственно). При проведении корреляционного анализа была обнаружена сильная обратная взаимосвязь уровня адипонектина с количеством жировой ткани, концентрацией ГПН, КА, содержанием ЛПНП, триглицеридов, ОТ, ИМТ. При анализе также была выявлена прямая средняя связь уровня адипонектина с концентрацией ЛПВП и массой скелетной мускулатуры (р=0,04 и 0,02 соответственно). Была отмечена средняя прямая взаимосвязь содержания иризина и скелетно-мышечной массы (р=0,04), а также средняя взаимосвязь уровня ИЛ‑6 с КА и ЛПНП (р=0,05 и 0,06 соответственно).

Обсуждение

Таким образом, нами получены данные о наличии у обследованных пациентов с СД2 нарушений не только углеводного обмена, но и жирового. Добавление к терапии современного сахароснижающего препарата дапаглифлозина привело к развитию выраженного положительного действия на жировой обмен. Снижение массы тела, уменьшение массы жировой ткани по данным биоимпедансного сканирования состава тела коррелировали со снижением уровня лептина. Лептин - белковый гормон, основная биологическая функция которого - регуляция аппетита, обеспечение баланса поступления и затрат энергии. Лептин участвует в патогенезе ожирения и СД2, по данным литературы, играя одну из ключевых ролей в развитии инсулинорезистентности [8].

Параллельно с этими результатами было зафиксировано увеличение уровня адипонектина и иризина.

Адипонектин - интегратор и маркер метаболического здоровья, продуцируемый жировой тканью. Его основная функция - профилактика развития СД и атеросклероза. Снижение его содержания может приводить к развитию СД2, ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний. Адипонектин реализует свою функцию путем регуляции чувствительности тканей к инсулину, а также принимая участие в липидном обмене [11].

Иризин - цитокин, секретируемый во время интенсивной нагрузки скелетными мышцами и бурой жировой тканью, который способен увеличивать расход энергии, стимулируя превращение белой жировой ткани в бурую и бежевую. Эта жировая ткань содержит большее количество митохондрий, поэтому окислительные процессы и термогенез в ней проходят с большей скоростью [12]. Увеличение количества адипонектина и иризина, зафиксированное у пациентов в нашем исследовании, коррелировало не только с уменьшением количества жировой ткани, но также с достоверным увеличением массы скелетной мускулатуры. Эти результаты могут подразумевать ремоделирование жировой ткани - немаловажный процесс, играющий роль в нейтрализации липотоксичности.

Кроме того, важно обратить внимание на ИЛ‑6 - плейотропный цитокин, принимающий непосредственное участие в регуляции иммунного ответа, интенсивности степени воспаления и других процессах, в том числе в развитии инсулинорезистентности [13]. Известно, что ожирение неизменно сопровождается развитием хронического вялотекущего воспаления, которое связывает ожирение и его осложнения, в том числе СД2. Липотоксичность, развивающаяся при ожирении, характеризуется избытком свободных жирных кислот, триглицеридов и других веществ в крови. Они активизируют толл-подобные рецепторы врожденного иммунитета, в результате чего происходят стимуляция секреции провоспалительных цитокинов [фактора некроза опухоли α, ИЛ], а также гибель β-клеток поджелудочной железы и развитие инсулинорезистентности [14]. В литературе в данное время представлены убедительные клинические данные, демонстрирующие взаимосвязь ожирения и воспаления [15]. Согласно этим данным, именно хроническое вялотекущее воспаление признано ключевым фактором, лежащим в основе перехода от "метаболически здорового" к "метаболически нездоровому" ожирению [16].

Кроме того, многие данные свидетельствуют о непосредственной взаимосвязи компонентов системы ИЛ‑6 и атеросклероза [17, 18]. Именно поэтому в данном исследовании уровни этих цитокинов были изучены вместе с биомаркерами СД2, атеросклероза и ожирения для определения наличия их взаимосвязи и оценки динамики этих показателей в ответ на назначение терапии современным антидиабетическим препаратом.

Исследование, проведенное с участием женщин, страдающих СД2, проживающих в Саудовской Аравии, выявило данные, соответствующие результатам нашего исследования: была обнаружена взаимосвязь высоких уровней лептина, ГПН, триглицеридов, ОТ, ИМТ с КА, а также индексом инсулинорезистентости HOMA-IR 2 (р=0,001). Адипонектин был взаимосвязан с ЛПВП, а также чувствительностью тканей к инсулину [19]. Следовательно, выявление высокого содержания лептина и сниженной концентрации адипонектина у пациентов, страдающих СД, указывает на необходимость принятия более эффективных мер для профилактики сердечно-сосудистых событий.

Наше исследование показало, что терапия дапаглифлозином у пациентов с СД2, которые ранее получали метформин, была связана не только с компенсацией углеводного обмена, но также с нормализацией показателей метаболического здоровья и липидного обмена.

Известно, что ожирение ассоциировано с артериальной гипертензией, снижением чувствительности к инсулину и дислипидемией с последующим развитием сердечно-сосудистых событий. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что сердечно-сосудистые события занимают лидирующие строчки в структуре смертности пациентов с СД2 и общей смертности пациентов. Таким образом, снижение массы тела при СД служит немедикаментозным методом лечения, а потому данный плейотропный эффект у сахароснижающих препаратов желателен при выборе терапии. Препараты иНГЛТ‑2 соответствуют данным характеристикам [20-23], поэтому желательно рекомендовать их пациентам с СД2 и ожирением.

При проведении мероприятий по снижению массы тела важно обращать внимание на его композитный состав: масса должна убывать за счет жировой ткани при сохранении мышечной. Существующие данные свидетельствуют о том, что дапаглифлозин в условиях клинических исследований способствовал убыванию объема жировой ткани под контролем биоимпедансного сканирования состава тела, что также сопровождалось увеличением уровня адипонектина, а в одном из исследований были получены данные о параллельном снижении количества иризина [24-28].

Исследование при участии 50 пациентов с СД2 и повышенной массой тела без ожирения выявило уменьшение массы тела и содержания жира по данным компьютерной томографии (КТ), а также уменьшение степени эктопии жира при сохранении объема скелетной мускулатуры [29]. По результатам нашего исследования, снижение массы жировой ткани также коррелировало с увеличением концентрации адипонектина, однако уровень иризина в данном случае также повышался. Роль иризина в патогенезе СД все еще требует дальнейшего изучения ввиду недостаточной освещенности в литературе.

Нормализация жирового обмена может повлиять на другие сопутствующие СД2 состояния, такие как дислипидемия, жировая инфильтрация печени и артериальная гипертензия [25, 30, 31].

Заключение

Таким образом, добавление к метформину дапаглифлозина, по результатам данного исследования, сопровождалось нормализацией показателей углеводного обмена и выраженной положительной динамикой антропометрических показателей (снижение массы тела, ИМТ, ОТ) в сочетании с положительной динамикой маркеров, отражающих состояние жирового обмена. Обращает на себя внимание адипонектин, который, по данным литературы, служит интегратором и маркером метаболического здоровья. Было обнаружено статистически значимое увеличение его уровня в плазме крови на фоне терапии дапаглифлозином, коррелировавшее с положительной динамикой массы тела, ОТ и других показателей метаболического здоровья на фоне терапии. В настоящее время эта работа продолжается с целью более углубленного изучения полученных результатов.

¹ CKD-EPI (от англ. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Formula) - формула общества Сотрудничества в области эпидемиологии хронических заболеваний почек.

² HOMA-IR (от англ. HOmeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) - индекс инсулинорезистентности.

Литература/References

1. IDF Diabetes Atlas. 10th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2021. URL: https://diabetesatlas.org/

2. World Health Organization Diabetes Fact Sheets, 2022. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diabetes

3. Blonde L., Stenlöf K., Fung A., Xie J., Canovatchel W., Meininger G. Effects of canagliflozin on body weight and body composition in patients with type 2 diabetes over 104 weeks. Postgrad Med. 2016; 128 (4): 371-80. DOI: https://doi.org/10.1080/00325481.2016.1169894

4. Zelniker T.A., Wiviott S.D., Raz I., Im K., Goodrich E.L., Bonaca M.P., et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019; 393 (10 166): 31-9. DOI: https://doi.org/10.1016/S-0140-6736(18)32590-X

5. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P., Mosenzon O., Kato E.T., Cahn A., et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019; 380 (4): 347-57. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812389

6. Wilding J., Bailey C., Rigney U., Blak B. Glycated hemoglobin, body weight and blood pressure in type 2 diabetes patients initiating dapagliflozin treatment in primary care: a retrospective study. Diabetes Ther. 2016; 7: 695-711. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-016-0193-8

7. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S., et al.; on behalf of the EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 2117-28. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720

8. Mikhail N. Place of sodium-glucose co-transporter type 2 inhibitors for treatment of type 2 diabetes. World J Diabetes. 2014; 5 (6): 854-9. PMID: 25512787 DOI: https://doi.org/10.4239/wjd.v5.i6.854

9. Report CMaMW. Prevalence of overweight and obesity among adults with diagnosed diabetes - United States, 1988-1994 and 1999-2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2004; 53 (45): 1066-8. URL: https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5345a2.htm

10. Harvard Medical School. Healthy Eating Plate dishes out sound diet advice: more specific than MyPlate, it pinpoints the healthiest food choices. Harv Heart Lett. 2011; 22 (4): 6. URL: https://www.health.harvard.edu/heart-health/healthy-eating-plate-dishes-out-sound-diet-advice

11. Stefan N., Stumvoll M. Adiponectin--its role in metabolism and beyond. Horm Metab Res. 2002; 34 (9): 469-74. DOI: https://doi.org/10.2302/kjm.60.1

12. Kobayashi M., Deguchi Y., Nozaki Y., et al. Contribution of PGC-1a to obesity- and caloric restriction-related physiological changes in white adipose tissue. Int J Mol Sci. 2021; 22 (11): 6025. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22116025

13. Bao J.F., She Q.Y., Hu P.P., Jia N., Li A. Irisin, a fascinating field in our times. Trends Endocrinol Metab. 2022; 33 (9): 601-13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tem.2022.06.003

14. Ciaraldi T.P., Ryan A.J., Mudaliar S.R., Henry R.R. Altered myokine secretion is an intrinsic property of skeletal muscle in type 2 diabetes. PLoS One. 2016; 11 (7): e0158209. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158209

15. Schmidt F.M., Weschenfelder J., Sander C., et al. Inflammatory cytokines in general and central obesity and modulating effects of physical activity. PLoS One. 2015; 10 (3): e0121971. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0121971

16. Tsalamandris S., Antonopoulos A.S., Oikonomou E., et al. The role of inflammation in diabetes: current concepts and future perspectives. Eur Cardiol. 2019; 14 (1): 50-9. DOI: https://doi.org/10.15420/ecr.2018.33.1

17. Rus H.G., Vlaicu R., Niculescu F. Interleukin-6 and interleukin-8 protein and gene expression in human arterial atherosclerotic wall. Atherosclerosis. 1996; 127 (2): 263-71. DOI: https://doi.org/10.1016/S-0021-9150(96)05968-0

18. Eltoft A., Arntzen K.A., Wilsgaard T., Mathiesen E.B., Johnsen S.H. Interleukin-6 is an independent predictor of progressive atherosclerosis in the carotid artery: the Tromso Study. Atherosclerosis. 2018; 271: 1-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2018.02.005

19. Mohammed Saeed W., Nasser Binjawhar D. Association of serum leptin and adiponectin concentrations with type 2 diabetes biomarkers and complications among Saudi women. Diabetes Metab Syndr Obes. 2023; 16: 2129-40. DOI: https://doi.org/10.2147/DMSO.S405476

20. Zaccardi F., Webb D.R., Htike Z.Z., Youssef D., Khunti K., Davies M.J. Efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: Systematic review and network meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2016; 18 (8): 783-94. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12670

21. Scheerer M.F., Rist R., Proske O., Meng A., Kostev K. Changes in HbA1c, body weight, and systolic blood pressure in type 2 diabetes patients initiating dapagliflozin therapy: a primary care database study. Diabetes Metab Syndr Obes. 2016; 9: 337-45. DOI: https://doi.org/10.2147/DMSO.S-116243

22. Bolinder J., Ljunggren Ö., Kullberg J., Johansson L., Wilding J., Langkilde A.M., et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (3): 1020-31. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2011-2260

23. Blonde L., Stenlöf K., Fung A., Xie J., Canovatchel W., Meininger G. Effects of canagliflozin on body weight and body composition in patients with type 2 diabetes over 104 weeks. Postgrad Med. 2016; 128 (4): 371-80. DOI: https://doi.org/10.1080/00325481.2016.1169894

24. Bolinder J., Ljunggren Ö., Kullberg J., Johansson L., Wilding J., Langkilde A.M., et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (3): 1020-31. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2011-2260

25. Tobita H., Sato S., Miyake T., Ishihara S., Kinoshita Y. Effects of dapagliflozin on body composition and liver tests in patients with nonalcoholic steatohepatitis associated with type 2 diabetes mellitus: a prospective, open-label, uncontrolled study. Curr Ther Res Clin Exp. 2017; 87: 13-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017.07.002

26. Yamakage H., Tanaka M., Inoue T., Odori S., Kusakabe T., Satoh-Asahara N. Effects of dapagliflozin on the serum levels of fibroblast growth factor 21 and myokines and muscle mass in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. J Diabetes Investig. 2020; 11 (3): 653-61. DOI: https://doi.org/10.1111/jdi.13179

27. Merovci S.-H.C., Daniele G., Eldor R., Fiorentino T.V., Tripathy D., et al. Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production. J Clin Invest. 2014; 124 (2): 509-14. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI70704

28. Obata K.N., Kubota T., Iwamoto M., Sato H., Sakurai Y., Takamoto I., et al. Tofogliflozin improves insulin resistance in skeletal muscle and accelerates lipolysis in adipose tissue in male mice. Endocrinology. 2016; 157 (3): 1029-42. DOI: https://doi.org/10.1210/en.2015-1588

29. Sugiyama S., Jinnouchi H., Kurinami N., Hieshima K., Yoshida A., Jinnouchi K., et al. Dapagliflozin reduces fat mass without affecting muscle mass in type 2 diabetes. J Atheroscler Thromb. 2018; 25 (6): 467-76. DOI: https://doi.org/10.5551/jat.40873

30. Bell D.S., Patil H.R., O’Keefe J.H. Divergent effects of various diabetes drugs on cardiovascular prognosis. Rev Cardiovasc Med. 2013; 14 (2-4): e107-22. DOI: https://doi.org/10.3909/ricm0671

31. Zaccardi F., Webb D.R., Htike Z.Z., Youssef D., Khunti K., Davies M.J. Efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: Systematic review and network meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2016; 18 (8): 783-94. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12670

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)