Роль глюкагоноподобного пептида 1 в ремиссии сахарного диабета 2 типа у пациентов с ожирением после метаболической хирургии

• Мозгунова Валентина Сергеевна
• Семикова Галина Владимировна
• Волкова Анна Ральфовна
• Халимов Юрий Шавкатович
• Монаршенко Анна Владимировна
• Василевский Дмитрий Игоревич
• Анисимова Кристина Александровна
• Баландов Станислав Георгиевич

Резюме

Метаболическая хирургия в течение последних лет получила широкое распространение благодаря высокой эффективности в лечении не только морбидного ожирения, но и сахарного диабета 2-го типа (СД2). Снижение гликемии у пациентов после выполнения бариатрических операций происходит задолго до значимого снижения массы тела, что позволяет предположить наличие механизмов, не зависящих от снижения массы тела и способствующих улучшению гликемического контроля. Обсуждается роль гормонов инкретинового ряда в нормализации углеводного обмена после метаболической хирургии, однако в настоящее время нет убедительных данных литературы о вкладе глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП‑1) в развитие ремиссии СД2. Представляется актуальным изучение роли ГПП‑1 в достижении и удержании ремиссии СД2 у пациентов после метаболических операций.

Цель исследования - изучить роль ГПП‑1 в достижении и удержании ремиссии СД2 у пациентов после метаболических операций.

Материал и методы. Проведено наблюдательное проспективное исследование 193 пациентов с индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м² в возрасте от 18 до 69 лет, которым впервые была выполнена бариатрическая операция: продольная резекция желудка (ПРЖ) или гастрошунтирование (ГШ). Пациенты с СД2 составили 39,9% общей группы (n=77, 53 женщины и 24 мужчины), из них ПРЖ была выполнена 46 пациентам, ГШ - 31 пациенту. Исходно и в течение периода наблюдения (1-3 года) оценивали антропометрические данные, исследовали содержание гликированного гемоглобина (HbA1c), инсулина, глюкозы плазмы крови натощак, рассчитывали индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR - от англ. HOmeostasis Model Assessment of Insulin Resistance). Также у всех пациентов оценивали уровень стимулированного ГПП‑1 исходно, на 3-и сутки после метаболической операции и через 1-3 года после нее (фаза плато). В течение послеоперационного периода у пациентов регистрировали критерии ремиссии СД2. Полученные данные сравнивали у пациентов, имеющих СД2 и ожирение, у пациентов без СД2, а также у участников исследования после различных бариатрических операций (ПРЖ и ГШ).

Результаты. Стимулированная секреция ГПП‑1 у пациентов с СД2 и ожирением исходно значимо ниже, чем у пациентов с ожирением без СД2 и здоровых представителей группы контроля. На 3-и сутки после бариатрической операции отмечено значимое нарастание уровня ГПП‑1 в пробе со "стандартной едой" как в группе ПРЖ, так и в группе ГШ. Достижение и удержание ремиссии СД2 у бариатрических больных не зависело от динамики стимулированного ГПП‑1. Стимулированная секреция ГПП‑1 значимо увеличивалась на 3-и сутки после оперативного лечения и сохранялась на достигнутом уровне в фазе плато. ПРЖ и ГШ сопоставимы по динамике стимулированного ГПП‑1 (на 3-и сутки и в фазе плато), а также по достижению ремиссии СД2.

Ключевые слова:бариатрическая операция; ремиссия сахарного диабета; продольная резекция желудка; гастрошунтирование

Метаболическая (бариатрическая) хирургия в течение последних лет получила широкое распространение благодаря высокой эффективности в лечении морбидного ожирения и положительным метаболическим эффектам - влиянию на углеводный и липидный обмен [1]. У большинства пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа (СД2), перенесших бариатрическую операцию, развивается ремиссия СД2 [2]. Снижение гликемии у пациентов после выполнения бариатрических операций описывали неоднократно. Уровень гликемии при СД2 после бариатрических вмешательств снижается задолго до значимого уменьшения массы тела, что позволяет предположить существование некоторых механизмов, независимых от снижения массы тела и способствующих улучшению гликемического контроля.

В настоящее время обсуждается роль гормонов инкретинового ряда в нормализации углеводного обмена после проведения бариатрической операции. Известно, что высокая распространенность нарушений углеводного обмена при ожирении обусловлена наличием инсулинорезистентности и нарушением секреции инсулина, при этом, помимо генетических факторов и прямой липотоксичности, в эти процессы вносит вклад и изменение инкретинового ответа [3]. У пациентов с СД2 и людей, страдающих ожирением и инсулинорезистентностью, отмечают значимое снижение инкретинового эффекта, что приводит к увеличению уровня глюкозы в крови [4]. Предполагают, что после выполнения бариатрических вмешательств уровень глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП‑1) возрастает, однако представленные данные крайне противоречивы. Согласно некоторым исследованиям, повышение уровня ГПП‑1 в ответ на прием пищи был одним из лучших предикторов ремиссии СД2 после выполнения продольной резекции желудка (ПРЖ) [5].

P. Larraufie и соавт. пришли к выводу, что повышение секреции ГПП‑1 после бариатрической операции обусловлено быстрой доставкой питательных веществ в дистальный отдел кишечника [6]. Известно, что выполнение гастрошунтирования (ГШ) приводит к увеличению уровня ГПП‑1, вследствие чего насыщение происходит быстрее. Предполагают, что именно выраженное повышение уровня ГПП‑1 в послеоперационном периоде играет ключевую роль в нормализации гликемии, в связи с чем ГШ нередко проводят при сочетании морбидного ожирения и СД2, однако на настоящий момент выбор вида бариатрической операции строго не регламентирован [7]. Существует мало доказательств того, что увеличение секреции ГПП‑1 необходимо для долгосрочной устойчивой ремиссии диабета после ГШ. Содержание ГПП‑1 остается на достигнутом уровне спустя годы после операции, однако у некоторых пациентов рецидивирует СД2 [8].

На настоящий момент активно изучают предикторы формирования ремиссии СД2 у пациентов после выполнения бариатрической операции. Предполагают, что ремиссия СД2 более вероятна у пациентов с относительно небольшой длительностью заболевания, лучшим предоперационным контролем гликемии, сохранной секреторной функцией β-клеток, более высоким исходным индексом массы тела (ИМТ), отсутствием инсулинотерапии в анамнезе и отягощенного семейного анамнеза по наличию ожирения. Однако в настоящее время нет убедительных литературных данных о вкладе ГПП‑1 в развитие ремиссии СД2. Представляется актуальным изучение роли ГПП‑1 в достижении и удержании ремиссии СД2 у пациентов после метаболических операций.

Цель исследования: изучить роль ГПП‑1 в ремиссии СД2 у пациентов с ожирением после метаболических операций.

Материал и методы

Исследование проведено на базе кафедры факультетской терапии и кафедры факультетской хирургии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. Набор пациентов и формирование групп осуществляли с января 2016 г. по июль 2022 г. Проведено наблюдательное проспективное исследование 193 пациентов с ожирением I, II и III степени. Критерии включения в исследование: пациенты с ИМТ ≥30 кг/м², возраст от 18 до 69 лет, которым впервые была выполнена бариатрическая операция (ПРЖ или ГШ); наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании. Критерии невключения в исследование: острая или декомпенсированная хроническая патология, психические заболевания у пациентов, терапия агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 (аГПП‑1), ингибиторами дипептидилпептидазы‑4 (иДПП‑4), которая была отменена минимум за 6 мес до оперативного лечения. Критерии исключения: отказ пациента участвовать в исследовании.

Исходно и в течение периода наблюдения (1-3 года) оценивали антропометрические данные (ИМТ, показатели послеоперационной динамики массы тела). ИМТ определяли по формуле:

масса тела (кг)/рост (м²).

Исходно и в фазе плато (через 1-3 года) после бариатрической операции у пациентов исследовали следующие лабораторные показатели: содержание гликированного гемоглобина (HbA1c), инсулина, глюкозы в плазме крови натощак. HOMA-IR рассчитывали по формуле:

глюкоза натощак (ммоль/л) × инсулин натощак (мкЕД/мл) / 22,5.

Кроме того, у всех пациентов оценивали уровень стимулированного ГПП‑1 исходно, на 3-и сутки после метаболической операции и через 1 год после нее (фаза плато). Уровень ГПП‑1 определяли в пробе со "стандартной едой". Применение "стандартной еды" вместо перорального глюкозотолерантного теста было более предпочтительным в связи с наличием СД у части пациентов, а также во избежание развития демпинг-синдрома у пациентов после бариатрического вмешательства. Для определения уровня ГПП‑1 использовали метод иммуноферментного анализа, набор S‑1359 [GLP‑1 (7-36) amide ELISA].

Группу сравнения (n=14) составили здоровые добровольцы, сопоставимые по возрасту (средний возраст 39 лет, от 29 до 45 лет) и полу, без ожирения и нарушений углеводного обмена. В группе сравнения зарегистрированы нормальные ИМТ и уровень HbA1c.

Пациенты с СД2 составили 39,9% общей группы (n=77, женщин - 53, мужчин - 24), из них ПРЖ была выполнена 46 пациентам, ГШ - 31 пациенту. Для выявления секреторной активности поджелудочной железы в данной группе пациентов оценивали уровень С-пептида натощак. За 48 ч до оперативного лечения пациентам отменяли пероральную сахароснижающую терапию, в случае необходимости использовали инсулинотерапию в периоперационном периоде. В послеоперационном периоде, как правило, не требовалось возобновления сахароснижающей терапии.

В течение послеоперационного периода у пациентов оценивали критерии ремиссии СД2 по уровню HbA1c и гликемии натощак. Критериями ремиссии СД2 после бариатрической операции считали отмену сахароснижающей терапии и удержание HbA1c на уровне ≤6,5% не менее чем 3 мес после нее, уровень глюкозы плазмы натощак <7 ммоль/л и расчетный уровень HbA1c <6,5% (исходя из среднесуточной гликемии при непрерывном мониторировании глюкозы) в случае наличия факторов, искажающих уровень лабораторно измеренного содержания HbA1c [9].

Статистическая обработка результатов исследования выполнена посредством программной системы Statistica for Windows (версия 10). При проведении статистической обработки данных использовали методы описательной, а также параметрической статистики. Полученные данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Достоверность различий средних значений определяли с помощью критерия Стьюдента, значимыми считали различия групп при р<0,05.

Результаты

Обследованы 193 пациента с ожирением I, II и III степени (ИМТ ≥30 кг/м²). Средний возраст пациентов 45,8±11,1 года, средний ИМТ - 47,7±8,5 кг/м².

Пациенты с СД2 составили 39,9% общей группы (n=77, женщин - 53, мужчин - 24). Все пациенты получали сахароснижающую терапию бигуанидами, в дополнение к ним - ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера‑2 (5,6% пациентов; n=5), производными сульфонилмочевины (2,2%; n=2), препаратами инсулина (14,6%; n=13). Исходный ИМТ пациентов с СД2 значимо не отличался от ИМТ пациентов без СД2: 46,8±8,9 и 45,4±9,3 кг/м² соответственно (р>0,05). Исходно гликемия натощак у пациентов с СД2 была выше, чем у пациентов без СД2: 8,2±2,5 и 5,8±1,0 ммоль/л соответственно (р=0,001). Показатель HbA1c также был значимо выше: 6,9±1,4 и 5,7±0,8% соответственно (p=0,001). При этом уровень инсулина натощак значимо не отличался. HOMA-IR был выше у пациентов с СД2, вероятнее всего, в связи с исходной гипергликемией, поскольку уровень инсулина в группах был сопоставимым. Таким образом, HOMA-IR у пациентов с СД2 составил 9,4±5,4, а у пациентов без СД2 - 6,9±4,6.

Всем пациентам выполнена бариатрическая операция. ПРЖ была проведена у 107 человек без СД2, ГШ - у 9. Уровень глюкозы в плазме крови натощак через 1 год после бариатрической операции значимо не изменился и составил 5,6±0,7 ммоль/л после ПРЖ и ГШ (p>0,05). Показатель HbA1c также значимо не снизился по сравнению с исходным: 5,5±0,6% (p >0,05). Тем не менее уровень инсулина и значение HOMA-IR в фазе плато у пациентов без СД2 значимо снизились по сравнению с исходными данными.

В группе пациентов с ожирением и СД2 ПРЖ была выполнена у 46 человек, ГШ - у 31. У пациентов с СД2 и ожирением уровень гликемии в фазе плато значимо снизился и составил 5,84±1,0 ммоль/л (p<0,05). Был оценен уровень гликемии натощак (исходно, через 3 сут после операции и в фазе плато) у пациентов, достигших ремиссии СД2, и участников исследования без ремиссии (см. таблицу). Пациенты были сопоставимы по исходному уровню глюкозы в плазме крови натощак, а также по уровню гликемии на 3-и сутки после бариатрической операции. Однако у больных, не достигших ремиссии СД2, гликемия натощак была значимо выше по сравнению с группой пациентов с ремиссией СД2 (p<0,05). Концентрация HbA1c после бариатрической операции также значимо снизилась и составила 5,6±0,9% (p<0,05). У пациентов с СД2 также отмечено значимое снижение HOMA-IR в фазе плато. ИМТ в фазе плато значимо снизился в обеих группах пациентов (без СД2 и с СД2) и составил 35,7±6,6 и 35,3±7,5 кг/м² соответственно (p>0,05). Обе группы были сопоставимы по снижению ИМТ в фазе плато.

У всех пациентов до бариатрического вмешательства, а также участников группы сравнения определяли уровень стимулированного ГПП‑1. Группу сравнения (n=14) составили здоровые добровольцы, сопоставимые по возрасту [39 (29-45) лет)] и полу, без ожирения и нарушений углеводного обмена. В группе сравнения зарегистрированы нормальные ИМТ и уровень HbA1c.

Концентрация стимулированного ГПП‑1 в группе сравнения была 6,8±2,1 пмоль/л. Исходный уровень стимулированного ГПП‑1 у пациентов с ожирением был существенно ниже - 3,7±0,9 пмоль/л (р=0,034), как и у пациентов с ожирением и СД2 - 1,9±0,6 пмоль/л (р=0,003). У больных с ожирением и СД2 уровень стимулированного ГПП‑1 исходно был значимо ниже, чем у участников исследования с ожирением без СД2 (р<0,05). Пациентам, перенесшим бариатрическое вмешательство, проводили повторную оценку стимулированного ГПП‑1 на 3-и сутки послеоперационного периода и в фазе плато (через 1-3 года после бариатрической операции). Содержание ГПП‑1 на 3-и сутки после операции значимо превышало исходные показатели (р<0,05 для пациентов с ожирением; р<0,05 для пациентов с ожирением и СД2). При этом показатели у пациентов с ожирением и СД2 и ожирением без СД2 статистически не различались. Помимо этого, также не различался уровень стимулированного ГПП‑1 у пациентов после выполнения ПРЖ и ГШ. В фазе плато сохранялся достигнутый уровень стимулированного ГПП‑1. Полученные данные представлены на рисунке.

После достижения фазы плато у пациентов повторно определяли уровень глюкозы в плазме крови натощак и HbA1c. Оценивали достижение ремиссии СД2. Ее удалось достичь 43 (93,5%) пациентам из группы ПРЖ и 28 (90,3%) из группы ГШ. Значимых различий в достижении ремиссии СД2 между ПРЖ и ГШ не было выявлено, обе операции были сопоставимы. Пациенты с ожирением и СД2 после выполнения метаболической операции в фазе плато были поделены на группы: достигшие ремиссии СД2 и группа пациентов, которым не удалось достичь ремиссии СД2. Значимых различий уровня стимулированного ГПП‑1 между группами пациентов, достигших ремиссии СД2 и не достигших ремиссии СД2 после выполнения ПРЖ и ГШ, не было (см. таблицу).

Таким образом, было установлено, что у пациентов с ожирением и больных СД2 с ожирением уровень стимулированного ГПП‑1 значимо снижен по сравнению со здоровыми людьми. На 3-и сутки после операции и в фазе плато (удержания массы тела) после бариатрического вмешательства уровень стимулированного ГПП‑1 у пациентов с ожирением и участников исследования с ожирением и СД2 повышался и достигал нормальных значений; однако содержание стимулированного ГПП‑1 в данной работе не было ассоциировано с достижением и удержанием ремиссии СД2. Не выявлено значимых различий между ГШ и ПРЖ по динамике уровня стимулированного ГПП‑1 (на 3-и сутки и в фазе плато после метаболической операции), а также по достижению ремиссии СД2. Не обнаружено взаимо­связи ремиссии СД2 у бариатрических пациентов с динамикой стимулированного ГПП‑1.

Обсуждение

В представленном исследовании показано, что метаболическая хирургия позволяет достичь не только эффективного снижения массы тела, но и ремиссии СД2. На данный момент "золотым стандартом" лечения ожирения у пациентов с СД2 служит ГШ. В представленной работе показано, что обе операции (ГШ и ПРЖ) сопоставимы по снижению ИМТ, гликемии и уровню HbA1c, достижению ремиссии СД2.

Известно, что гликемия у пациентов после выполнения бариатрической операции снижается задолго до значимого уменьшения массы тела. Предполагают, что ключевую роль в этом играет повышение уровня ГПП‑1 в ранние сроки послеоперационного периода [10]. В представленных группах пациентов был оценен уровень стимулированного ГПП‑1. Отмечено значимое снижение количества стимулированного ГПП‑1 исходно в группе пациентов с ожирением с СД2 и без СД2. После проведения бариатрической операции содержание ГПП‑1 в обеих группах было сопоставимым и достигло значений, характерных для группы здоровых добровольцев. В фазе плато зарегистрировано удержание достигнутого уровня ГПП‑1 в исследуемых группах.

Полученные в представленной работе данные в целом согласуются с результатами отечественных и зарубежных клинических исследований по изучению динамики стимулированного ГПП‑1 и ремиссии СД2 у пациентов после бариатрических операций. Высокая частота ремиссии СД2, вероятно, связана с выраженной потерей массы тела у пациентов, включенных в исследование. В фазе плато в большинстве случаев происходило удержание достигнутого снижения ИМТ и соответственно стойкое удержание нормогликемии. У части пациентов не удается достичь ремиссии СД2, что, возможно, связано с низким комплаенсом (редкие визиты к врачу, сложности с выполнением лабораторных исследований), длительным течением СД2, наличием инсулинотерапии в анамнезе.

В настоящее время активно обсуждают роль ГПП‑1 в достижении и удержании ремиссии СД2, однако клинических исследований на эту тему представлено недостаточно. Несомненно, изучение предикторов ремиссии СД2 и оценка вклада ГПП‑1 в процесс формирования ремиссии СД2 представляются актуальными.

Выводы

1. Стимулированная секреция ГПП‑1 у пациентов с СД2 и ожирением значимо ниже, чем у пациентов с ожирением без СД2 и здоровых представителей группы контроля. На 3-и сутки после бариатрической операции и в фазе плато происходит значимое нарастание уровня ГПП‑1 в пробе со "стандартной едой" как в группе ПРЖ, так и в группе ГШ.

2. ПРЖ и ГШ сопоставимы по снижению ИМТ, динамике уровня стимулированного ГПП‑1 (на 3-и сутки и через 1-3 года после метаболической операции), а также по достижению ремиссии СД2.

Литература

1. Bays H.E., Jones P.H., Jacobson T.A., Cohen D.E., Orringer C.E., Kothari S. et al. Lipids and bariatric procedures, part 1 of 2: scientific statement from the National Lipid Association, American Society for Metabolic and Bariatric Surgery, and Obesity Medicine Association: executive summary // J. Clin. Lipidol. 2016. Vol. 10, N 1. P. 15-32. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacl.2015.12.003 Epub 2015 Dec 22. PMID: 26892119.

2. Cohen R.V., Pinheiro J.C., Schiavon C.A., et al. Effects of gastric bypass surgery in patients with type 2 diabetes and only mild obesity // Diabetes Care. 2012. Vol. 35, N 7. P. 1420-1428. DOI: https://doi.org/10.2337/dc11-2289

3. Аметов А.С., Литвиненко В.М., Тертычная Е.А. Ожирение. Современный взгляд на патогенез и терапию: учебное пособие. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. Т. 1. 384 с.: ил.

4. Аметов А.С. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2-го типа: роль инкретинов // РМЖ. 2006. № 26. С. 1867.

5. Hutch C., Sandoval D. The role of GLP-1 in the metabolic success bariatric surgery // Endocrinology. 2017. Vol. 158, N 12. P. 4139-4151. DOI: https://doi.org/10.1210/en.2017-00564

6. Larraufie P., Roberts G.P., McGavigan A.K., Kay R.G., Li J., Leiter A. et al. Important role of the GLP-1 axis for glucose homeostasis after bariatric surgery // Cell Rep. 2019. Vol. 26. P. 1399-1408. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.01.047

7. Дедов И.И., Яшков Ю.И., Ершова Е.В. Инкретины и их влияние на течение сахарного диабета 2-го типа у пациентов с морбидным ожирением после бариатрических операций // Ожирение и метаболизм. 2012. Т. 9, № 2. C. 3-10.

8. Laferrère B. Bariatric surgery and obesity: influence on the incretins // Int. J. Obes. Suppl. 2016. Vol. 6, suppl. 1. P. S 32-S 36. DOI: https://doi.org/10.1038/ijosup.2016.8 Epub 2016 Nov 16. PMID: 28685028; PMCID: PMC 5485883.0802-1. PMID: 23161525; PMCID: PMC 4641311.

9. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 11-й вып. Москва, 2023. С. 1-236. DOI: https://doi.org/10.14341/DM13042

10. Cooper C., Simmons E.B., Webb K. et al. Trends in weight regain following Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) bariatric surgery // Obes. Surg. 2015. Vol. 25, N 8. P. 1474-1481. DOI: https://doi.org/10.1007/s11695-014-1560-z

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)