Риск развития дефицита тестостерона у мужчин с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от уровня гликированного гемоглобина

• Хрипун Ирина Алексеевна
• Кузьменко Наталия Александровна
• Ахмедова Асият Сулеймановна

Резюме

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) и андрогенный дефицит - заболевания, сочетание которых у пациента приводит к значительному увеличению тяжести каждого из них. В то же время отсутствуют данные о критических значениях уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), ассоциированных с развитием дефицита тестостерона (Т). На сегодняшний день в клинической практике не разработаны подходы к оценке риска развития андрогенного дефицита у мужчин, страдающих СД2.

Цель исследования - оценить взаимосвязь уровня HbA1c с риском развития дефицита Т у мужчин, страдающих СД2.

Материал и методы. Исследование включало 487 мужчин, страдавших СД2. Были исследованы клинические, антропометрические и гемодинамические показатели, уровни гликемии натощак, HbA1c, а также содержание общего Т. Статистические методы включали ROC-анализ и метод логит-регрессии с применением программы Statistica 10.0.

Результаты. Частота андрогенного дефицита у мужчин с СД2 была 44,6%. Определена важная взаимосвязь, подтверждающая, что увеличение содержания HbA1c более 10% повышает риск развития дефицита Т у мужчин с СД2 в 1,6 раза (доверительный интервал 1,2-2,1; площадь под ROC-кривой 0,629±0,052; р=0,013). Найдена математическая закономерность связи риска развития андрогенного дефицита и уровня HbA1c в крови (χ²=5,1; p=0,023), что дает возможность оценки риска развития дефицита Т у мужчин с СД2 и использования этих данных в реальной клинической практике.

Заключение. Декомпенсация углеводного обмена, ассоциированная с повышением уровня HbA1c более 10%, повышает риск развития андрогенного дефицита у больных СД2 в 1,6 раза. Расчет риска развития дефицит Т у мужчин с СД2 имеет большое практическое значение, позволяя обеспечить раннюю диагностику и своевременную коррекцию гипогонадизма.

Ключевые слова:сахарный диабет; HbA1c; гипогонадизм; андрогенный дефицит; тестостерон; риск; дефицит тестостерона; мужчина

Многочисленные исследования доказали, что гипогонадизм и сахарный диабет 2-го типа (СД2) взаимно отягощают друг друга [1, 2]. Существуют данные, что андрогенный дефицит у мужчин повышает риск развития СД2, ожирения, артериальной гипертензии и дислипидемии в 1,5-2,1 раза [3]. Более того, гипогонадизм увеличивает тяжесть течения любой коморбидной патологии у мужчин, страдающих СД2 [4]. Очень важно, что мужчины с патологией углеводного обмена имеют более низкие уровни общего и свободного Т по сравнению с пациентами без подобных нарушений [5-7]. Вместе с тем есть данные, что более высокое содержание Т у мужчин может способствовать уменьшению риска развития углеводных нарушений, включая СД2 [8].

Установлено, что андрогенный дефицит усугубляет прогрессирование нарушений углеводного и липидного обмена и становится патофизиологическим фундаментом развития более тяжелых осложнений, индуцируя эндотелиальную дисфункцию даже на доклиническом этапе сердечно-сосудистых заболеваний [9-11]. Потеря контроля над показателями углеводного обмена ярко проявляется как в прямом влиянии на β-клетки поджелудочной железы посредством глюкозотоксичности, так и в опосредованном действии на все органы и системы организма, в том числе и тестикулы. Причем влияние на тестикулы реализуется как при непосредственном воздействии гипергликемии, так и с помощью реализации механизма эндотелиальной дисфункции [10, 12, 13].

Однако как понять: дефицит Т у мужчины с декомпенсацией СД2 - следствие глюкозотоксичности или, напротив, гипогонадизм спровоцировал выраженные нарушения углеводного обмена? И какова тактика ведения пациента с декомпенсацией СД2 и впервые выявленным дефицитом Т: назначать тестостерон-заместительную терапию или интенсифицировать гипогликемическую, а после достижения компенсации углеводного обмена повторно оценить уровень сывороточного Т, чтобы подтвердить наличие гипогонадизма, и только затем начать его лечение? К сожалению, в настоящий момент ответов на эти вопросы нет, как и не установлено четких значений гликированного гемоглобина (HbA1c), при которых происходит снижение секреции Т клетками Лейдига, что требует дополнительного изучения.

Цель исследования - оценить взаимосвязь уровня HbA1c с риском развития дефицита Т у мужчин, страдающих СД2.

Материал и методы

Проведено сплошное одноцентровое скрининговое обсервационное одномоментное исследование, которое включало 487 мужчин, страдавших СД2.

Основные критерии включения в исследование: диагноз СД2, установленный в соответствии с действующими на момент исследования алгоритмами [14], мужской пол, возраст 40 лет и более, наличие у пациента результатов исследования уровня общего Т.

Критерии исключения: неполные анамнестические данные, прием препаратов, содержащих андрогены и анаболические стероиды, органические формы гипогонадизма (гипогонадотропный, гипергонадотропный, гиперпролактинемический), дисфункция щитовидной железы, наличие тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности, анамнез онкологических заболеваний.

Проведение исследования, протокол исследования и формы первичной документации были одобрены на заседании локального этического комитета Ростовского государственного медицинского университета (протокол № 13/14 от 11.09.2014). Пациентам перед началом исследования были предоставлены для изучения и последующего подписания формы информированного согласия.

Исследование включало определение таких антропометрических показателей, как рост и масса тела с последующим расчетом индекса массы тела (ИМТ). Кроме того, учитывали окружность талии, окружность бедер, фиксировали значения систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), частоту сердечных сокращений (ЧСС). Показатели углеводного обмена оценивали посредством определения уровня HbA1c и гликемии натощак. Забор крови проводили из локтевой вены до 10 ч утра после 12-часового голодания.

Определение биохимических показателей сыворотки крови проводили на анализаторе Bayer ADVIA‑1650, а уровня HbA1c - на анализаторе Siemens Healthcare Diagnostics DCA 2000+. Исследование концентрации общего Т выполняли иммуноферментным методом на анализаторе Zenyth‑340 наборами "Алкор-Био" (Россия).

Статистический анализ проводили с использованием программы Statistica 10.0. Проверку переменных на нормальность распределения выполняли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Данные представлены в виде медиан, верхних и нижних квартилей. Определение точки разделения проводили при помощи ROC-анализа, рассчитывая отношение шансов, диагностическую чувствительность и специфичность, после чего осуществляли построение ROC-кривых и оценку площади под ними. Построение математической модели проводили методом логит-регрессии.

Результаты

Основные параметры, отражающие характеристику обследованных пациентов, представлены в таблице. Возраст пациентов в исследовании составил 54 (49; 60) года, при стаже СД2 6,0 (2,0;10,0) года. Ожирение зафиксировано у 67,7% больных (n=330), а избыточная масса тела - у 25,9% пациентов (n=126). При этом для всех больных с ожирением был характерен его висцеральный тип [окружность талии 109 (102; 117) см]. При анализе гемодинамических показателей артериальная гипертензия была зафиксирована у 72,9% пациентов (n=355), медиана САД составила 140 (130; 160) мм рт.ст., а медиана ДАД - 87 (80; 95) мм рт.ст.

Уровень гликемии натощак в группе был 7,9 (6,4; 10,0) ммоль/л, а показатель HbA1c 7,8 (6,7; 10,0)%. При этом целевых значений HbA1c достигли 24% пациентов.

Медиана концентрации общего Т составила 12,9 (9,7; 16,7) нмоль/л. Среди 487 обследованных дефицит Т выявлен у 217 (44,6%) больных. Однако диагноз гипогонадизма был отражен в медицинской документации лишь у 21,2% (n=46) пациентов, имевших лабораторное подтверждение андрогенного дефицита, несмотря на описание клинических симптомов недостаточности Т.

Для определения содержания HbA1c, которое ассоциировано с уровнем общего Т сыворотки менее 12,1 нмоль/л, что соответствует диагностическим критериям гипогонадизма Российской ассоциации эндокринологов [15], нами были построены таблицы сопряженности. Наиболее значимое влияние показателей углеводного обмена на секрецию Т отмечено у больных СД2 с уровнем HbA1c более 9%. Для определения диагностической точки разделения концентрации HbA1c, которая связана со снижением уровня общего Т менее 12,1 нмоль/л, мы провели ROC-анализ. ROC-кривая соотношения диагностической чувствительности и диагностической специфичности для определения значения HbA1c, сопряженного со снижением содержания Т у больных с декомпенсацией углеводного обмена, представлена на рисунке. Уровень HbA1c 10% был определен как диагностическая точка разделения, при превышении которой у мужчин развивается гипотестостеронемия.

При расчете соотношения диагностических чувствительности и специфичности в плане определения влияния уровня HbA1c на снижение содержания Т у больных с неудовлетворительными показателями углеводного обмена было показано, что при повышении доли HbA1c более 10% увеличивается вероятность развития андрогенного дефицита (р=0,013), при этом диагностическая чувствительность составила 70,2%, а специфичность - 55%. Увеличение уровня HbA1c более 10% повышает риск развития дефицита Т при СД2 в 1,56 раза при доверительном интервале 1,2-2,1. При этом площадь под ROC-кривой составила 0,629±0,052, а отличие от диагональной кривой сравнения, которая соответствует нулевой значимости теста, имело статистическую значимость р=0,013 (см. рисунок).

При проведении логит-регрессии была найдена математическая закономерность связи уровня HbA1c и риска развития дефицита Т, которую можно описать следующим выражением:

где K - риск развития дефицита Т; HbA1c - уровень HbA1c (%); exp - экспонента.

Статистическая значимость модели p=0,023 при χ²= 5,1.

Обсуждение

Данные о распространенности гипогонадизма в популяции российских мужчин малочисленны и противоречивы. Так, в зависимости от метода определения уровня общего Т они составляют от 33 до 70% [15, 16]. Среди обследованных нами мужчин с СД2 дефицит Т был диагностирован в 44,6% случаев. Несмотря на лабораторное подтверждение дефицита Т и описание в историях болезни клинических симптомов андрогенной недостаточности, был крайне низкий уровень отражения в медицинской документации диагноза гипогонадизма - лишь в 21,2% случаев. Данный факт убеждает нас в том, что проблема дефицита Т у мужчин с СД2, а также его последствий на данный момент крайне недооценена в практическом здравоохранении.

В 2019 г. по результатам многоцентрового неинтервенционного исследования распространенность гипогонадизма у мужчин, страдающих СД2, в России была 33,7% [15]. Однако у данного исследования есть ряд ограничений, в частности в него включали больных СД2 с уровнем HbA1c менее 8%, в связи с чем можно предположить, что в реальной клинической практике частота андрогенного дефицита еще выше. Бо́льшие значения HbA1c, свидетельствующие о декомпенсации углеводного обмена, могут повлиять на синтез эндогенного Т, в частности за счет глюкозотоксичности. Известно также, что данные процессы обратимы на фоне адекватной сахароснижающей терапии [5, 7]. Однако какое именно значение HbA1c критично в плане нарушения секреции эндогенного Т клетками Лейдига на данный момент, согласно отечественным и зарубежным источникам литературы, неизвестно.

В этой связи был проведен ROC-анализ, целью которого стало определение порогового значения HbA1c, повышающего риск развития дефицита Т при СД2 у мужчин. Данный анализ с большими чувствительностью и специфичностью показал, что при достижении уровня HbA1c 10% риск развития андрогенного дефицита у мужчин, страдающих СД2, повышается в 1,56 раза. Практическое значение этой зависимости связано с возможностью уточнения диагностических критериев гипогонадизма при СД2 у мужчин. Так, проведение лабораторного определения содержания общего сывороточного Т у пациентов с СД2 целесообразно при уровне HbA1c не более 10%, а при превышении данного значения определение содержания Т следует проводить лишь после достижения его целевых показателей. Не меньшее практическое значение имеет разработанная нами математическая формула, которая дает возможность определить индивидуальный риск развития дефицита Т при СД2 у мужчины с учетом уровня HbA1c.

Используя разработанную формулу, можно рассчитать риск развития андрогенного дефицита у мужчины с СД2. Так, если мужчина с СД2 имеет уровень HbA1c 8%, то, применив для расчета экспоненты число Эйлера (e≈2,718), получаем, что его индивидуальный риск андрогенного дефицита при текущем состоянии углеводного обмена составляет 29%. Однако при нарастании гипергликемии и достижении уровня HbA1c 9% риск возрастет до 36%, а при HbA1c 10% он увеличится до 44%. При увеличении же значения HbA1c до 11% риск развития андрогенного дефицита у мужчины с СД2 будет прогрессивно нарастать и составит уже 52%.

Данный пример наглядно демонстрирует, что по мере нарастания уровня HbA1c прогрессивно увеличивается риск развития дефицита Т у данной категории пациентов. Применение данной формулы в клинической практике позволяет прогнозировать течение заболевания.

Следует подчеркнуть, что дефицит Т и декомпенсация СД2 имеют взаимное влияние: с одной стороны, гипогонадизм повышает риск нарушений углеводного обмена, а с другой - глюкозотоксичность ухудшает секреторную активность клеток Лейдига, усугубляя тем самым гипотестостеронемию. Проведенное нами исследование, как и ни одно из ныне известных, не позволяет определить причинно-следственную связь между этими явлениями, но выявляет тесную ассоциацию между уровнями HbA1c и общего Т, причем конкретизирует критическое значение HbA1c, превышение которого повышает риск дефицита Т.

Ограничения исследования. Отсутствие повторного исследования уровня Т после достижения компенсации углеводного обмена, не предусмотренное дизайном исследования, не позволяет исключить транзиторный характер дефицита Т и экстраполировать полученные нами данные на популяцию в целом. Отсутствие многофакторного анализа совокупного влияния на уровень Т, помимо показателей углеводного обмена, таких факторов, как степень ожирения, возраст, длительность СД2, сопутствующая патология и др., также является ограничением данного исследования и делает перспективным его проведение в будущем.

Выводы

1. Увеличение значений HbA1c более 10% повышает риск развития андрогенного дефицита у больных СД2 в 1,6 раза.

2. Расчет риска развития дефицита Т у мужчин с СД2 имеет большое практическое значение, позволяя обеспечить раннюю диагностику и своевременную коррекцию гипогонадизма.

Литература

1. Ebrahimi F., Christ-Crain M. Metabolic syndrome and hypogonadism-two peas in a pod // Swiss Med. Wkly. 2016. Vol. 146. Article ID w142837.

2. Rastrelli G., Filippi S., Sforza A. et al. Metabolic syndrome in male hypogonadism // Front. Horm. Res. 2018. Vol. 49. P. 131-155.

3. Mulligan T., Frick M.F., Zuraw Q.C. et al. Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study // Int. J. Clin. Pract. 2006. Vol. 60, N 7. P. 762-769.

4. Хрипун И.А., Воробьев С.В. Гипогонадизм как коморбидность сахарного диабета 2-го типа // Focus Эндокринология. 2020. Т. 1, № 1. С. 16-20.

5. Herrero A., Marcos M., Galindo P. et al. Clinical and biochemical correlates of male hypogonadism in type 2 diabetes // Andrology. 2018. Vol. 6, N 1. P. 58-63.

6. Raza M.T., Sharif S., Khan Z.A. et al. Frequency of hypogonadism in type 2 diabetes mellitus patients with and without coronary artery disease // Cureus. 2019. Vol. 11, N 12. Article ID e6500.

7. Zhang J., Li X, Cai Z. et al. Association between testosterone with type 2 diabetes in adult males, a meta-analysis and trial sequential analysis // Aging Male. 2020. Vol. 23, N 5. P. 607-618.

8. Yao Q.M., Wang B., An X.F. et al. Testosterone level and risk of type 2 diabetes in men: a systematic review and meta-analysis // Endocr. Connect. 2018. Vol. 7, N 1. P. 220-231.

9. Blaya R., Thomaz L.D., Guilhermano F. et al. Total testosterone levels are correlated to metabolic syndrome components // Aging Male. 2016. Vol. 9, N 2. P. 85-89.

10. Cunningham G.R. Testosterone and metabolic syndrome // Asian J. Androl. 2015. Vol. 17, N 2. P. 192-196.

11. Хрипун И.А., Воробьев С.В., Моргунов М.Н., Коган М.И. Функция эндотелия у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа, не имеющих клинических признаков сердечно-сосудистых заболеваний // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 5. С. 383-387.

12. Аметов А.С. Сахарный диабет 2-го типа. Проблемы и решения. 3-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 1. 352 с.

13. Хрипун И.А., Воробьев С.В., Пузырева В.П. и др. Дисфункция эндотелия, как следствие андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа // Современные проблемы науки и образования. 2015. № 6. С. 220.

14. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2017. Т. 20, № 1S. С. 1-121.

15. Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., Роживанов Р.В. Распространенность синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом типа 2 в условиях рутинной клинической практики // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № 2. С. 127-130.

16. Чернова М.О., Есауленко Д.И., Роживанова Е.Р. и др. Клинико-эпидемиологические характеристики синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа в Российской Федерации: объединенный анализ данных исследований за период 2005-2022 гг. // Сахарный диабет. 2023. Т. 26, № 1. С. 4-12.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)