Сахарный диабет и рак поджелудочной железы: обзор литературы

• Аметов Александр Сергеевич
• Пашкова Евгения Юрьевна
• Анциферова Дарья Михайловна
• Румер Вероника Борисовна

Резюме

Между сахарным диабетом (СД) и раком поджелудочной железы (РПЖ) существует тесная взаимосвязь. Длительное течение СД рассматривают как умеренный фактор риска развития РПЖ. С другой стороны, впервые возникший СД часто бывает ранним симптомом РПЖ. Метаанализы показывают повышенный в 5-7 раз риск РПЖ при впервые диагностированном СД, особенно в течение первого года после постановки диагноза. Около 50-74% случаев СД, связанного с РПЖ, развиваются за 2-3 года до диагностики РПЖ. Отмечено, что СД у пациентов с РПЖ зачастую подвергается ремиссии после резекции поджелудочной железы. Это указывает на то обстоятельство, что между РПЖ и впервые диагностированным СД существует прямая причинно-следственная связь, и СД является ранним и специфичным биомаркером РПЖ, а не просто его следствием.

На сегодняшний день отсутствует единый подход к диагностике и лечению СД у пациентов, имеющих РПЖ. В обзоре представлены современные представления о патогенезе, особенностях диагностики и течения СД при РПЖ, подходах к лечению.

Ключевые слова:сахарный диабет; рак поджелудочной железы; патогенез; диагностика; лечение

Рак поджелудочной железы (РПЖ) - одно из немногих злокачественных новообразований, связанных с плохим прогнозом. Заболеваемость РПЖ растет и является одной из ведущих причин смертности от рака во всем мире [1]. 5-летняя выживаемость при РПЖ составляет 5%, а у пациентов с сахарным диабетом (СД) на фоне РПЖ (СДРПЖ) риск смертности в 1,5 раза выше по сравнению с пациентами с РПЖ без СД [2].

На сегодняшний день опубликованных рекомендаций о том, как лечить СДРПЖ, не существует. Кроме того, мультидисциплинарный характер ведения больных СДРПЖ (с участием как диабетологов, так и гастроэнтерологов, хирургов, онкологов, врачей первичной медицинской помощи) требует целостного и согласованного плана, учитывающего не только краткосрочные (например, снижение высокого уровня глюкозы в крови), но и долгосрочные результаты (в первую очередь смертность) [3].

Длительное течение СД рассматривают как умеренный фактор риска развития РПЖ. Вместе с тем впервые возникший СД, особенно после пятого десятилетия жизни, часто бывает ранним симптомом РПЖ. Также происходит одновременный рост ожирения во всем мире, которое играет ключевую роль в развитии как СД 2-го типа (СД2), так и РПЖ [4]. Таким образом, этот всплеск распространенности СД и ожирения может в конечном итоге увеличить риск развития РПЖ у значительной части населения в ближайшем будущем [5].

Между СД и РПЖ существует тесная взаимосвязь. По данным Американской диабетической ассоциации, два типа диабета, а именно СД2 и диабет в исходе заболеваний экзокринной части поджелудочной железы (ДЭП), заслуживают внимания в связи с РПЖ [6]. Продолжительность СД помогает примерно определить его тип при РПЖ. Если СД возникает за 2-3 года до установления диагноза РПЖ, как правило, он бывает следствием этого заболевания. Если же длительность СД до установления диагноза РПЖ превышает 2-3 года, он, вероятнее всего, является СД2 [7].

Однако данный критерий довольно условен, поскольку многие пациенты с СД2 имеют длительный бессимптомный период до установления диагноза. СД2 может оказывать влияние на исход разных методов лечения РПЖ. Более того, различные препараты, используемые для лечения СД2, также могут влиять на риск развития РПЖ. В этом контексте особое внимание привлек метформин.

Более 2/3 людей с РПЖ страдают СД или предиабетом [8]. Некоторые популяционные исследования показали снижение риска смерти при применении метформина [9, 10], в то время как другие [11, 12] не обнаружили значительного преимущества метформина в отношении выживаемости пациентов с СДРПЖ. Одной из причин противоречивых результатов могут быть ошибки, связанные с дизайном и анализом исследований. В частности, на результаты предыдущих фармакоэпидемиологических исследований могла повлиять систематическая ошибка выжившего [разновидность систематической ошибки отбора, когда по одной группе объектов (условно называемых "выжившие") данных много, а по другой ("погибшие") - практически нет], смещение во времени и обратная причинно-следственная связь. Тот факт, что период наблюдения между моментом постановки диагноза СД и первым назначением метформина было либо ошибочно отнесено ко времени воздействия, либо полностью проигнорировано, возможно, привел к переоценке защитного эффекта метформина в опубликованных исследованиях [13, 14].

Интересно, что резкое ухудшение гликемического контроля без очевидных причин с возникновением потребности в инсулинотерапии может свидетельствовать о развитии РПЖ у пожилых пациентов с СД.

Основное препятствие в ранней диагностике РПЖ у пациентов с СД2 - отсутствие представления о группах риска для проведения скрининга, поскольку рутинное обследование на РПЖ у пациентов с СД2 не рекомендовано. Продолжаются исследования по выявлению скрининговой популяции на основе клинических характеристик, биомаркеров и разработке различных моделей, основанных на сочетании таких параметров [15].

Риск рака поджелудочной железы у пациентов с диабетом в исходе заболеваний экзокринной части поджелудочной железы

В обсервационных исследованиях СД выявляют у 35-50% пациентов с хроническим панкреатитом (ХП) [16, 17], к тому же распространенность СД растет с увеличением продолжительности ХП и может достигать 90% при большом стаже ХП [18]. СД чаще встречается у пациентов с кальцификатами поджелудочной железы, экзокринной недостаточностью поджелудочной железы и тех, кто перенес хирургическое вмешательство.

В метаанализе, включавшем 15 исследований (8970 пациентов), частота СД составила 30%, а распространенность увеличилась после 5 лет постановки диагноза ХП [19, 20].

Важно отметить, что сам по себе ХП - фактор риска развития РПЖ. J. Kirkegård и соавт. [20] показали, что риск развития РПЖ при ХП варьирует в зависимости от продолжительности заболевания и составляет 16,16; 7,90 и 3,53 через 2, 5 и 9 лет после постановки диагноза ХП соответственно. Другим заболеванием бывает тропический кальцифицирующий панкреатит - относительно распространенная причина ДЭП в некоторых тропических странах. При этом варианте панкреатита также очень высок риск развития РПЖ [21].

Риск рака поджелудочной железы у пациентов с впервые диагностированным сахарным диабетом

Впервые диагностированный СД рассматривают как важный метаболический маркер для выявления РПЖ в течение первых 2-3 лет после его диагностики. Впервые диагностированный СД бывает предвестником РПЖ у пациентов старше 45-50 лет и, следовательно, требует тщательного наблюдения [22, 23].

Более раннее исследование продемонстрировало 0,85% вероятность развития РПЖ в течение 3 лет после постановки диагноза СД у пациентов в возрасте 50 лет и старше [24]. Это исследование также показало, что риск был почти в 8 раз выше у пациентов с впервые диагностированным СД.

В большой когорте из 2,3 млн израильтян очень высокий риск развития РПЖ отмечен как у женщин, так и у мужчин [относительный риск (ОР) 15,24 и 13,88 соответственно] в течение 1-го года после постановки диагноза СД [25].

Два метаанализа [26, 27] также показали повышенный в 5-7 раз риск РПЖ при впервые диагностированном СД, особенно в течение 1-го года после постановки диагноза. Такая ассоциа­ция была подтверждена у разных этнических групп [28, 29].

G. Agarwal и соавт. [30] сообщили об очень высокой распространенности СД (68%) у пациентов с РПЖ по сравнению с аналогичными по возрасту пациентами с другими видами рака или контрольной группой, не страдающей раком. Аналогичным образом количество больных СД, впервые диагностированным в течение 36 мес до выявления РПЖ, было заметно выше, чем в двух других группах (40 против 3,3 и 5,7% соответственно). Около 50-74% случаев СДРПЖ развивается за 2-3 года до диагностики РПЖ [7, 31].

Распространенность нарушений углеводного обмена при РПЖ была еще выше, когда для диагностики вместо уровня глюкозы натощак использовали стандартный пероральный тест на толерантность к глюкозе (78 против 45%) [30, 32].

Нарушения метаболизма глюкозы часто пропускают при РПЖ. Необходимо подчеркнуть важность предоперационной диагностики нарушений углеводного обмена, поскольку убедительно показано, что наличие диагноза СД влияет на выбор хирургической тактики у 15% пациентов [33].

В исследовании R. Pannala и соавт. было продемонстрировано, что значительная доля впервые диагностированного СД у пациентов с РПЖ подлежит ремиссии после резекции поджелудочной железы [31]. Это указывает на то обстоятельство, что между РПЖ и впервые диагностированным СД существует прямая причинно-следственная связь, а СД является ранним и специфичным биомаркером РПЖ, а не просто его следствием [32].

Механизм развития сахарного диабета при раке поджелудочной железы

РПЖ сам по себе запускает потенциальное "диабетогенное" состояние. СДРПЖ входит в понятие ДЭП, который также включает диабет, вызванный ХП [34]. Механизмы, связывающие РПЖ и впервые диагностированный СД, представлены на рисунке.

Гипотеза о том, что впервые диагностированный СД бывает результатом разрушения эндокринной части поджелудочной железы при РПЖ, не может служить правдоподобным объяс­нением, поскольку впервые диагностированный СД может возникнуть даже до того, как РПЖ будет обнаружен [35], а также, как было показано, углеводный обмен существенно улучшается после операции [31]. Следовательно, крайне важно искать системные медиаторы впервые диагностированного СД при РПЖ; до сих пор были выявлены лишь некоторые из них.

Роль резистентности к инсулину

Первоначальные исследования показали, что при впервые диагностированном СДРПЖ возникает значимое нарушение действия инсулина - инсулинорезистентность [36, 37]. В частности, было обнаружено, что опосредованное инсулином поступление глюкозы на уровне скелетных мышц значительно нарушено [38].

J. Permert и соавт. [36] также продемонстрировали улучшение чувствительности к инсулину после операции с помощью гипергликемического клэмпа, который считают "золотым стандартом" в оценке чувствительности к инсулину. Таким образом, инсулинорезистентность - важный фактор, определяющий впервые выявленный СДРПЖ, но лежащие в основе инсулинорезистентности механизмы еще предстоит дополнительно изучить. Доступные в настоящее время исследования показали, что инсулинорезистентность может быть связана с дефектом постинсулиновых рецепторов, особенно на уровне путей синтеза и накопления гликогена [39]. Недавние экспериментальные исследования показали, что экзосомы, ассоциированные с РПЖ, могут ингибировать нисходящий сигнальный путь рецептора инсулина и вызывать инсулинорезистентность в скелетных мышцах [40]. Другое протеомное исследование показало, что галектин‑3 и S 100A9, которые сверхэкспрессируются при впервые диагностированном СДРПЖ, могут индуцировать инсулинорезистентность, а также служить маркерами для его отличия от СД2 [41].

Было также высказано предположение, что впервые выявленный СДРПЖ обусловлен эффектом эктопического жира, поскольку РПЖ характеризуется потерей подкожного жира и сохранением висцерального [42]. Тем не менее недавнее исследование показало, что за 18-30 мес до постановки диагноза РПЖ у значительной части пациентов развилась гипергликемия без каких-либо заметных изменений в массе мышечной или жировой ткани [43, 44].

Роль дисфункции островковых клеток

Дисфункция островковых клеток поджелудочной железы, вероятно, бывает решающим фактором в развитии впервые выявленного СДРПЖ. Морфология островка поджелудочной железы при РПЖ была недавно описана S. Nagpal и соавт. [45]. Они продемонстрировали значительное снижение плотности островков, площади β- и α-клеток при СДРПЖ по сравнению с СД2/контрольными субъектами. При СДРПЖ отмечено более низкое отложение островкового амилоидного полипептида, чем при СД2.

Уменьшение количества островкового амилоидного полипептида при СДРПЖ также было отмечено и в более раннем исследовании [46]. Будущие исследования должны оценить клиническое значение таких морфологических изменений.

Еще более ранние исследования продемонстрировали сниженный ответ С-пептида на стимуляцию глюкагоном, что указывает на секреторную дисфункцию β-клеток при РПЖ [47].

Функция β-клеток, оцененная с помощью HOMA-B 1, также оказалась ниже у пациентов с РПЖ с более высоким уровнем глюкозы натощак и СД [48]. В экспериментальных исследованиях было показано, что β-клетки при РПЖ секретируют повышенное количество амилина, в то время как секреция инсулина снижается [49, 50].

Существуют экспериментальные доказательства ингибирования секреторной функции β-клеток (инсулина) адреномедуллином, который высвобождается из РПЖ-ассоциированных экзосом [51]. Ранее была показана роль адреномедуллина в отношении ингибирования секреции инсулина β-клетками в ответ на глюкозу [52].

В исследовании G. Sagar и соавт. продемонстрировано, что при РПЖ адреномедуллин становится медиатором усиления липолиза подкожного жира, индуцированного экзосомами [53]. Роль адреномедуллина в качестве скринингового биомаркера в настоящее время изучают в проспективном когортном исследовании для выявления пациентов с впервые выявленным СДРПЖ [54].

Еще один заслуживающий внимание медиатор - ванин‑1. Он способствует гидролизу пантетеина и синтезу витамина В₅ и цистеамина, которые необходимы для метаболизма липидов и энергетического обмена [55]. Считают, что ванин‑1 ответствен за РПЖ-индуцированную паранеопластическую дисфункцию островковых клеток, преимущественно за счет снижения содержания глутатиона и усиления окислительного стресса [56]. Те же исследователи ранее идентифицировали ванин‑1 как отличный маркер СДРПЖ на основе профиля экспрессии генов в периферической крови [57]. Роль трансформирующего фактора роста-β в разрушении β-клеток поджелудочной железы при РПЖ также была показана в исследованиях на животных [58, 59].

Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, был сверхэкспрессирован при РПЖ и, как было показано, снижал секреторные возможности β-клетки [60].

Недавнее исследование продемонстрировало, что уровень маркеров дедифференцировки β-клеток неизменно выше у пациентов с РПЖ без СД, что указывает на возможную роль перепрограммирования β-клеток и их ранней дисфункции еще до появления гипергликемии [61]. Эта дедифференцировка может быть усилена воспалительными факторами, выделяемыми в большом количестве при РПЖ. Исследования, касающиеся функции α-клеток при СДРПЖ, отсутствуют. Одно исследование показало более высокое соотношение глюкагон/инсулин в качестве маркера впервые выявленного СДРПЖ [62]. Другое небольшое исследование выявило гиперглюкагонемию у пациентов с СДРПЖ [63]. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить роль дисфункции α-клеток в развитии СДРПЖ.

Панкреатический полипептид (PP) высвобождается из островковых клеток, расположенных преимущественно в головке поджелудочной железы. PP-клетки оказывают важное паракринное действие, включая подавляющее действие на секрецию глюкагона из α-клеток. Интересно, что в одном исследовании сообщали о снижении реакции на PP через 30 мин после приема смешанной пищи у пациентов с СДРПЖ, по сравнению с СД2 [64]. Это происходило при опухолях, расположенных в головке поджелудочной железы. Однако другое исследование не выявило какой-либо разницы в уровнях PP натощак между СД при РПЖ, ХП и СД [65]. В дальнейших исследованиях следует изучить роль PP в реализации дебюта СДРПЖ и возможности его использования в качестве эффективного инструмента скрининга РПЖ.

В очень немногих исследованиях оценивали роль инкретиновых гормонов в патогенезе СДРПЖ. Интересно, что в одном исследовании сообщали о более низкой секреции глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и PP у пациентов с СДРПЖ по сравнению с пациентами с СД2, без каких-либо различий в реакции глюкагоноподобного пептида‑1 [66].

Важно отметить, что у пациентов с впервые выявленным СД или предиабетом со снижением массы тела (>2 кг) был значительно более низкий уровень глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. Однако для подтверждения этой связи необходимы дальнейшие исследования. Исследования in vitro показали, что более низкий ответ глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и глюкагоноподобного пептида‑1 может быть связан с ингибирующим действием РПЖ-экзосом на фермент пропротеинконвертазу субтилизин/кексин типа 1/3, который отвечает за расщепление молекулы проглюкагона с образованием инкретиновых пептидов [67]. В этом исследовании предположили возможность опосредованной экзосомами поджелудочной железы дисфункции инкретиновых гормонов в кишечнике.

Сахарный диабет и исходы лечения рака поджелудочной железы

СД играет важную роль в качестве прогностического маркера у пациентов с РПЖ. Хирургическое лечение в большинстве случаев бывает первым этапом терапии РПЖ. В настоящее время доказательства того, что СД может вносить вклад в ухудшение прогноза при РПЖ, особенно после операции, накапливаются [68]. Влияет ли лечение СД на этот риск, в настоящее время также неясно. T. Hank и соавт. [69] показали, что пациенты с СД имели более низкую медиану общей выживаемости по сравнению с пациентами без СД (18 против 34 мес; р <0,001). Более того, СД был связан с более высокой 30-дневной смертностью (3,2 против 0,8%; р=0,019). Важно отметить, что у пациентов с РПЖ и СД были зарегистрированы больший размер опухоли, большее количество пораженных лимфатических узлов и более выраженная перинейральная инвазия. Отрицательная связь СД с общей выживаемостью также была отмечена в метаанализе X. Lv и соавт. [70]. Однако есть исследования, которые не подтверждают эту взаимосвязь [71, 72], а, напротив, показывают парадоксальное снижение риска смерти [73].

Обзор 2013 г. показал, что пациенты с СД имели более высокий риск послеоперационных осложнений (45 против 35%) [74]. Также было обнаружено, что исходный уровень гликозилированного гемоглобина, превышающий 6,5-7,0%, связан с более краткосрочной выживаемостью [75, 76].

Длительный сахарный диабет в сравнении с впервые выявленным

Хотя исследования показали неблагоприятный исход у всех пациентов с СД, относительная роль его продолжительности в исходе РПЖ нуждается в дальнейшем уточнении. Очень немногие исследования показали стратифицированный анализ, основанный на продолжительности СД.

В проспективных исследованиях было выявлено, что более длительный СД связан со снижением выживаемости [2]. Это также было подтверждено в метаанализе, включавшем 18 исследований (16 181 пациент). Несколько других исследований [68, 77, 78] не выявили какого-либо существенного влияния длительного СДРПЖ. Jeon и соавт. [68] сообщили о влиянии длительного стажа СД на снижение выживаемости у пациентов с резектабельным РПЖ [ОР 1,42; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,13-1,78], но не при распространенном РПЖ, что указывает на роль стадии рака в отношении исхода. Важно отметить, что связь СД с прогнозом стала незначимой в большинстве исследований после корректировки таких факторов, как возраст, пол, индекс массы тела, статус курения и стадия заболевания [78].

Тот факт, что у больных СД, как правило, отмечают больший размер опухоли поджелудочной железы по сравнению с пациентами, не имеющими СД, хорошо известен [69, 72, 79].

Кроме того, есть убедительные данные о худшем исходе у пациентов с впервые выявленным СД при РПЖ. Метаанализ 2017 г. показал, что только впервые выявленный, но не длительный СД был связан с более кратковременной выживаемостью [70]. Аналогичным образом другие исследования показали, что только впервые выявленный СД был мощным независимым предиктором снижения выживаемости пациентов с РПЖ [77, 80].

Важное наблюдение сделано Lee и соавт. [81]. Они показали, что у пациентов с впервые выявленным СД повышен риск рецидива после резекции поджелудочной железы, и впервые выявленный СД может быть фактором, ответственным за худший исход. Напротив, C. Jeon и соавт. [68] не обнаружили никакого влияния впервые выявленного СД на выживаемость. Еще один вопрос, требующий изучения, - оценка влияния послеоперационного улучшения течения СД на прогноз. В исследовании сообщают о повышении выживаемости пациентов, у которых СД вошел в ремиссию после операции [82], тем не менее необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить этот вывод.

Влияние хирургического лечения рака поджелудочной железы на сахарный диабет

У пациентов, оперированных по поводу РПЖ, существует сложная взаимосвязь оперативного лечения с гликемическим контролем. Логично предположить, что контроль гликемии ухудшится после резекции поджелудочной железы, учитывая значительную потерю ее ткани. Однако это не всегда так в клинической практике, особенно у пациентов с впервые выявленным СД. Исследования показали либо значительное улучшение гликемического контроля (75%), либо ремиссию впервые выявленного СД (20-65%) после операции на поджелудочной железе [83-86].

В то же время впервые выявленный СД диагностируют у 15-20% пациентов после операции [84-86]. В метаанализе H. Beger и соавт. [87] было обнаружено, что совокупная частота впервые выявленного СД после панкреатодуоденальной резекции по поводу РПЖ составила 15,5%.

Следовательно, необходимо оценивать показатели гомеостаза глюкозы после панкреатодуоденальной резекции даже у пациентов с предоперационной нормогликемией, чтобы своевременно выявить ранние нарушения углеводного обмена.

Влияние сахароснижающих препаратов на прогноз у пациентов с сахарным диабетом и раком поджелудочной железы

В крупном ретроспективном исследовании проведена оценка влияния сахароснижающих препаратов, как пероральных (метформина, препаратов сульфонилмочевины, тиазолидиндионов, ингибиторов α-глюкозидазы), так и инсулинов, на смертность пациентов с постпанкреатическим сахарным диабетом (ППСД) или СДРПЖ. Обработана Национальная фармацевтическая база данных (Nationwide pharmaceutical dispensing data) за период 2006-2015 гг., из нее отобраны 1862 пациента с ППСД или СДРПЖ.

Исследуемая популяция. Основной анализ включал 836 пациентов с ППСД и 1026 пациентов с СДРПЖ. Медиана периодов наблюдения составила 835 дней (межквартильный диапазон 327-1431) у пациентов с ППСД и 259 дней (межквартильный диапазон 76-692) у больных СДРПЖ. Использование инсулина было зарегистрировано у 24,0% (n=201) пациентов с ППСД и у 42,9% (n=440) с СДРПЖ. Применение метформина было зарегистрировано у 59,6% (n=498) больных ППСД и 54,7% (n=561) при СДРПЖ.

Пациенты, никогда не принимавшие противодиабетические препараты, имели самую низкую выживаемость, за ними следовали никогда не принимавшие метформин, затем когда-либо принимавшие метформин (логарифмический тест, р=0,001). Различия в вероятностях выживания были статистически значимыми для всех парных сравнений (р=0,001). По сравнению с теми, кто никогда не принимал противодиабетические препараты, у тех, кто когда-либо принимал метформин, был значительно более низкий риск смертности (скорректированный ОР 0,51; 95% ДИ 0,36-0,71).

Среди пациентов с СДРПЖ, когда-либо принимавших метформин (скорректированный ОР 0,54; 95% ДИ 0,46-0,63) и никогда не принимавших метформин (скорректированный ОР 0,44; 95% ДИ 0,36-0,54), риск смертности был значительно ниже, чем у пациентов, никогда не принимавших противодиабетические препараты в основном анализе. Снижение риска смертности, связанное с постоянным приемом метформина, было более выражено у больных СДРПЖ по сравнению с пациентами с СД2 (скорректированный ОР 0,75; 95% ДИ 0,72-0,77). Была выявлена значительная связь между приемом метформина и снижением риска сердечно-сосудистой и онкологической смертности у пациентов с СДРПЖ. Более низкий риск смертности, связанный с применением какой-либо сахароснижающей терапии (скорректированный ОР 0,46; 95% ДИ 0,38-0,56) и постоянным применением метформина (скорректированный ОР 0,54; 95% ДИ 0,46-0,63), по сравнению с отсутствием применения противодиабетических препаратов оставался статистически значимым в анализе чувствительности, ограниченном длительным приемом противодиабетических препаратов [88].

Как следует из представленного обзора, на сегодняшний день, несмотря на большое количество данных литературы и исследований, проведенных в крупнейших клиниках мира, нет согласованных представлений о подходах к диагностике и, что гораздо важнее, к лечению СД у пациентов, имеющих РПЖ. Связано это в значительной степени с неблагоприятным прогнозом основного заболевания и быстрым переходом пациентов в категорию паллиативных. Как правило, хирурги и химиотерапевты становятся основными врачами, оказывающими помощь таким пациентам, и вопросы коррекции гипергликемии возникают только при высоких, препятствующих хирургическому или химиотерапевтическому лечению показателях. В таких случаях, несомненно, инсулинотерапия оказывается единственным возможным методом коррекции гипергликемии.

Вопросов в понимании патогенеза и выявлении ранних маркеров РПЖ и дифференциальной диагностики СД2 и СДРПЖ также больше, чем ответов. Доказанными можно считать роль инсулинорезистентности в развитии РПЖ и, как следует из приведенных данных, благоприятный эффект метформина в отношении общего прогноза.

Тем не менее с учетом все более ранней диагностики РПЖ и появлением новых препаратов для химиотерапии ожидаемая продолжительность жизни этих пациентов увеличивается, и вопросы лечения СД, часто сопутствующего РПЖ, становятся актуальными. Именно поэтому определение подходов к сахароснижающей терапии этих пациентов представляет насущную проблему, особенно учитывая большое разнообразие групп сахароснижающих препаратов, в том числе с доказанным положительным эффектом в отношении сердечно-сосудистого прогноза.

¹ HOMA (от англ. HOmeostasis Model Assessment) - гомеостатическая модель оценки.

Литература/References

1. Mizrahi J.D., Surana R., Valle J.W., et al. Pancreatic cancer. Lancet. 2020; 395 (10 242): 2008-20. DOI: https://doi.org/10.1016/S-0140-6736(20)30974-0

2. Toriola A.T., Stolzenberg-Solomon R., Dalidowitz L., et al. Diabetes and pancreatic cancer survival: a prospective cohort-based study. Br J Cancer. 2014; 111 (1): 181-5. DOI: https://doi.org/10.1038/BJC.2014.224

3. Petrov M.S., Yadav D. Global epidemiology and holistic prevention of pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16 (3): 175-84. DOI: https://doi.org/10.1038/S 41575-018-0087-5

4. Kelly T., Yang W., Chen C.S., et al. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Int J Obes (Lond). 2008; 32 (9): 1431-7. DOI: https://doi.org/10.1038/IJO.2008.102

5. Rawla P., Thandra K.C., Sunkara T. Pancreatic cancer and obesity: epidemiology, mechanism, and preventive strategies. Clin J Gastroenterol. 2019; 12 (4): 285-91. DOI: https://doi.org/10.1007/S 12328-019-00953-3

6. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2014; 37 (suppl 1): S 81-90. DOI: https://doi.org/10.2337/DC-14-S081

7. Chari S.T., Leibson C.L., Rabe K.G., et al. Pancreatic cancer-associated diabetes mellitus: prevalence and temporal association with diagnosis of cancer. Gastroenterology. 2008; 134 (1): 95-101. DOI: https://doi.org/10.1053/J.GASTRO.2007.10.040

8. Sharma A., Chari S.T. Pancreatic cancer and diabetes mellitus. Curr Treat Options Gastroenterol. 2018; 16 (4): 466-78. DOI: https://doi.org/10.1007/S 11938-018-0197-8

9. Jang W.I., Kim M.S., Kang S.H., et al. Association between metformin use and mortality in patients with type 2 diabetes mellitus and localized resectable pancreatic cancer: a nationwide population-based study in Korea. Oncotarget. 2017; 8 (6): 9587-96. DOI: https://doi.org/10.18632/ONCOTARGET.14525

10. Cerullo M., Gani F., Chen S.Y., et al. Metformin use is associated with improved survival in patients undergoing resection for pancreatic cancer. J Gastrointest Surg. 2016; 20 (9): 1572-80. DOI: https://doi.org/10.1007/S11605-016-3173-4

11. Chaiteerakij R., Petersen G.M., Bamlet W.R., et al. Metformin use and survival of patients with pancreatic cancer: a cautionary lesson. J Clin Oncol. 2016; 34 (16): 1898-904. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2015.63.3511

12. Kozak M.M., Anderson E.M., Von Eyben R., et al. Statin and metformin use prolongs survival in patients with resectable pancreatic cancer. Pancreas. 2016; 45 (1): 64-70. DOI: https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000000470

13. Amin S., Boffetta P., Lucas A.L. The role of common pharmaceutical agents on the prevention and treatment of pancreatic cancer. Gut Liver. 2016; 10 (5): 665-71. DOI: https://doi.org/10.5009/GNL15451

14. Lee S.H., Yoon S.H., Lee H.S., et al. Can metformin change the prognosis of pancreatic cancer? Retrospective study for pancreatic cancer patients with pre-existing diabetes mellitus type 2. Dig Liver Dis. 2016; 48 (4): 435-40. DOI: https://doi.org/10.1016/J.DLD.2015.12.006

15. Roy A., Sahoo J., Kamalanathan S., et al. Diabetes and pancreatic cancer: exploring the two-way traffic. World J Gastroenterol. 2021; 27 (30): 4939-62. DOI: https://doi.org/10.3748/WJG.V27.I30.4939

16. Bellin M.D., Whitcomb D.C., Abberbock J., et al. Patient and disease characteristics associated with the presence of diabetes mellitus in adults with chronic pancreatitis in the United States. Am J Gastroenterol. 2017; 112 (9): 1457-65. DOI: https://doi.org/10.1038/AJG.2017.181

17. Olesen S.S., Poulsen J.L., Novovic S., et al. Multiple risk factors for diabetes mellitus in patients with chronic pancreatitis: a multicentre study of 1117 cases. United European Gastroenterol J. 2020; 8 (4): 453-61. DOI: https://doi.org/10.1177/2050640620901973

18. Pan J., Xin L., Wang D., et al. Risk factors for diabetes mellitus in chronic pancreatitis: a cohort of 2,011 patients. Medicine (Baltimore). 2016; 95 (14): e3251. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000003251

19. Zhu X., Liu D., Wei Q., et al. New-onset diabetes mellitus after chronic pancreatitis diagnosis: a systematic review and meta-analysis. Pancreas. 2019; 48 (7): 868-75. DOI: https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000001359

20. Kirkegard J., Mortensen F.V., Cronin-Fenton D. Chronic pancreatitis and pancreatic cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2017; 112 (9): 1366-72. DOI: https://doi.org/10.1038/AJG.2017.218

21. Chari S.T., Mohan V., Pitchumoni C.S., et al. Risk of pancreatic carcinoma in tropical calcifying pancreatitis: an epidemiologic study. Pancreas. 1994; 9 (1): 62-6. DOI: https://doi.org/10.1097/00006676-199401000-00009

22. Pereira S.P., Oldfield L., Ney A., et al. Early detection of pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5 (7): 698-710. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30416-9

23. Singhi A.D., Koay E.J., Chari S.T., et al. Early detection of pancreatic cancer: opportunities and challenges. Gastroenterology. 2019; 156 (7): 2024-40. DOI: https://doi.org/10.1053/J.GASTRO.2019.01.259

24. Chari S.T., Leibson C.L., Rabe K.G., et al. Probability of pancreatic cancer following diabetes: a population-based study. Gastroenterology. 2005; 129 (2): 504-11. DOI: https://doi.org/10.1016/J.GASTRO.2005.05.007

25. Dankner R., Boffetta P., Balicer R.D., et al. Time-Dependent risk of cancer after a diabetes diagnosis in a cohort of 2.3 million adults. Am J Epidemiol. 2016; 183 (12): 1098-106. DOI: https://doi.org/10.1093/AJE/KWV290

26. Batabyal P., Vander Hoorn S., Christophi C., et al. Association of diabetes mellitus and pancreatic adenocarcinoma: a meta-analysis of 88 studies. Ann Surg Oncol. 2014; 21 (7): 2453-62. DOI: https://doi.org/10.1245/S10434-014-3625-6

27. Ben Q., Xu M., Ning X., et al. Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer: a meta-analysis of cohort studies. Eur J Cancer. 2011; 47 (13): 1928-37. DOI: https://doi.org/10.1016/J.EJCA.2011.03.003

28. Setiawan V.W., Stram D.O., Porcel J., et al. Pancreatic cancer following incident diabetes in African Americans and Latinos: the multiethnic cohort. J Natl Cancer Inst. 2019; 111 (1): 27-33. DOI: https://doi.org/10.1093/JNCI/DJY090

29. Ben Q., Cai Q., Li Z., et al. The relationship between new-onset diabetes mellitus and pancreatic cancer risk: a case-control study. Eur J Cancer. 2011; 47 (2): 248-54. DOI: https://doi.org/10.1016/J.EJCA.2010.07.010

30. Aggarwal G., Kamada P., Chari S.T. Prevalence of diabetes mellitus in pancreatic cancer compared to common cancers. Pancreas. 2013; 42 (2): 198-201. DOI: https://doi.org/10.1097/MPA.0B013E3182592C96

31. Pannala R., Leirness J.B., Bamlet W.R., et al. Prevalence and clinical profile of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus. Gastroenterology. 2008; 134 (4): 981-7. DOI: https://doi.org/10.1053/J.GASTRO.2008.01.039

32. Lu Y., Rodríguez L.A.G., Malgerud L., et al. New-onset type 2 diabetes, elevated HbA_1c, anti-diabetic medications, and risk of pancreatic cancer. Br J Cancer. 2015; 113 (11): 1607-14. DOI: https://doi.org/10.1038/BJC.2015.353

33. Roeyen G., Jansen M., Chapelle T., et al. Diabetes mellitus and pre-diabetes are frequently undiagnosed and underreported in patients referred for pancreatic surgery. A prospective observational study. Pancreatology. 2016; 16 (4): 671-6. DOI: https://doi.org/10.1016/J.PAN.2016.04.032

34. Hart P.A., Bellin M.D., Andersen D.K., et al. Type 3c (pancreatogenic) diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016; 1 (3): 226-37. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(16)30106-6

35. Pelaez-Luna M., Takahashi N., Fletcher J.G., et al. Resectability of presymptomatic pancreatic cancer and its relationship to onset of diabetes: a retrospective review of CT scans and fasting glucose values prior to diagnosis. Am J Gastroenterol. 2007; 102 (10): 2157-63. DOI: https://doi.org/10.1111/J.1572-0241.2007.01480.X

36. Permert J., Ihse I., Jorfeldt L., et al. Improved glucose metabolism after subtotal pancreatectomy for pancreatic cancer. Br J Surg. 1993; 80 (8): 1047-50. DOI: https://doi.org/10.1002/BJS.1800800841

37. Cersosimo E., Pisters P.W., Pesola G., et al. Insulin secretion and action in patients with pancreatic cancer. Cancer. 1991; 67 (2): 486-93. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1985741/ (date of access December 2, 2022).

38. Agustsson T., D’souza M.A., Nowak G., et al. Mechanisms for skeletal muscle insulin resistance in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. Nutrition. 2011; 27 (7-8): 796-801. DOI: https://doi.org/10.1016/J.NUT.2010.08.022

39. Liu J., Knezetic J.A., Strömmer L., et al. The intracellular mechanism of insulin resistance in pancreatic cancer patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (3): 1232-8. DOI: https://doi.org/10.1210/JCEM.85.3.6400

40. Wang L., Zhang B., Zheng W., et al. Exosomes derived from pancreatic cancer cells induce insulin resistance in C 2C 12 myotube cells through the PI3K/Akt/FoxO1 pathway. Sci Rep. 2017; 7 (1): 5384. DOI: https://doi.org/10.1038/S 41598-017-05541-4

41. Liao W.C., Huang B.S., Yu Y.H., et al. Galectin-3 and S 100A9: novel diabetogenic factors mediating pancreatic cancer-associated diabetes. Diabetes Care. 2019; 42 (9): 1752-9. DOI: https://doi.org/10.2337/DC19-0217

42. Sah R.P., Nagpal S.J.S., Mukhopadhyay D., et al. New insights into pancreatic cancer-induced paraneoplastic diabetes. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013; 10 (7): 423-33. DOI: https://doi.org/10.1038/NRGASTRO.2013.49

43. Sah R.P., Sharma A., Nagpal S., et al. Phases of metabolic and soft tissue changes in months preceding a diagnosis of pancreatic ductal adenocarcinoma. Gastroenterology. 2019; 156 (6): 1742-52. DOI: https://doi.org/10.1053/J.GASTRO.2019.01.039

44. Liao W.C., Chen P.R., Huang C.C., et al. Relationship between pancreatic cancer-associated diabetes and cachexia. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020; 11 (4): 899-908. DOI: https://doi.org/10.1002/JCSM.12553

45. Nagpal S.J.S., Kandlakunta H., Her T., et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma is associated with a unique endocrinopathy distinct from type 2 diabetes mellitus. Pancreatology. 2020; 20 (5): 929-35. DOI: https://doi.org/10.1016/J.PAN.2020.05.010

46. Saruc M., Iki K., Pour P.M. Morphometric studies in human pancreatic cancer argues against the etiological role of type 2 diabetes in pancreatic cancer. Histol Histopathol. 2010; 25 (4): 423-32. DOI: https://doi.org/10.14670/HH-25.423

47. Basso D., Plebani M., Fogar P., et al. Beta-cell function in pancreatic adenocarcinoma. Pancreas. 1994; 9 (3): 332-5. DOI: https://doi.org/10.1097/00006676-199405000-00008

48. Chari S.T., Zapiach M., Yadav D., et al. Beta-cell function and insulin resistance evaluated by HOMA in pancreatic cancer subjects with varying degrees of glucose intolerance. Pancreatology. 2005; 5 (2-3): 229-33. DOI: https://doi.org/10.1159/000085276

49. Mäkimattila S., Hietaniemi K., Kiviluoto T., et al. In vivo glucose-stimulated amylin secretion is increased in nondiabetic patients with pancreatic cancer. Metabolism. 2001; 50 (9): 1036-42. DOI: https://doi.org/10.1053/meta.2001.25801

50. Wang F., Larsson J., Abdiu A., et al. Dissociated secretion of islet amyloid polypeptide and insulin in serum-free culture media conditioned by human pancreatic adenocarcinoma cell lines. Int J Pancreatol. 1997; 21 (2): 157-64. DOI: https://doi.org/10.1007/BF02822387

51. Javeed N., Sagar G., Dutta S.K., et al. Pancreatic cancer-derived exosomes cause paraneoplastic β-cell dysfunction. Clin Cancer Res. 2015; 21 (7): 1722-33. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-2022

52. Aggarwal G., Ramachandran V., Javeed N., et al. Adrenomedullin is up-regulated in patients with pancreatic cancer and causes insulin resistance in β cells and mice. Gastroenterology. 2012; 143 (6): 1510-7. DOI: https://doi.org/10.1053/J.GASTRO.2012.08.044

53. Sagar G., Sah R.P., Javeed N., et al. Pathogenesis of pancreatic cancer exosome-induced lipolysis in adipose tissue. Gut. 2016; 65 (7): 1165-74. DOI: https://doi.org/10.1136/GUTJNL-2014-308350

54. Antolino L., Rocca M. La, Todde F., et al. Can pancreatic cancer be detected by adrenomedullin in patients with new-onset diabetes? The PaCANOD cohort study protocol. Tumori. 2018; 104 (4): 312-4. DOI: https://doi.org/10.5301/TJ.5000693

55. Bartucci R., Salvati A., Olinga P., et al. Vanin 1: its physiological function and role in diseases. Int J Mol Sci. 2019; 20 (16): 3891. DOI: https://doi.org/10.3390/IJMS20163891

56. Kang M., Qin W., Buya M., et al. VNN 1, a potential biomarker for pancreatic cancer-associated new-onset diabetes, aggravates paraneoplastic islet dysfunction by increasing oxidative stress. Cancer Lett. 2016; 373 (2): 241-50. DOI: https://doi.org/10.1016/J.CANLET.2015.12.031

57. Huang H., Dong X., Kang M.X., et al. Novel blood biomarkers of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus identified by peripheral blood-based gene expression profiles. Am J Gastroenterol. 2010; 105 (7): 1661-9. DOI: https://doi.org/10.1038/AJG.2010.32

58. Parajuli P., Nguyen T.L., Prunier C., et al. Pancreatic cancer triggers diabetes through TGF-β-mediated selective depletion of islet β-cells. Life Sci Alliance. 2020; 3 (6): e201900573. DOI: https://doi.org/10.26508/LSA.201900573

59. Ma X., Cui Z., Du Z., et al. Transforming growth factor-β signaling, a potential mechanism associated with diabetes mellitus and pancreatic cancer? J Cell Physiol. 2020; 235 (9): 5882-92. DOI: https://doi.org/10.1002/JCP.29605

60. Tan L., Ye X., Zhou Y., et al. Macrophage migration inhibitory factor is overexpressed in pancreatic cancer tissues and impairs insulin secretion function of β-cell. J Transl Med. 2014; 12 (1): 92. DOI: https://doi.org/10.1186/1479-5876-12-92

61. Wang Y., Ni Q., Sun J., et al. Paraneoplastic β cell dedifferentiation in nondiabetic patients with pancreatic cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105 (4): e1489-503. DOI: https://doi.org/10.1210/CLINEM/DGZ224

62. Kolb A., Rieder S., Born D., et al. Glucagon/insulin ratio as a potential biomarker for pancreatic cancer in patients with new-onset diabetes mellitus. Cancer Biol Ther. 2009; 8 (16): 1527-33. DOI: https://doi.org/10.4161/CBT.8.16.9006

63. Stern J.H., Arriaga Y., Gupta A., et al. Fasting and glucose-stimulated changes in plasma glucagon in pancreatic cancer: potential biomarkers for detection? Pancreas. 2019; 48 (1): e1-3. DOI: https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000001208

64. Hart P.A., Baichoo E., Bi Y., et al. Pancreatic polypeptide response to a mixed meal is blunted in pancreatic head cancer associated with diabetes mellitus. Pancreatology. 2015; 15 (2): 162-6. DOI: https://doi.org/10.1016/J.PAN.2015.02.006

65. Nagpal S.J.S., Bamlet W.R., Kudva Y.C., et al. Comparison of fasting human pancreatic polypeptide levels among patients with pancreatic ductal adenocarcinoma, chronic pancreatitis, and type 2 diabetes mellitus. Pancreas. 2018; 47 (6): 738-41. DOI: https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000001077

66. Škrha J., Bušek P., Uhrová J., et al. Lower plasma levels of glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) and pancreatic polypeptide (PP) in patients with ductal adenocarcinoma of the pancreas and their relation to the presence of impaired glucoregulation and weight loss. Pancreatology. 2017; 17 (1): 89-94. DOI: https://doi.org/10.1016/J.PAN.2016.12.004

67. Zhang Y., Huang S., Li P., et al. Pancreatic cancer-derived exosomes suppress the production of GIP and GLP-1 from STC-1 cells in vitro by down-regulating the PCSK1/3. Cancer Lett. 2018; 431: 190-200. DOI: https://doi.org/10.1016/J.CANLET.2018.05.027

68. Jeon C.Y., Li D., Cleary S., et al. The association of recently diagnosed diabetes and long-term diabetes with survival in pancreatic cancer patients: a pooled analysis. Pancreas. 2018; 47 (3): 314-20. DOI: https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000000989

69. Hank T., Sandini M., Qadan M., et al. Diabetes mellitus is associated with unfavorable pathologic features, increased postoperative mortality, and worse long-term survival in resected pancreatic cancer. Pancreatology. 2020; 20 (1): 125-31. DOI: https://doi.org/10.1016/J.PAN.2019.10.007

70. Lv X., Qiao W., Leng Y., et al. Impact of diabetes mellitus on clinical outcomes of pancreatic cancer after surgical resection: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017; 12 (2): e0171370. DOI: https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PONE.0171370

71. Bitterman D.S., Winter K.A., Hong T.S., et al. Impact of diabetes and insulin use on prognosis in patients with resected pancreatic cancer: an ancillary analysis of NRG Oncology RTOG 9704. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021; 109 (1): 201-11. DOI: https://doi.org/10.1016/J.IJROBP.2020.08.042

72. Hart P.A., Law R.J., Frank R.D., et al. Impact of diabetes mellitus on clinical outcomes in patients undergoing surgical resection for pancreatic cancer: a retrospective, cohort study. Am J Gastroenterol. 2014; 109 (9): 1484-92. DOI: https://doi.org/10.1038/AJG.2014.193

73. Beg M.S., Dwivedi A.K., Ahmad S.A., et al. Impact of diabetes mellitus on the outcome of pancreatic cancer. PLoS One. 2014; 9 (5): e98511. DOI: https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PONE.0098511

74. Raghavan S.R., Ballehaninna U.K., Chamberlain R.S. The impact of perioperative blood glucose levels on pancreatic cancer prognosis and surgical outcomes: an evidence-based review. Pancreas. 2013; 42 (8): 1210-7. DOI: https://doi.org/10.1097/MPA.0B013E3182A6DB8E

75. Fan K.Y., Dholakia A.S., Wild A.T., et al. Baseline hemoglobin-A1c impacts clinical outcomes in patients with pancreatic cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2014; 12 (1): 50-7. DOI: https://doi.org/10.6004/JNCCN.2014.0006

76. Cheon Y.K., Koo J.K., Lee Y.S., et al. Elevated hemoglobin A1c levels are associated with worse survival in advanced pancreatic cancer patients with diabetes. Gut Liver. 2014; 8 (2): 205-14. DOI: https://doi.org/10.5009/GNL.2014.8.2.205

77. Balzano G., Dugnani E., Gandolfi A., et al. Effect of diabetes on survival after resection of pancreatic adenocarcinoma. a prospective, observational study. PLoS One. 2016; 11 (11): e0166008. DOI: https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PONE.0166008

78. Tseng C.M., Wang H.H., Wang W.L., et al. Prognostic impact of diabetes mellitus on overall survival in a nationwide population-based cohort of patients with pancreatic cancer. Endocr Pract. 2020; 26 (7): 707-13. DOI: https://doi.org/10.4158/EP-2019-0565

79. Kleeff J., Costello E., Jackson R., et al. The impact of diabetes mellitus on survival following resection and adjuvant chemotherapy for pancreatic cancer. Br J Cancer. 2016; 115 (7): 887-94. DOI: https://doi.org/10.1038/BJC.2016.277

80. Li D., Mao Y., Chang P., et al. Impacts of new-onset and long-term diabetes on clinical outcome of pancreatic cancer. Am J Cancer Res. 2015; 5 (10): 3260-9. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26693076/ (date of access December 2, 2022).

81. Lee S., Hwang H.K., Kang C.M., et al. Adverse oncologic impact of new-onset diabetes mellitus on recurrence in resected pancreatic ductal adenocarcinoma: a comparison with long-standing and non-diabetes mellitus patients. Pancreas. 2018; 47 (7): 816-22. DOI: https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000001099

82. Iizumi S., Kuchiba A., Okusaka T., et al. Impact of the duration of diabetes mellitus on the outcome of metastatic pancreatic cancer treated with gemcitabine: a retrospective study. Intern Med. 2019; 58 (17): 2435-41. DOI: https://doi.org/10.2169/INTERNALMEDICINE.2539-18

83. Wu J.M., Kuo T.C., Yang C.Y., et al. Resolution of diabetes after pancreaticoduodenectomy in patients with and without pancreatic ductal cell adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2013; 20 (1): 242-9. DOI: https://doi.org/10.1245/S10434-012-2577-Y

84. Shingyoji A., Mikata R., Ogasawara S., et al. Diverse transitions in diabetes status during the clinical course of patients with resectable pancreatic cancer. Jpn J Clin Oncol. 2020; 50 (12): 1403-11. DOI: https://doi.org/10.1093/JJCO/HYAA136

85. Canto M.I., Kerdsirichairat T., Yeo C.J., et al. Surgical outcomes after pancreatic resection of screening-detected lesions in individuals at high risk for developing pancreatic cancer. J Gastrointest Surg. 2020; 24 (5): 1101-10. DOI: https://doi.org/10.1007/S11605-019-04230-Z

86. Singh A.N., Pal S., Kilambi R., et al. Diabetes after pancreaticoduodenectomy: can we predict it? J Surg Res. 2018; 227: 211-9. DOI: https://doi.org/10.1016/J.JSS.2018.02.010

87. Beger H.G., Poch B., Mayer B., et al. New onset of diabetes and pancreatic exocrine insufficiency after pancreaticoduodenectomy for benign and malignant tumors: a systematic review and meta-analysis of long-term results. Ann Surg. 2018; 267 (2): 259-70. DOI: https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000002422

88. Cho J., Scragg R., Pandol S.J., et al. Antidiabetic medications and mortality risk in individuals with pancreatic cancer-related diabetes and postpancreatitis diabetes: a nationwide cohort study. Diabetes Care. 2019; 42 (9): 1675-83. DOI: https://doi.org/10.2337/DC 19-014

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)