Интенсификация терапии сахарного диабета 2 типа: новые акценты традиционных подходов
РезюмеСахарный диабет 2-го типа (СД2) - распространенное заболевание, от последствий и осложнений которого погибают тысячи людей. Хроническая гипергликемия существенно увеличивает сердечно-сосудистый риск. Смертность от инфаркта миокарда и нарушений церебрального кровотока у пациентов с СД2 в несколько раз превышает среднепопуляционную. Таким образом, борьба с гипергликемией представляется ключевым аспектом управления осложнениями СД2. Большинство пациентов не достигают индивидуальных целей гликемического контроля на монотерапии, вследствие чего в настоящее время преимущество отдают ранней интенсификации сахароснижающей терапии. Важная клиническая задача - своевременное назначение эффективных, безопасных и доступных препаратов второй линии сахароснижающей терапии.
Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа; интенсификация терапии; сердечно-сосудистые осложнения; гликлазид модифицированного высвобождения
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Семикова Г.В., Халимов Ю.Ш. Интенсификация терапии сахарного диабета 2 типа: новые акценты традиционных подходов // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 4. C. 63-71. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2023-12-4-63-71
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) - заболевание, которое нередко приводит к развитию и усугублению сердечно-сосудистых заболеваний, повышая риск смерти пациентов в 2-5 раз даже при отсутствии артериальной гипертензии, дислипидемии и других значимых факторов риска.
Ключевой фактор риска развития и прогрессирования осложнений СД2 - хроническая гипергликемия, и именно на устранение негативных влияний этого фактора традиционно направлена лечебная тактика. Глюкозоцентрическая модель сегодня не противопоставляется кардиоцентрической (основная цель которой - снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений и улучшение прогноза), а скорее дополняет ее за счет указания на необходимость эффективного управления гликемией с первых дней заболевания. В ряде крупных рандомизированных исследований установлено, что частота развития как микрососудистых (диабетическая нефропатия и ретинопатия), так и макрососудистых [инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт] осложнений зависит от качества контроля гликемии, а гликированный гемоглобин (HbA1c) служит их независимым предиктором. Эти данные оказались верны как для пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (СД1; исследование DCCT), так и для пациентов с СД2 (UKPDS, ADVANCE, STENO‑2) [1].
Влияние гликемического контроля на развитие осложнений сахарного диабета 2 типа
Подробный анализ исследований последних лет, посвященных влиянию интенсивной сахароснижащей терапии на сердечно-сосудистый риск, указывает на значимый эффект удовлетворительного контроля гликемии именно в дебюте заболевания. Предполагают, что подобные результаты могут быть частично обусловлены феноменом "метаболической памяти", которую в настоящее время определяют как сохранение эффекта предшествующего гликемического контроля на развитие и прогрессирование сосудистых осложнений при СД [2]. Исследование DCCT (от англ. Diabetes Control and Complications Trial, n=1441) выполнено на пациентах с СД1; интенсификация сахароснижающей терапии сопровождалось снижением риска развития и прогрессирования сосудистых осложнений. В продолжение данного исследования проведено другое - EDIC (от англ. Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, n=1217), в котором было установлено, что даже через 17 лет в группе интенсивного лечения сердечно-сосудистые осложнения развивались на 57% реже [3].
Наиболее подробным и долгосрочным наблюдением, описывающим клиническую значимость положительной "метаболической памяти" у пациентов с СД2, можно считать исследование UKPDS (от англ. United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1977-1997) и его продолжение (UKPDS-ptm, +10 лет к исходному периоду наблюдения). Особенностью данного исследования было то обстоятельство, что включенные пациенты с впервые выявленным СД2 (n=4209, средний возраст 53 года) еще не имели сердечно-сосудистых осложнений. После включения пациенты были рандомизированы в группу интенсивной терапии [метформин, n=342; препараты сульфонилмочевины (ПСМ) или инсулин, n=2729] либо в группу монотерапии диетой (n=1138, на момент проведения исследования диетотерапию считали допустимым методом лечения). По результатам основного исследования в группе интенсивной терапии уровень HbA1c был значимо ниже, чем в группе сравнения (7,0 и 7,9% соответственно), что оказалось ассоциировано со снижением риска развития микрососудистых осложнений на 25%. Снижение расчетного уровня HbA1c на 1% приводило к уменьшению частоты развития ИМ на 14%, а общей летальности - на 21%, в то время как его повышение на 1%, напротив, было ассоциировано с увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости на 18% [4]. В течение последующих 10 лет наблюдение за пациентами было продолжено в рамках исследования UKPDS-ptm. При сопоставимом уровне HbA1c, составлявшем около 8% у пациентов обеих групп, у исходно получавших интенсивную терапию риск развития микрососудистых осложнений оставался ниже, чем в группе сравнения [5].
Известно, что развитие микрососудистых осложнений при СД более специфично и лучше поддается профилактике с помощью гликемического контроля по сравнению с макрососудистыми событиями. Вместе с тем в условиях хронической гипергликемии активируются патологические механизмы, увеличивающие сердечно-сосудистый риск. Так, у пациентов с СД более выражены проявления окислительного стресса, клетки и ткани повреждаются конечными продуктами гликирования, что продолжается длительное время даже после нормализации гликемии и усиливает проявления эндотелиальной дисфункции.
Большое значение имеют изменения липидного спектра крови: в условиях инсулинорезистентности происходит формирование "атерогенной триады", включающей гипертриглицеридемию, снижение уровня протективных липопротеинов высокой плотности и повышение содержания липопротеинов низкой плотности. В свою очередь, гликированные липопротеины хуже распознаются клетками печени, медленнее выводятся из метаболизма и быстрее накапливаются в сосудистой стенке вследствие повышения ее проницаемости.
Особенность формирования атеросклеротических бляшек при СД - их множественность, относительная нестабильность и склонность к циркулярному распространению в просвете сосуда, что создает предпосылки для быстрого прогрессирования поражения крупных сосудов. Известно, что распространенность ишемической болезни сердца у пациентов с СД2 в 2-4 раза превышает средний показатель в популяции. По данным исследования INTERHEART, СД является более значимым фактором риска, чем артериальная гипертензия [6].
Течение СД2 у пациентов с уже подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями было изучено в исследованиях ACCORD (от англ. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) и VADT (от англ. Veterans Affairs Diabetes Trial). Оба исследования выполняли на пожилых пациентах (средний возраст 60 и 62 года соответственно) с длительным анамнезом СД2 (более 10 лет) и исходно неудовлетворительным контролем гликемии (содержание HbA1c в исследовании ACCORD составляло 8,1%, в исследовании VADT - 9,4%). Сердечно-сосудистые заболевания исходно выявлены у 35 и 40% пациентов соответственно. В обоих исследованиях сформированы группы интенсивной терапии, на фоне применения которой пациенты достигали и стремились поддерживать уровень HbA1c ≤6% в течение 3 (ACCORD) или 5 лет (VADT).
В конце исследования оценивали развитие хронических осложнений СД2, полученные результаты сравнивали с результатами пациентов группы стандартной терапии. Согласно полученным данным, у пожилых пациентов с длительным анамнезом СД2 в условиях исходной гипергликемии достижение и длительное поддержание "строгих" значений HbA1c не продемонстрировало способности повлиять на развитие макрососудистых осложнений. Помимо этого, у пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми осложнениями даже достижение нормогликемии не способствовало значимому улучшению прогноза [7, 8].
Главный вывод, который был сделан при первичном анализе полученных результатов, заключался в том, что интенсивный контроль гликемии у больных СД2 высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска менее эффективен, чем у пациентов группы "первичной профилактики", и даже может ухудшить прогноз в связи с негативным влиянием интенсивной фармакотерапии в виде повышения риска гипогликемий, нарастания массы тела, а также ухудшения течения сердечной недостаточности на фоне приема тиазолидиндионов, которые назначали большей части пациентов в исследовании ACCORD.
В определенной мере эту концепцию поддерживают результаты исследования ADVANCE (от англ. Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), проводившегося в 215 центрах 20 стран мира с участием пациентов с исходным анамнезом осложнений СД2 (n=11140, средний возраст 66 лет, длительность СД2 составила около 8 лет). Было установлено, что у пациентов с уже сформировавшимися осложнениями СД2 интенсивный контроль гликемии, хотя и не приводил к значимому снижению риска крупных сердечно-сосудистых событий, однако не ухудшал клинический прогноз пациентов в группе интенсивного лечения, получавших гликлазид модифицированного высвобождения (МВ). Эти данные были подтверждены в постинтервенционном наблюдении ADVANCE-ON, где также выявлено снижение частоты достижения терминальной стадии заболевания почек на 46% у пациентов в группе, получавшей оригинальный гликлазид МВ (Диабетон МВ®) [9].
В настоящее время у пациентов, имеющих высокий или очень высокий сердечно-сосудистый риск, в качестве приоритетных препаратов рекомендовано использовать агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, которые относятся к препаратам так называемой болезнь-модифицирующей терапии, так как воздействуют на ключевые звенья кардиоренометаболического континуума. Данная позиция отражена и в Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (2023): "Пациентам c ассоциированными сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендовано использование в составе сахароснижающей терапии агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 или ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, обладающих доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами, с целью снижения сердечно-сосудистых и почечных рисков. Потенциал снижения сердечно-сосудистого риска для двух групп препаратов оценивается как примерно сопоставимый" [10]. Тем не менее важно отметить, что применение препаратов "новых" классов в основном используют в виде комбинированной терапии с другими классами сахароснижающих препаратов [метформин, ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП‑4), ПСМ, тиазолидиндионы] для поддержания устойчивого гликемического контроля с целью более эффективного снижения риска микро- и макрососудистых осложнений.
Роль клинической инерции в развитии хронических осложнений сахарного диабета 2 типа
Достижение и поддержание нормогликемии с момента дебюта заболевания, а также возможность применения препаратов с доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами позволяют снять бремя неизбежного кардиоваскулярного риска и делают возможной профилактику микро- и макрососудистых осложнений у пациентов с СД. Известно, что определенные сахароснижающие препараты обладают влиянием на различные компоненты патогенеза "метаболической памяти" и обладают дополнительными преимуществами в профилактике сосудистых осложнений, в частности метформин способен блокировать образование необратимых продуктов гликирования, а гликлазид МВ способен нивелировать токсическое действие гипергликемии на эндотелий сосудов [11]. Тем не менее главным фактором в управлении хроническими осложнениями СД по-прежнему остается своевременное достижение и поддержание гликемического контроля.
В условиях реальной клинической практики раннее достижение нормогликемии представляется затруднительным. Как правило, первичное обращение за медицинской помощью бывает несвоевременным, поскольку СД2 в дебюте не имеет специфических клинических проявлений, нередко его выявляют случайно при проведении обследований по поводу коморбидной патологии. Таким образом, на момент установления диагноза у пациента, как правило, уже есть стойкая гипергликемия. Кроме того, на контроль гликемии при СД2 существенно влияет ожирение, важность лечения которого часто недооценивают не только пациенты, но и лечащие врачи.
Важным фактором управления гликемией служит своевременная интенсификация сахароснижающей терапии, которая ограничивается и клинической инерцией, и несвоевременными визитами пациентов к врачу, вследствие чего периоды утраты контроля над гликемией затягиваются на месяцы и даже годы. Отсутствие контроля гликемии с момента дебюта СД2, а также вариабельность гликемии вследствие несвоевременной интенсификации сахароснижающей терапии приводят к "дисгликемическому наследию" в виде осложнений СД. Стратегия назначения препарата второй линии лишь при утрате гликемического контроля является несовершенной с точки зрения метаболической памяти: каждый эпизод гипергликемии приводит к окислительному стрессу, накоплению конечных продуктов гликирования и усугублению глюкозотоксичности. В работах A. Zafar и K. Khunti показано, что в реальной клинической практике рекомендации по интенсификации существенно запаздывают: при уровне HbA1c >8% пациенты получают монотерапию более 1,8 года, а среднее время получения двойной сахароснижающей терапии при аналогичном уровне HbA1c - 6,9 года (рис. 1) [12, 13].
&hide_Cookie=yes)
Отложенная интенсификация сахароснижающей терапии оказывает негативный эффект на прогрессирование микрососудистых осложнений. Так, в ретроспективном исследовании S. Osataphan и соавт. (n=98) время до начала прогрессирования диабетической ретинопатии у пациентов с СД2 в случае несвоевременной интенсификации было значимо меньше, а скорректированная частота прогрессирования данного осложнения выше в 4,9 раза [14].
Таким образом, профилактика хронических осложнений СД при старте с монотерапии недостаточно эффективна в связи с недостижением многими пациентами целевых значений гликемии.
Крупное многоцентровое исследование DISCOVER (n=15992), проводившееся в 38 странах мира, было посвящено оценке хронических осложнений СД2 на момент назначения препарата второй линии. Включенные пациенты были среднего возраста (57,2 года), имели избыточную массу тела (индекс массы тела 29,1 кг/м2), длительность заболевания составила 4,1 года (1,9-7,9 года), уровень HbA1c на момент начала исследования - 8,0%. У большей части пациентов основой терапии был метформин (56,8% пациентов), другие пациенты получали ПСМ или иДПП‑4 (в зависимости от региона). После стандартизации по возрасту и полу распространенность микрососудистых осложнений СД2 составила 17,9% (данные от центров-участников из России указывают на значение 37,3%). Макрососудистые осложнения выявлены у 9,2% пациентов (в странах Европы - до 18,8%, данные от центров-участников из России - 41,6%), основная форма - ишемическая болезнь сердца. Таким образом, при средней длительности СД2 4,1 года у значительной части пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии уже были как микрососудистые, так и макрососудистые осложнения [15].
Важность своевременной интенсификации терапии была подтверждена в 5-летнем исследовании VERIFY (n=2001, средний возраст пациентов 54 года), где пациенты, получавшие раннюю комбинированную терапию комбинацией метформин + вилдаглиптин, удерживали гликемический контроль в среднем на 2 года дольше, чем пациенты на монотерапии метформином [16].
В целом взаимосвязь гликемического контроля и развития хронических осложнений у больных СД2 может быть представлена, как показано на рис. 2.
&hide_Cookie=yes)
С учетом длительного периода бессимптомной гипергликемии на момент дебюта заболевания и постепенной утраты гликемической эффективности на монотерапии формирование диабетических осложнений можно считать закономерным для большинства больных СД2. Таким образом, своевременная интенсификация сахароснижающей терапии - важная задача лечения СД2, целью которой является снижение риска микро-, макроангиопатий, а также улучшение клинического прогноза пациентов.
Современные подходы к интенсификации сахароснижающей терапии
В условиях позднего обращения к врачу, клинической инертности, возможного несоблюдения пациентом диетических рекомендаций и усилий по коррекции массы тела необходимость назначения комбинированной терапии с момента дебюта заболевания становится очевидной. Акцент на важности данного аспекта сделан в современных клинических рекомендациях: "у части пациентов в дебюте СД2 и при отсутствии ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний, хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек ранняя комбинированная терапия может обеспечить дополнительные преимущества по долгосрочному удержанию гликемического контроля" [10].
В настоящее время происходит сдвиг парадигмы сахароснижающей терапии у пациентов с СД2 в пользу использования на старте ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 (аГПП‑1) с доказанными кардиопротективными и нефропротективными свойствами, как правило, в комбинации с метформином - доступным и безопасным препаратом, обладающим высокой эффективностью и рядом плейотропных эффектов (рис. 3). Следует отметить, что наличие органопротективных эффектов новых препаратов не дает дополнительных преимуществ в достижении и поддержании длительного контроля гликемии, и у многих пациентов остается актуальным вопрос об интенсификации терапии с целью предотвращения осложнений заболевания.
&hide_Cookie=yes)
С другой стороны, у пациентов без ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний или патологии почек выбор препаратов, которые можно добавить к метформину, должен быть основан на аналогичных критериях эффективности, безопасности и доступности при соблюдении важного требования: препарат должен обладать отличным от метформина механизмом действия. Традиционно наиболее часто назначаемыми классами препаратов для комбинированной терапии уже много лет служат ПСМ и иДПП‑4. Так, в ретроспективном анализе K. Khunti и соавт., включавшем 10 256 больных СД2, ПСМ в дополнение к метформину получали 40,9% пациентов, а иДПП‑4 - 30,7% [17]. Согласно данным Федерального регистра сахарного диабета (ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава России, 2023), в Российской Федерации ПСМ в двойной комбинации получают более 71% пациентов, тогда как трехкомпонентные схемы сахароснижающей терапии включают ПСМ практически в 85% случаев. В структуре монотерапии ПСМ занимают 2-е место после метформина - их получает каждый 5-й пациент.
Эффективность ПСМ не подлежит сомнению. Современные представители данного класса даже в монотерапии обладают выраженным сахароснижающим эффектом. Так, упоминавшееся ранее исследование ADVANCE указывает на высокую эффективность гликлазида МВ в управлении гликемией. Уровень HbA1c, который у обследованных исходно составлял 7,48%, к концу исследования в группе интенсивной терапии, получавшей гликлазид МВ, оказался существенно ниже, чем в группе стандартной терапии (6,53 и 7,3% соответственно; рис. 4) [9].
&hide_Cookie=yes)
В исследовании F. Zaccardi и соавт. [18] оценивали сравнительную эффективность ПСМ (гликлазид МВ) по отношению к иДПП‑4 (ситаглиптин) в качестве терапии второй линии. В исследование были включены 6686 пациентов (средний возраст 63,2 года, индекс массы тела 31 кг/м2) с неудовлетворительным контролем гликемии: исходный уровень HbA1c превышал 8%. В течение 1-го года терапии было установлено, что вероятность достижения уровня HbA1c ≤7% в группе пациентов, получавших гликлазид МВ, оказалась на 35% больше, чем при лечении ситаглиптином, причем достигнутые различия сохранялись и после 1-го года терапии. Вероятность достижения целевого уровня HbA1c ≤6,5% в группе пациентов, получавших гликлазид МВ, также была на 51% выше, чем в группе пациентов на терапии ситаглиптином. Важно отметить, что достоверных межгрупповых различий по частоте гипогликемических эпизодов выявлено не было.
Вопросы безопасности терапии ПСМ, особенно риски гипогликемии, весьма актуальны и требуют отдельного обсуждения. Вероятно, в настоящее время этот класс сахароснижающих препаратов наиболее неоднороден как по частоте развития гипогликемических состояний, так и по влиянию на сердечно-сосудистую систему. Частота гипогликемий напрямую зависит от обратимости связывания препарата с рецепторами SUR‑1, расположенными на β-клетках поджелудочной железы. Необратимое связывание, характерное для глибенкламида и глимепирида, требует аккуратного подбора дозы во избежание гипогликемии. В свою очередь, обратимое связывание гликлазида с рецепторами SUR‑1 приводит к уменьшению времени воздействия на β-клетку, предотвращая гиперсекрецию инсулина и не приводя к гипогликемиям. Согласно J. Tayek, среди всех ПСМ применение гликлазида ассоциировано с наименьшей частотой гипогликемических состояний - 4,6% (для сравнения, глибенкламид - 11,6%) [19]. Согласно данным S. Al Sifri и соавт., частота симптоматических гипогликемий при применении гликлазида в период ограничений по питанию (например, во время священного месяца Рамадан в исламских регионах) оказалась сопоставима с ситаглиптином [20].
Отдельного внимания заслуживают особенности высвобождения препарата: наличие гидрофильной матрицы, характерной для оригинального гликлазида МВ, способствует более постепенному, беспиковому действию препарата, что дополнительно снижает вероятность развития гипогликемий.
Неоднородность влияния ПСМ на сердечно-сосудистую систему у больных СД2 обусловлена как неодинаковым риском тяжелых гипогликемий, так и их различной способностью связываться с SUR 2А и SUR 2В на кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки. В метаанализе S.H. Simpson и соавт. [21] рассматривали сердечно-сосудистую безопасность различных представителей класса ПСМ. Согласно полученным данным, гликлазид и глимепирид ассоциировались с более низким риском смерти от любой причины и сердечно-сосудистой смерти по сравнению с глибенкламидом (рис. 5).
&hide_Cookie=yes)
Заключение
Таким образом, ПСМ на сегодняшний день по-прежнему актуальны и служат широко используемым классом препаратов в комбинированной терапии СД2. "Деликатное" усиление секреторного потенциала β-клетки, обеспечиваемое гликлазидом МВ, можно использовать с целью своевременной интенсификации терапии для достижения хорошего гликемического контроля с самого начала заболевания, что ассоциировано со снижением риска хронических осложнений СД2. В условиях современной парадигмы раннего управления гликемией профилактика сердечно-сосудистых событий является не только возможным, но и обязательным компонентом лечения пациентов с СД2.
Литература
1. Nauck M.A., Quast D.R., Wefers J., Meier J.J. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes - state-of-the-art // Mol. Metab. 2021. Vol. 46. Article ID 101102.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Феномен "метаболической памяти" в прогнозировании риска развития сосудистых осложнений при сахарном диабете // Терапевтический архив. 2015. № 10. С. 4-10.
3. Nathan D.M.; for the DCCT/EDIC Research group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: overview // Diabetes Care. 2014. Vol. 37. P. 9-16.
4. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. 2000. Vol. 321, N 7258. P. 405-412.
5. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil H.A. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P. 1577-1589.
6. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study // Lancet. 2004. Vol. 364, N 9438. P. 937-952.
7. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group; Gerstein H.C., Miller M.E., et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358, N 24. P. 2545-2559. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802743
8. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al.; for the VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 129-139.
9. ADVANCE Collaborative Group; Patel A., MacMahon S. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358, N 24. P. 2560-2572. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802987
10. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 11-й вып. Москва, 2023. DOI: https://doi.org/10.14341/DM13042
11. Corgnali M., Piconi L., Ihnat M., Ceriello A. Evaluation of gliclazide ability to attenuate the hyperglycaemic "memory" induced by high glucose in isolated human endothelial cells // Diabetes Metab. Res. Rev. 2008. Vol. 24. P. 301-309.
12. Khunti K., Seidu S. Therapeutic inertia and the legacy of dysglycemia on the microvascular and macrovascular complications of diabetes // Diabetes Care. 2019. Vol. 42, N 3. P. 349-351. DOI: https://doi.org/10.2337/dci18-0030
13. Zafar A., Stone M.A., Davies M.J., Khunti K. Acknowledging and allocating responsibility for clinical inertia in the management of type 2 diabetes in primary care: a qualitative study // Diabet. Med. 2015. Vol. 32, N 3. P. 407-413. DOI: https://doi.org/10.1111/dme.12592
14. Osataphan S., Chalermchai T., Ngaosuwan K. Clinical inertia causing new or progression of diabetic retinopathy in type 2 diabetes: a retrospective cohort study // J. Diabetes. 2017. Vol. 9, N 3. P. 267-274. DOI: https://doi.org/10.1111/1753-0407.12410 Epub 2016 Jul 12. PMID: 27092709.
15. Kosiborod M., Cavender M.A., Fu A.Z. et al.; CVD-REAL Investigators and Study Group. Response by Kosiborod et al to letters regarding article "Lower risk of heart failure and death in patients initiated on sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: the CVD-REAL study (comparative effectiveness of cardiovascular outcomes in new users of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors)" // Circulation. 2018. Vol. 137, N 9. P. 989-991. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031847 PMID: 29483180.
16. Matthews D.R., Paldánius P.M., Proot P., Chiang Y., Stumvoll M., Del Prato S.; VERIFY Study Group. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial // Lancet. 2019. Vol. 394, N 10 208. P. 1519-1529. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2 Epub 2019 Sep 18. PMID: 31542292.
17. Khunti K., Godec T.R., Medina J. et al. Patterns of glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus initiating second-line therapy after metformin monotherapy: retrospective data for 10 256 individuals from the United Kingdom and Germany // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 2. P. 389-399. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.13083 Epub 2017 Sep 28. PMID: 28817227; PMCID: PMC 5813147.
18. Zaccardi F., Jacquot E., Cortese V. et al. Comparative effectiveness of gliclazide modified release vs sitagliptin as second-line treatment after metformin monotherapy in patients with uncontrolled type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2020. Vol. 22, N 12. P. 2417-2426. https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dom.14169
19. Tayek J. SUR receptor activity vs incidence of hypoglycaemia and cardiovascular mortality with sulphonylurea therapy for diabetics // Diabetes Obes. Metab. 2008. Vol. 10, N 11. P. 1128-1130. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2008.00928.x
20. Al Sifri S., Basiounny A., Echtay A. et al. The incidence of hypoglycaemia in Muslim patients with type 2 diabetes treated with sitagliptin or a sulphonylurea during Ramadan: a randomised trial // Int. J. Clin. Pract. 2011. Vol. 65, N 11. P. 1132-1140. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2011.02797.x
21. Simpson S.H., Lee J., Choi S., Vandermeer B., Abdelmoneim A.S., Featherstone T.R. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. Vol. 3, N 1. P. 43-51.