Известно, что высокий уровень смертности у больных с сахарным диабетом типа 2 (СД 2) связан с сердечно-сосудистой патологией [1]. До 80% пациентов с СД 2 умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего от инфаркта миокарда и инсульта, распространенность которых у лиц с СД 2 в 2-4 раза превышает таковую среди лиц без СД [2].
Безусловно, повышение уровня глюкозы самостоятельно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых нарушений и традиционно все усилия по снижению смертности в этой популяции были направлены на снижение уровня гипергликемии (DCCT Trial) и улучшение гликемического контроля [3].
По данным длительного наблюдения пациентов в самом масштабном исследовании СД UKPDS было показано, что тактика интенсивного контроля гликемии обеспечивает пролонгированное снижение риска осложнений: риск развития микроангиопатий и любых клинических исходов, связанных с диабетом, в этой группе был достоверно ниже, чем у пациентов, получавших с момента диагностики СД традиционную терапию диетой. Более того, при увеличении периода наблюдения в группе интенсивной терапии без анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний отмечалось достоверное снижение риска инфаркта миокарда и общей смертности [4].
Хотя многие эпидемиологические и популяционные исследования прошлых лет убедительно доказали взаимосвязь между гипергликемией и риском сердечнососудистой заболеваемости и смертности, существуют убедительные данные о том, что снижение уровня гликемии не приводит к уменьшению сосудистых катастроф.
Так, в исследованиях ACCORD и ADVANCE с различными схемами фармакотерапии показано, что строгий контроль гликемии не уменьшает риска микро- и макрососудистых осложнений и смертности [5].
Действительно, исследование ACCORD [6], где ставилась задача проверки гипотезы о снижении частоты инфаркта миокарда, инсультов и сердечно-сосудистой смертности на фоне активного снижения гликемии (HbA1c=6%), было досрочно завершено. Причиной тому стало увеличение смертности в группе интенсивного лечения. Одной из причин смертей были эпизоды тяжелой гипогликемии. Эти неутешительные результаты заставили задуматься о том, что тактика лечения СД 2 требует более щадящего подхода.
Цель проведения исследования ADVANCE - выяснение эффекта снижения гликированного гемоглобина до 6,5% и ниже на развитие сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2. Результаты продемонстрировали, что интенсивная сахароснижающая терапия уменьшает риск снижения почечной функции, но ценой увеличения числа гипогликемий. Кроме того, одна из основных целей - снижение макроангиопатий - достигнута не была [7].
Более того, результаты и других масштабных исследований не показали преимуществ более интенсивного гликемического контроля (HbA1c6,5%) у больных СД 2.
Средний уровень HbA1c в группах интенсивного контроля в исследованиях UKPDS, Veteran’s Affairs Diabetes Trial of Glycaemic Control and Complication in DM2 (VADT) составил 7,0 и 6,9 соответственно, но дополнительного положительного влияния интенсивной терапии на сердечнососудистую патологию получено не было. При этом в большинстве исследований интенсивные режимы терапии ассоциировались с достоверным увеличением риска гипогликемий [8, 9].
Длительное время гипогликемия у пациентов с СД расценивалось как неизбежное состояние, так называемая расплата за нормогликемию. Ее потенциальное жизнеугрожающее влияние на сердечно-сосудистую систему недооценивалось или упускалось из виду вследствие ее несущественности [10]. Действительно, гипогликемия может выявляться и у здоровых людей без СД вследствие голодания, менструаций у женщин, чрезмерной физической нагрузки, при злоупотреблении алкоголем и т.д. Но, в отличие от больных СД, эпизоды гипогликемии у здоровых лиц редки, случайны и зачастую купируются самостоятельно, тогда как у пациентов с СД они могут привести не только к ухудшению контроля заболевания, но и к формированию страха перед гипогликемией, сердечно-сосудистых и многих других осложнений. Кроме того, результаты широкомасштабных исследований доказывают, что гипогликемия является независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий [11-13].
Определение и классификация гипогликемииa
Не существует единого подхода к определению гипогликемии, так же как нет единого уровня глюкозы плазмы, соответствующего гипогликемии [11, 14].
Есть данные, что у пациентов с хронически неудовлетворительным гликемическим контролем наблюдаются симптомы гипогликемии при уровне глюкозы плазмы >3,9 ммоль/л, что можно объяснить запуском системы контррегуляции при уровне глюкозы плазмы 3,6-3,9 ммоль/л [15].
В 2005 г. рабочая группа ADA [16] определила гипогликемию как "любое снижение уровня глюкозы крови, которое может принести потенциальный вред" организму не только с точки зрения прямого воздействия, но и приводящего к нарушению контррегуляции и нарушению чувствительности к гипогликемиям, и различила следующие ее виды:
■ тяжелая гипогликемия - событие, требующее помощи посторонних лиц для введения углеводов, глюкагона или других действий. При этом измерение глюкозы плазмы может быть доступно/недоступно. Неврологическое восстановление, связанное с повышением уровня глюкозы до нормального, свидетельствует об эпизоде гипогликемии;
■ подтвержденная симптоматическая гипогликемия - случай, во время которого типичные симптомы гипогликемии сопровождаются плазменной концентрацией глюкозы менее 3,9 ммоль/л;
■ бессимптомная гипогликемия - измеренная глюкоза плазмы менее 3,9 ммоль/л при отсутствии симптомов гипогликемии;
■ вероятная симптоматическая гипогликемия - случай, сопровождающийся симптомами гипогликемии без измерения уровня глюкозы, но, предположительно, симптомы гипогликемии вызваны уровнем глюкозы плазмы менее 3,9 ммоль/л;
■ относительная гипогликемия - случай, сопровождающийся симптомами гипогликемии, уровень глюкозы плазмы более 3,9 ммоль/л. Это состояние более характерно для пациентов с хронически плохим контролем гликемии, которые могут испытывать симптомы гипогликемии, когда уровень глюкозы снижается до нормального.
По данным EMEA (2002 г.) [17], различают следующие виды гипогликемий:
■ большие гипогликемические эпизоды - симптоматические эпизоды, требующие посторонней помощи вследствие нарушения сознания или поведения с уровнем глюкозы крови менее 3,0 ммоль/л с восстановлением после введения глюкозы или глюкагона;
■ малые гипогликемические эпизоды - симптоматические/бессимптомные эпизоды с уровнем глюкозы крови менее 3,0 ммоль/л, при этом нет необходимости в посторонней помощи;
■ предполагаемые гипогликемические эпизоды - эпизоды с невозможностью определения глюкозы крови.
По определению Канадской диабетической ассоциации, гипогликемия включает [18]:
■ развитие автономных или нейрогликопенических симптомов;
■ уровень глюкозы плазмы менее 4,0 ммоль/л у больных, получающих инсулин или секретагоги;
■ симптомы проходят после введения углеводов.
В "Алгоритмах специализированной помощи больным сахарным диабетом" (2011 г.), указано, что "гипогликемия - это снижение глюкозы плазмы до <2,8 ммоль/л, сопровождающееся определенной клинической симптоматикой, или до <2,2 ммоль/л, независимо от симптоматики" [19].
Также в Российских стандартах различают легкую гипогликемию, при которой не требуется помощь другого лица, и тяжелую, при которой потребовалась помощь другого лица (с потерей сознания или без нее). При этом отмечается, что мероприятия по купированию гипогликемии у больных СД при проведении медикаментозной сахароснижающей терапии следует начинать при уровне глюкозы плазмы 3,3-3,9 ммоль/л.
Как показали исследования DCCT и UKPDS, нижние пределы уровня глюкозы в плазме крови у больных СД типов 1 и 2 должны быть ограничены значениями 4,0-4,2 ммоль/л. Это препятствует повышению высвобождения контринсулярных гормонов и развитию "рикошетной" гипергликемии, а также предупреждает развитие бессимптомной гипогликемии [20].
Распространенность гипогликемий
Гипогликемия чаще встречается у пациентов с СД 1 и менее распространена при СД 2 [21, 22]. Однако вследствие большей распространенности СД 2 и немалого количества пациентов на инсулинотерапии большинство эпизодов ятрогенной гипогликемии происходит именно у больных СД 2.
Среди пациентов, получающих терапию пероральными сахароснижающими препаратами группы секретагогов (препараты сульфонилмочевины, меглитиниды), эпизоды гипогликемии чаще наблюдаются при лечении глибури дом (глибенкламидом) [23]. В начале инсулинотерапии у пациентов с СД 2 гипогликемия относительно редка, при увеличении длительности инсулинотерапии частота гипогликемий возрастает.
В отличие от стимуляторов секреции инсулина и инсулина, такие препараты, как метформин, ингибиторы альфа-глюкозидаз, тиазолидиндины, аналоги ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4, не вызывают гипогликемию [24].
Распространенность гипогликемий напрямую зависит от выбранного уровня глюкозы. Чем ниже порог глюкозы для определения гипогликемии, тем меньше встречаемость гипогликемий. В то же время было доказано, что чем ниже порог глюкозы для гипогликемии, тем больше число симптоматических гипогликемий, имеющих клинические проявления.
S. Swinnen и соавт. (2009) определили взаимосвязь между частотой возникновения гипогликемий в зависимости от выбранного уровня глюкозы плазмы для определения гипогликемии и уровня HbA1c (рис. 1) [25].
)
Известно, что частота гипогликемий при СД 2 прогрессивно возрастает с увеличением длительности заболевания. Так, например, Исследовательская группа по гипогликемии в Великобритании сравнила пациентов с СД 2 на инсулинотерапии в течение до 2 лет и более 5 лет. И было выявлено, что распространенность тяжелой гипогликемии составляет 7 и 25%, а для легких гипогликемий - 51 и 64% соответственно [21].
У больных с плохо компенсированным СД в зависимости от вида сахароснижающего препарата частота ночных гипогликемий составляет 21-56%. Однако большинство эпизодов гипогликемии протекает без клинически выраженной симптоматики и не относится к ургентным состояниям [21].
Причины гипогликемии
Основной причиной гипогликемии является избыток инсулина в организме по сравнению с поступлением углеводов с пищей или из эндогенных источников (продукция глюкозы печенью), а также при ускоренной утилизации углеводов. Основные провоцирующие факторы гипогликемии приведены в табл. 1 [26, 27].
)
Кроме того, есть данные о влиянии некоторых антигипертензивных препаратов на увеличение риска гипогликемий. Так, ингибиторы АПФ благодаря своему влиянию на ренин-ангиотензиновую систему, блокируя эффекты ангиотензина II, улучшают передачу внутриклеточного сигнала инсулина, повышая утилизацию глюкозы. Это может вызвать или усугубить гипогликемию [28, 29].
Потенциальная опасность гипогликемии возрастает при добавлении к терапии ингибиторами АПФ β-адреноблокаторов. Это связано с тем, что β-адреноблокаторы подавляют клинические симптомы гипогликемии. Это действие более выражено у неселективных, а не у селективных β-адреноблокаторов.
Кроме того, неселективные β-адреноблокаторы способны препятствовать действию катехоламинов на β2-адренорецепторы, которые отвечают за стимуляцию глюконеогенеза и гликогенолиза, уменьшая поступление глюкозы из печени в кровяное русло. Эти данные диктуют необходимость более тщательного контроля гликемии у пациентов СД 2, получающих терапию ингибиторами АПФ и β-адреноблокаторами [30, 31].
Клиническая картина
Симптомы гипогликемии очень неспецифичны, что может затруднить ее распознавание [32-35]; чем быстрее снижается уровень глюкозы, тем ярче выраженность проявлений гипогликемии. При этом когнитивные, физиологические и симптоматические изменения могут начинаться и в пределах порогового уровня гликемии, и при высоком уровне глюкозы у длительно декомпенсированных больных. Классификация симптомов гипогликемии приведена в табл. 2.
)
Клинические последствия гипогликемии нельзя не учитывать. Частые эпизоды гипогликемии, даже легкой, быстро приводят к потере способности распознавать обычные симптомы гипогликемии и, соответственно, невозможности предотвратить надвигающуюся опасность.
Даже одного эпизода относительно легкой гипогликемии может быть достаточно для ослабления физиологической защитной реакции при СД 2, а также для повышения риска развития тяжелых гипогликемий впоследствии.
В результате развития порочного круга тяжелые гипогликемии становятся более частыми, с прогрессированием диабета и его осложнений [27].
Последствия гипогликемии
Актуальность проблемы гипогликемий в эндокринной практике не исчерпывается только лишь клинической значимостью. Гипогликемия связана со многими побочными эффектами, которые препятствуют достижению строгого гликемического контроля и развития серьезных микро- и макрососудистых нарушений [36].
Гипогликемия может быть пугающим, неприятным и потенциально смертельным осложнением СД, поэтому страх перед ней понятен. В своих лучших проявлениях это беспокойство должно побудить больного СД знать ранние признаки гипогликемии и принимать меры предупреждения ее прогрессирования. Однако страх перед гипогликемией может стать главным барьером для адекватного контроля гликемии. Известны случаи, кода пациенты, перенесшие эпизод тяжелой гипогликемии, стали испытывать настолько сильный страх перед ней, что намеренно удерживали уровень глюкозы чрезмерно высоким в течение нескольких месяцев или даже лет [37].
Поэтому важным моментом в улучшении комплайентности пациента является тщательный сбор анамнеза в отношении гипогликемии.
Многие пациенты с СД 2 для предотвращения или из-за страха развития гипогликемии нарушают диету, увеличивают число приемов пищи и количество потребляемых углеводов, избегают физической нагрузки. Такое защитное поведение приводит к повышению массы тела, а это противоречит основной цели управления СД 2 - изменение образа жизни [38]. Терапия СД 2 балансирует между избеганием гипогликемий и стремлением предотвратить развитие поздних осложнений диабета, и в таких ситуациях пациентам более важно снижать частоту гипогликемий, даже за счет ослабления контроля гликемии и развития осложнений в будущем. Страх перед гипогликемиями значительно ухудшает самочувствие и качество жизни пациентов и снижает удовлетворенность терапией и эффективность лечения.
Известно, что по мере усиления гипогликемии наблюдается ухудшение когнитивной функции. Центральная нервная система имеет очень ограниченный запас глюкозы, а у нейронов довольно высокий уровень ее утилизации. Снижение доступности глюкозы может привести к нейрогликопении и значительному поражению головного мозга. У больных СД при снижении уровня глюкозы до 2,8 ммоль/л отмечено прогрессивное ухудшение нейропсихологических навыков (по данным 3-х психологических тестов). Глубокая гипогликемия может привести к нейрональному некрозу и инициировать характерные нейропатологические и нейрокогнитивные нарушения [39-41].
В целом, вопрос о влиянии гипогликемии на риск развития когнитивных нарушений все еще дискутабелен, так как результаты исследований остаются противоречивыми. Так, например, в работе Whitmer и соавт. доказано увеличение риска развития деменции при наличии множественных эпизодов гипогликемии [42].
А вот в исследовании ADVANCE, напротив, именно деменция стала риском развития тяжелых гипогликемий - и это неудивительно, ведь контроль гликемии пациентом с нарушением когнитивной функции серьезно затруднен [43]. А в результатах исследования Fremantle diabetes Study, где деменция являлась самостоятельным риском гипогликемии, но не было доказано влияния гипогликемии как таковой на возникновение деменции [44]. Тем не менее большинство исследователей считают, что при СД 2 отмечаются снижение скорости психомоторных реакций, нарушение функции лобной доли, снижение вербальной памяти, комплексные моторные нарушения, визуальные задержки, снижение внимания.
Пожалуй, наиболее тяжелыми последствиями гипогликемии являются развитие сердечно-сосудистых событий. Как уже было сказано, недавние исследования
Таблица 2. Симптомы гипогликемии единодушно показали, что гипогликемия провоцирует развитие сердечно-сосудистых нарушений [11-13, 43].
В ответ на снижение уровня глюкозы в крови происходят активация симпатоадреналовой системы и стимуляция выброса катехоламинов [45]. Это увеличивает сократимость миокарда, сердечный выброс и вызывает раннюю и отсроченную деполяризацию кардиомиоцитов, что может спровоцировать развитие ишемии миокарда у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [46]. Гипогликемия провоцирует повышение концентрации таких маркеров воспаления, как С-реактивный белок, интерлейкин-6, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли-α, и эндотелин-1, что способствует нарушению в системе гемостаза, усилению тромботической активности и, в конечном счете, увеличению риска развития сердечно-сосудистых событий [47].
Существует аргументированная точка зрения, что клиническая гипогликемия вызывает удлинение интервала QT. Данное предположение объяснило развитие так называемого dead in bed syndrome, который встречается у пациентов с СД без предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний и приводит к полиморфной желудочковой тахикардии. Эти пациенты накануне не предъявляли никаких жалоб, а наутро были обнаружены в постели мертвыми. Удлинение интервала QT при гипогликемии связано с изменением длительности желудочковой реполяризации, которое многие исследователи связывают со снижением уровня калия и повышением уровня адреналина в результате контринсулярного ответа. В свою очередь снижение калия связывают с прямым эффектом инсулина на Na+/K+-АТФазу кардиомиоцитов. Кроме того, инсулин оказывает сильное и быстрое действие на трансмембранный потенциал, который увеличивается на несколько милливольт путем аккумуляции отрицательно заряженных ионов на внутренней стороне мембраны, что ведет к ее гиперполяризации, а это, в свою очередь, - к удлинению интервала QT [48].
С другой стороны, контринсулярные гормоны и пептиды, синтез которых усиливается в ответ на гипогликемию, увеличивают потребность миокарда в кислороде, усиливают вазоконстрикцию и ухудшают реологические свойства крови [49].
По мнению C. Nordin, гипогликемические эпизоды являются доказанным фактором риска развития острых сердечно-сосудистых катастроф, что свидетельствует о необходимости компенсации гликемии без гипогликемических эпизодов для снижения рисков сердечнососудистой летальности [50].
Данные клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что гипогликемия может приводить к нарушению электрической активности миокарда, ухудшению миокардиальной перфузии, нарушению процессов реполяризации, электрической негомогенности миокарда, что может привести к жизнеугрожающим нарушениям ритма сердца, которые могут привести к смерти больного СД [51].
Гипогликемия в группе пожилых пациентов
У пожилых пациентов старше 60-65 лет симптомы гипогликемии могут быть ослаблены. Это связано не только с когнитивными нарушениями, но и с длительностью диабета, прогрессированием полинейропатии и снижением способности распознавать симптомы гипогликемии. Это, возможно, объясняет высокую частоту тяжелых эпизодов гипогликемии у данной категории пациентов. Более того, эпизоды тяжелой гипогликемии обычно связаны с более тяжелыми ее последствиями: потерей сознания, падениями, переломами, что также повышает уровень смертности и сопутствующей заболеваемости у пожилых пациентов [52].
Накопленные данные наблюдения когорты пожилых пациентов с СД 2 типа в течение 27 лет показали, что один или несколько эпизодов тяжелой гипогликемии были связаны со значительным повышением риска развития деменции (соотношение риска ОР составило - 1, χ2=94, 95% ДИ, а ОР для пациентов с 3 и более эпизодами составил 2,64, независимо от уровня гликемического контроля, проводимой терапии и сопутствующих заболеваний) [36]. Поэтому особое внимание риску гипогликемий необходимо уделять при терапии пожилых пациентов с давно текущим СД 2 [53].
Принципы профилактики гипогликемии
Общепринятые меры профилактики развития гипогликемических состояний - адекватное полноценное обучение пациента и его родственников, а также частный многократный контроль гликемии.
Не вызывает сомнения факт, что осторожная адекватная терапия должна начинаться на как можно более ранних стадиях заболевания. Однако, занимаясь лечением СД 2, необходимо осознавать, что эта группа пациентов крайне разнородна. Ранее принятый уровень HbA1c=7,0% представлял своеобразную точку отсчета и был унифицированным критерием для всех пациентов без учета его индивидуальных особенностей.
В конце 2011 г. в РФ были приняты новые "Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом", 5-й выпуск. Одним из основополагающих изменений в новых алгоритмах является изменение индивидуального целевого значения контроля гликемии по уровню НbА1с. Для каждого пациента индивидуально устанавливается целевой уровень HbA1c, который зависит от возраста пациента или ожидаемой продолжительности его жизни, длительности заболевания, наличия сосудистых осложнений, риска развития гипогликемий (табл. 3) [19].
К категории пациентов, которым показан целевой уровень HbA1c < 7,0% и, возможно, ниже 6,5%, могут быть отнесены лица молодого и среднего возраста с впервые выявленным СД 2 или небольшой длительностью СД, высокой ожидаемой продолжительностью жизни, без микрососудистых осложнений и сердечно-сосудистой патологии [19].
)
И напротив, менее строгий целевой уровень HbA1c может быть рекомендован пациентам пожилого возраста с длительным СД 2, небольшой ожидаемой продолжительностью жизни, тяжелыми гипогликемиями в анамнезе, выраженными микро- или макрососудистыми осложнениями, в том числе тяжелой сердечно-сосудистой патологией [19, 54].
Приоритет в этой клинической ситуации должен быть отдан средствам с минимальным риском гипогликемий.
К таким препаратам относятся ингибиторы ДПП-4, которые ингибируют фермент ДПП-4 с повышением активности основных инкретинов организма человека: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). В настоящее время инкретинстимулирующая терапия достоверно связана с низким риском гипогликемий [55].
Ингибитор ДПП-4 вилдаглиптин - наиболее хорошо изученный препарат группы инкретинов с доказанной высокой эффективностью, достоверной безопасностью и хорошей переносимостью. Препарат улучшает гликемический контроль при назначении его как при монотерапии, так и в комбинации, обусловливая очень низкий риск гипогликемии [56].
Следует отметить, что терапия вилдаглиптином связана с низкой частотой гипогликемий у наиболее незащищенных групп пациентов, в частности пожилых или получавших инсулин [55-63]. Такие результаты, подтвержденные на больших популяциях пациентов, демонстрируют, что терапия вилдаглиптином связана с улучшением регуляции и ответа глюкагона на гипогликемии [64].
Одним из важнейших эффектов ингибиторов ДПП-4 является их положительное влияние на развитие сердечнососудистых заболеваний. Так, в исследовании с участием 7000 пациентов с СД 2 была проанализирована связь длительной терапии вилдаглиптином с сердечно-сосудистым риском. Было показано, что терапия данным препаратом безопасна независимо от пола пациентов, предшествующего анамнеза кардиоваскулярных заболеваний, а также наличия факторов риска развития сердечно-сосудистых событий [65, 66].
Заключение
Накопленные к настоящему времени клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что гипогликемия может приводить не только к развитию дезадаптивного поведения, возникновению когнитивных нарушений, но и к увеличению риска кардиоваскулярных осложнений. Это реализуется через дисрегуляцию электрической активности миокарда, ухудшение его перфузии, нарушения в системе гемостаза, непосредственное влияние инсулина на кардиомиоциты и др. Все это способствует развитию различных, в том числе жизнеугрожающих нарушений деятельности сердца, которые могут привести к смерти больного СД. Это подтверждают результаты проведенных к настоящему времени клинических и экспериментальных исследований, в которых показана связь эпизодов гипогликемий с повышенной сердечно-сосудистой и общей смертностью.
Многочисленные исследования доказывают, что применение ингибиторов ДПП-4 у больных СД 2 является инновационной, эффективной и безопасной терапией, преимущества которой обусловлены не только воздействием на основные патогенетические механизмы развития СД 2, но и минимизацией кардиоваскулярного риска, сердечнососудистой смертности, особенно у пожилых пациентов.