Гипертриглицеридемия - новое и важное настоящее

• Цыганкова Оксана Васильевна
• Апарцева Наталья Евгеньевна
• Аметов Александр Сергеевич

Резюме

Текущие клинические рекомендации по лечению дислипидемии направлены на уменьшение концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) для снижения риска атеросклероз-ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ), однако клинические исследования демонстрируют стойкий остаточный, или резидуальный, риск АССЗ, несмотря на выраженное снижение уровня ХС ЛПНП. ХС, не входящий в состав липопротеинов высокой плотности, и триглицериды признаны основными параметрами, связанными с остаточным сердечно-сосудистым риском, что особенно актуально для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, неалкогольной жировой болезнью печени и метаболическим синдромом, для которых характерна смешанная дислипидемия. Недавно проведенные полногеномный анализ и менделевские рандомизированные исследования подтвердили этиологическую роль повышенного уровня триглицеридов в развитии и прогрессировании АССЗ.

Цель обзора - актуализация роли гипертриглицеридемии в атерогенезе и описание современных терапевтических возможностей ее коррекции в соответствии с различными клиническими рекомендациями экспертных мировых сообществ.

Ключевые слова:триглицериды; гипертриглицеридемия; дислипидемия; холестерин, не входящий в состав липопротеинов высокой плотности; фибраты; ω3-поли­ненасыщенные жирные кислоты; остаточный сердечно-сосудистый риск

Атеросклероз-ассоциированные сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ) остаются ведущей причиной смерт­ности во всем мире, несмотря на значительные достижения в понимании патофизиологии атеросклероза, его последствий и разработке профилактических методов лечения [1]. Дислипидемия включает широкий спектр биохимических нарушений, которые связаны с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (ССС) [2]. Накопленные данные показывают, что кумулятивное воздействие липидов в течение жизни оказывает явное влияние на сердечно-сосудистую смертность [3].

В настоящее время обращает на себя внимание проблема так называемого остаточного риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), когда достижение целевых уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) на фоне липид-снижающей терапии недостаточно модифицирует риски возникновения или прогрессирования АССЗ [4]. Метаанализ 14 рандомизированных клинических исследований показал, что терапия статинами редуцирует риск ССС на 23% на каждый 1 ммоль/л снижения уровня ХС ЛПНП, однако резидуальный риск серьезных ССС (MACE - от англ. major adverse cardiac events) в течение 5-летнего периода сохранялся высоким: они были диагностированы у 14% пациентов, несмотря на достижение целевых значений ХС ЛПНП на фоне приема статина, по сравнению с 18% для группы, принимавшей плацебо [5].

Такой остаточный риск может отражать альтернативные аспекты атерогенеза, не связанные с ХС ЛПНП, включая влия­ние липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и их содержимого - ремнантного ХС и триглицеридов (ТГ) [6, 7]. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), неалкогольной жировой болезнью печени и метаболическим синдромом наибольшее распространение имеет гипертриглицеридемия (ГТГ) на фоне умеренно повышенных значений ХС ЛПНП, а также сниженного содержания ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) - так называемая атерогенная (смешанная) дислипидемия [8-10]. В связи с этим определение уровня ХС, не входящего в состав ЛПВП (ХС неЛПВП), представляющего собой сумму ХС во всех атерогенных липопротеинах, наиболее актуально для этой категории пациентов, что находит свое подтверждение в отечественных клинических рекомендациях по нарушениям липидного обмена, утвержденных Минздравом России в 2023 г. [11].

Распространенность повышенных уровней холестерина, не входящего в состав липопротеинов высокой плотности, и триглицеридов

ГТГ - распространенная проблема в клинической практике. Ее частота составляет ~10% среди взрослого населения со значительными межрегиональными различиями [12]. Так, у кардиологических больных в Европе ГТГ встречается в 62%, в Российской Федерации около трети населения (29,2%) страдают ГТГ - чаще в виде смешанных форм (19%) с сопутствующим повышением общего ХС (≥5,2 ммоль/л) и ХС ЛПНП (≥3,4 ммоль/л) [13]. Распространенность умеренной ГТГ (от 1,7 до 5,6 ммоль/л) аналогична распространенности ожирения и СД2, поэтому ее увеличение за последние несколько десятилетий становится закономерным [14].

В 2020 г. были представлены данные глобального анализа Коллаборации по выявлению факторов риска неинфекционных заболеваний (NCD Risk Factor Collaboration), объединяющего 1127 популяционных исследований, в которых измеряли липидный профиль у 102,6 млн человек в возрасте старше 18 лет с оценкой тенденций с 1980 по 2018 г. для средних уровней общего ХС, ХС неЛПВП и ХС ЛПВП в 200 странах мира. В 2018 г. глобальный средний уровень ХС неЛПВП, стандартизованный по возрасту, составил 3,3 ммоль/л как для женщин, так и для мужчин. В отчете продемонстрировано, что с самым высоким уровнем ХС неЛПВП (>4,5 ммоль/л у женщин и >4,7 ммоль/л у мужчин) раньше были западноевропейские страны (Бельгия, Финляндия, Гренландия, Исландия, Норвегия, Швеция, Швейцария и Мальта), а теперь такие показатели преобладают в странах Азиатско-Тихоокеанского региона (Токелау, Малайзия, Филиппины и Таиланд). По оценкам экспертов, в 2017 г. высокий уровень ХС неЛПВП стал причиной 3,9 млн смертей от ишемической болезни сердца (ИБС) и ишемического инсульта во всем мире, половина из которых произошли в Восточной, Юго-Восточной и Южной Азии. Данные, касающиеся уровня ХС неЛПВП в Российской Федерации, NCD Risk Factor Collaboration не представлены [15].

Оценить популяционные характеристики ХС неЛПВП в Российской Федерации позволили исследования ЭССЕ-РФ1 и ЭССЕ-РФ2, протоколы которых были идентичны [16]. Всего в анализ были включены 19 041 человек с медианой возраста 52 года. Выявлена высокая распространенность повышенного уровня ХС неЛПВП (>3,7 ммоль/л) - у 74,6% обследованных; гендерных различий найдено не было, средний уровень ХС неЛПВП составил 4,16 ммоль/л. С возрастом как средние значения, так и распространенность повышенного уровня ХС неЛПВП нарастали у женщин, тогда как у мужчин после 55 лет отмечено их незначимое снижение [17, 18] (рис. 1).

Традиционно определение липидов в сыворотке крови проводят натощак, но последние исследования свидетельствуют о том, что колебания уровня липидов, в том числе ТГ, незначительны в зависимости от приема пищи. Однако у людей с ГТГ забор крови следует проводить натощак [11, 19, 20]. В совместном заявлении Европейского общества атеросклероза и Европейской федерации клинической химии и лабораторной медицины рекомендуют повторить анализ пробы натощак, если содержание ТГ после приема пищи >5 ммоль/л. Для образцов, полученных не натощак, уровень ТГ ≥2 ммоль/л следует расценивать как повышенный, для образцов натощак - ≥1,7 ммоль/л [21].

Классификация гипертриглицеридемии

К сожалению, не существует унифицированной классификации ГТГ (табл. 1). Европейское общество кардиологов и Американский колледж кардиологов выделяют умеренную ГТГ - от 1,7 до 5,6 ммоль/л; от умеренной до тяжелой ГТГ - от 5,65 до 11,3 ммоль/л; тяжелую ГТГ - ≥11,3 ммоль/л [19, 22]. Согласно отчету группы экспертов Национальной образовательной программы по ХС III пересмотра (NCEP ATP-III - от англ. National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III), уровень ТГ от 1,7 до 2,3 ммоль/л интерпретируют как промежуточно-высокий; от 2,3 до 5,6 ммоль/л - как ГТГ; >5,6 ммоль/л - как выраженную ГТГ [23]. В Российских клинических рекомендациях по нарушениям липидного обмена от 2023 г. отсутствует классификация ГТГ, однако представлено разделение пациентов по уровням ТГ, которое дифференцирует терапевтический подход: от 1,7 до ≤2,3 ммоль/л; от 2,4 до <5 ммоль/л; ≥5 ммоль/л [11].

Важно отметить клиническую значимость уровня ТГ >10 ммоль/л как предиктора развития острого панкреатита [24]. Кроме того, новые данные показывают, что риск панкреатита увеличивается уже при умеренно повышенных концентрациях ТГ (1,7 до 5,6 ммоль/л), особенно у пациентов с наличием дополнительных факторов, таких как употребление алкоголя, желчнокаменная болезнь или прием некоторых препаратов [25, 26].

Роль богатых триглицеридами частиц в процессах атерогенеза

В метаанализе 17 проспективных популяционных исследований было показано, что повышение количества ТГ в сыворотке крови на 1 ммоль/л ассоциируется с увеличением частоты новых случаев ИБС на 32% у мужчин и 76% у женщин [11]. Авторы Копенгагенского городского исследования сердца обнаружили прямую связь между повышенным уровнем ТГ и риском развития инфаркта миокарда (ИМ), ИБС и сердечно-сосудистой смерти [27], а также сердечной недостаточности [28] как у мужчин, так и у женщин.

G.A. Nichols и соавт. (2019) определяли, влияет ли высокий уровень ТГ (>2,3 ммоль/л) на фоне уровня ХС ЛПНП, контролируемого статинами, на риск развития ССЗ у пациентов с СД2. В группе пациентов со значением ТГ>2,3 ммоль/л (n=5542) была выше частота развития нефатального ИМ на 30%, нефатального инсульта - на 23%, коронарной реваскуляризации - на 21%, развития нестабильной стенокардии - на 33% по сравнению с группой пациентов с уровнем ТГ ≤2,3 ммоль/л (n=22 411) [29]. F.P.B. Kristensen и соавт. (2023) продемонстрировали, что у пациентов с впервые выявленным СД2, принимающих статины, уровень ТГ >1 ммоль/л был связан с развитием MACE [30]. Кроме того, было показано, что достижение целевых показателей содержания ХС неЛПВП у пациентов с СД2 обратно коррелирует с уровнем ТГ [31, 32]. Таким образом, пациенты с ГТГ и СД2 могут представлять подгруппу, нуждающуюся в более интенсивной терапии для удаления проатерогенных липопротеинов в попытке дальнейшего снижения остаточного сердечно-сосудистого риска.

Хиломикроны и ЛПОНП (липопротеины, богатые ТГ) представляют сферические комплексы, состоящие из ТГ и эфиров ХС с поверхностными аполипопротеинами, фосфолипидами и свободным ХС (рис. 2).

Экзогенные (пищевые) ТГ транспортируются в хиломикронах кишечного происхождения, тогда как ТГ эндогенного происхождения циркулируют в ЛПОНП, синтезируемых в печени. Циркулирующие тощаковые и постпрандиальные уровни ТГ определяют эффективность опосредованного липопротеинлипазой липолиза, а также скорость поглощения остаточных богатых ТГ частиц печенью [33]. Липолиз вновь синтезируемых богатых ТГ частиц, опосредованный липопротеинлипазой, представляет собой насыщаемый процесс, и по мере повышения скорости секреции и поступления извне ТГ процессы липолиза замедляются. В целом повышенное образование ЛПОНП бывает наиболее частым инициирующим фактором ГТГ [12]. У пациентов с метаболическим синдромом и СД2 увеличение секреции ЛПОНП напрямую зависит от избытка жирных кислот (ЖК) и инсулина. Инсулинорезистентность с увеличением количества циркулирующих ЖК и снижением передачи сигналов инсулина также может привести к увеличению секреции хиломикронов. Кроме того, повышенные уровни ЛПОНП сопровождаются увеличением концентрации аполипопротеина C3, ингибирующего удаление остаточных частиц, что усугубляет течение дислипидемии (рис. 3) [34].

Кардинально важны механизмы проникновения липопротеинов, богатых ТГ, в артериальную стенку [36]. Известный факт - ограничение в транспортной системе мембран для липопротеинов диаметром более 70 нм, что исключает попадание более крупных частиц ЛПОНП, однако их остатки могут проникать в субэндотелиальное пространство [36], причем каждая остаточная частица содержит примерно в 40 раз больше ХС по сравнению с ЛПНП [37]. Кроме того, остаточным частицам, богатым ТГ, не нужно проходить процессы окисления; в отличие от ХС ЛПНП, они непосредственно поглощаются макрофагами, оказывая атерогенный эффект [38]. Было показано, что накопление ТГ в макрофагах еще больше увеличивает синтез ими активных форм кислорода, способствуя образованию пенистых клеток [36].

Эскалация синтеза образования форм кислорода - дополнительный механизм, посредством которого богатые ТГ частицы благоприятствуют атерогенезу, так как это приводит к увеличению проницаемости эндотелия сосудов, а в крайних случаях к повреждению и гибели эндотелиальных клеток, способствуя развитию или прогрессированию эндотелиальной дисфункции [39-41]. Окисленные свободные ЖК вместе с богатыми ТГ частицами активируют ряд провоспалительных и проапоптотических сигнальных путей через увеличение экс­прессии воспалительных интерлейкинов и цитокинов, которые играют фундаментальную роль в патогенезе атеросклероза [36]. Также обнаружено, что богатые ТГ частицы могут индуцировать прокоагулянтное состояние, усиливая агрегацию тромбоцитов и образование сгустков [27, 42]. Этиологическая роль повышенного уровня ТГ в развитии и прогрессировании АССЗ была дополнительно подтверждена полногеномным анализом и менделевскими рандомизированными исследованиями [2, 43]. Распространенные полиморфизмы, связанные с более высокими уровнями ТГ и повышенным риском развития АССЗ, включают мутации с потерей функции в аполипопротеинах A5 и C2, а также мутации с усилением функции в аполипопротеине C3, ангиопоэтин-подобных белках‑3 и -4 [44, 45].

Актуальная доказательная база применения препаратов, влияющих на уровень триглицеридов

В настоящее время существует два класса препаратов, обладающих доказательной базой применения для пациентов с ГТГ: фибраты и ω₃-полиненасыщенные ЖК (ПНЖК) [11]. Фибраты воздействуют на α-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPARα), которые усиливают работу липопротеинлипазы, индуцируя синтез ЛПВП и снижая образование в печени аполипопротеина С, что приводит к усилению клиренса частиц, богатых ТГ. Конечным результатом влияния данного класса препаратов становится снижение уровня ТГ и ЛПОНП в сыворотке крови [45] (табл. 2). Кроме того, фенофибрат может способствовать увеличению экскреции мочевой кислоты и снижению уровня фибриногена, что актуально для пациентов с подагрой и патологией гемостаза [46].

Основной представитель фибратов - фенофибрат, продемонстрировавший свою эффективность при атерогенной дислипидемии у пациентов с СД2 в исследованиях FIELD и ACCORD. FIELD -многонациональное рандомизированное клиническое исследование с 9795 участниками в возрасте 50-75 лет с контролируемым СД2, целью которого была оценка действия фенофибрата в дозе 200 мг в день на развитие ССЗ. В среднем через 5 лет наблюдения отношение рисков (ОР) для первичной комбинированной конечной точки коронарных событий не было статистически значимым, но анализ подгрупп показал снижение частоты развития нефатального ИМ (р=0,010), а также частоты коронарной реваскуляризации (р=0,003), при этом общая смертность и смертность от ССЗ была одинаковой.

Кроме того, в группе фенофибрата зарегистрированы более значимые эффекты с точки зрения меньшего прогрессирования альбуминурии (p=0,002) и снижения развития ретинопатии, требующей лазерной коррекции (p=0,0003), что указывает на эффективность в борьбе с микрососудистыми осложнениями [47]. Этот положительный аспект был также подтвержден общенациональным японским обсервационным анализом, где фенофибрат в качестве дополнительной терапии показал снижение заболеваемости диабетической ретинопатией (р<0,001) [48]. Кроме того, апостериорный анализ исследования FIELD продемонстрировал, что наибольший эффект фенофибрата по снижению риска ССЗ был у пациентов с выраженной дислипидемией (ТГ ≥2,3 ммоль/л и ХС ЛПВП <1,03 ммоль/л для мужчин и <1,29 ммоль/л для женщин), у которых выявлено снижение ОР на 27% (p=0,005) [49].

Исследование ACCORD определило эффект ежедневного приема фенофибрата в дозе 160 мг совместно с симвастатином (средняя суточная доза составила 22,3 мг) по сравнению с монотерапией симвастатином (средняя суточная доза составила 22,4 мг) в отношении ССС в течение 5-летнего периода наблюдения у пациентов с СД2. По результатам комбинированная терапия не превосходила терапию статином в снижении первичной конечной точки с позиций развития основных ССС (р=0,32). Положительные эффекты комбинации фенофибрата и симвастатина были подтверждены для микроваскулярных осложнений (снижение частоты регистрации патологии почек и прогрессирования диабетической ретинопатии) [50]. При анализе подгрупп снижение ОР развития ССС на 31% на фоне комбинированной терапии отмечено у пациентов с более тяжелой атерогенной дислипидемией (ТГ ≥2,3 ммоль/л и ЛПВП ≤0,88 ммоль/л), хотя это снижение не было статистически значимым (p=0,06) [51].

Изучение влияния фенофибрата у пациентов с различными нозологиями продолжается. В 2019 г. N.H. Kim и соавт. продемонстрировали снижение частоты ССС (ИБС, ишемический инсульт и смерть от сердечно-сосудистых причин) на фоне приема статина и фенофибрата у пациентов (n=2156) с метаболическим синдромом. Частота возникновения ССС на 1000 человеко-лет составила 17,7 [95% доверительный интервал (ДИ) 14,4-21,8] в группе комбинированного лечения и 22,0 (95% ДИ 20,1-24,1) в группе приема статина (p=0,01) [52]. Сравнение гиполипидемической эффективности и безопасности комбинации фиксированных доз розувастатина и фенофибрата (20 и 145 мг) с высокими дозами розувастатина (40 мг) у пациентов со стабильной ИБС и смешанной дислипидемией показало преимущество фиксированной комбинации в снижении атерогенных липидных фракций и повышении уровня ХС ЛПВП, а также переносимости - по сравнению с высокими дозами розувастатина [53]. Важно подчеркнуть, что в Российской Федерации, согласно инструкции к лекарственным средствам, фенофибрат комбинируют с любыми дозами аторвастатина и питавастатина, а с розувастатином в дозе, не превышающей 20 мг [54].

Опубликованные в 2022 г. результаты корейского когортного исследования 555 672 пациентов, принимавших статин и имевших уровень ТГ ≥1,7 ммоль/л, выявили, что частота случаев смерти от всех причин и ССЗ на 1000 человеко-лет была ниже у пациентов, принимавших фенофибрат, чем у тех, кто не получал такой терапии (4,812 против 5,354 для смертности от всех причин и 6,283 против 6,420 для смертности от ССЗ, p<0,0001). Эти положительные эффекты не зависели от наличия СД2, однако был необходим минимум 1 год применения фенофибрата [55].

Другой представитель группы фибратов - пемафибрат, который оценивали как многообещающий препарат в связи с селективным действием на α-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом. Несмотря на ожидания, публикация данных исследования PROMINENT (2022), оценивающего использование пемафибрата у пациентов с СД2, получающих статин, с повышенным уровнем ТГ (≥2,3 и <5,7 ммоль/л) и низким уровнем ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л), оказалась разочаровывающей, поскольку не было показано каких-либо преимуществ препарата в отношении сердечно-сосудистых исходов относительно плацебо (ОР 1,03; 95% ДИ 0,91-1,15) при доказанной безопасности такой терапии. Уровни ХС ЛПНП и аполипопротеина B в группе пемафибрата значимо повышались в течение времени наблюдения. В ограничениях исследования авторы признают, что это может быть фактором, влияющим на его результаты [56].

Наиболее важный момент, который следует отметить: пемафибрат отличается от других фибратов. Пемафибрат представляет собой селективный модулятор PPARα (а не агонист PPARα, как фенофибрат) с предположительно более высокой, эффективной и селективной активацией PPAR 1 с одновременным уменьшением связывания с нецелевыми рецепторами. Именно с особенностями механизма действия связывают отрицательное влияние пемафибрата на содержание аполипопротеина B и ХС ЛПНП, в то же время терапия фенофибратом демонстрирует статистически значимое снижение количества ХС ЛПНП и аполипопротеина B [56].

Двумя основными наиболее изученными ω₃-ПНЖК служат эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты. В 2019 г. были представлены впечатляющие результаты рандомизированного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования REDUCE-IT, включавшего 8179 пациентов с факторами риска ССЗ или установленными ССЗ, которые находились на статинотерапии и имели уровень ТГ натощак от 1,49 до 5,64 ммоль/л и ХС ЛПНП от 1,06 до 2,59 ммоль/л. Пациенты 1-й группы получали 2 г этил-эйкозапентаеновой кислоты 2 раза в день, а 2-й - плацебо. Наблюдение продолжалось в течение 4,9 года. Первичная комбинированная конечная точка, состоящая из смерти от ССЗ, нефатального ИМ, нефатального инсульта, коронарной реваскуляризации или нестабильной стенокардии, зарегистрирована у 17,2% пациентов в 1-й группе по сравнению с 22,0% в группе плацебо (р<0,001). Вторичная конечная точка, которая представляла собой совокупность смерти от ССЗ, развития нефатального ИМ или инсульта, отмечена у 11,2% пациентов из 1-й группы и 14,8% пациентов, принимавших плацебо (p<0,001), демонстрируя дополнительное преимущество приема 4 г этил-эйкозапентаеновой кислоты в день в снижении риска ишемических событий и смерти от ССЗ [18].

В 2022 г. Z. Gao и соавт. провели метаанализ, включавший 21 рандомизированное клиническое исследование и 1 обсервационное исследование (n=2277), чтобы определить влияние ω₃-ПНЖК на коронарный атеросклероз. У пациентов, которые принимали ω₃-ПНЖК (эйкозапентаеновую кислоту + докозагексаеновую кислоту в общей дозе не менее 1 г/сут), произошло снижение прогрессирования ИБС за счет уменьшения объема атеросклеротических бляшек (-0,18; 95% ДИ от -0,31 до -0,05), а также предотвращения дальнейшего уменьшения диаметра самых узких коронарных артерий (0,29; 95% ДИ 0,05-0,53) [57].

Однонаправленные результаты были получены в 2022 г. в опубликованном JACC постфактумном анализе исследования REDUCE-IT, где изучали пациентов с перенесенным ИМ. В этом анализе исследовали преимущество этил-эйкозапентаеновой кислоты по сравнению с плацебо в снижении ишемических событий. Продемонстрирован регресс с 26,1 до 20,2% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,65-0,85; p<0,0001) для комбинации смертности от ССЗ, развития ИМ, инсульта, коронарной реваскуляризации и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии [58].

На основании метарегрессионного анализа 40 интервенционных исследований с участием 135 267 участников было доказано, что ω₃-ПНЖК оказывают дозозависимое действие. Увеличение приема на 1 г/сут ω₃-ПНЖК было связано со статистически значимым снижением риска ССС на 5,8%, с дополнительным снижением риска развития ИМ на 9,0% на каждый дополнительный 1 г/сут [59].

Уровень триглицеридов и холестерина, не входящего в состав липопротеинов высокой плотности, в плазме крови как цель гиполипидемической терапии в актуальных клинических рекомендациях

Уровень ХС неЛПВП в настоящее время считают независимым фактором риска ССЗ и используют в обновленных шкалах Systemic Coronary Risk Estimation 2 (SCORE 2) и Systemic Coronary Risk Estimation 2-Older Persons (SCORE 2-OP; у людей ≥70 лет) [60]. Популярность данного показателя обусловлена простотой его оценки (расчет осуществляют путем вычитания из уровня общего ХС количества ХС ЛПВП) и отсутствием необходимости определения натощак [60]. ХС неЛПВП был впервые одобрен в качестве вторичной цели в рамках профилактики АССЗ в рекомендациях Национальной образовательной программы по ХС (NCEP) в 2001 г. [23]. В настоящее время уровень ХС неЛПВП рекомендован в качестве вторичной терапевтической цели в основных современных мировых руководствах и консенсусных заявлениях [19-21]. Европейское общество кардиологов указывает целевые уровни ХС неЛПВП <2,6 ммоль/л для пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, <2,2 ммоль/л для группы очень высокого риска и <1,8 ммоль/л для когорты экстремального риска, что соответствует данным Российских национальных рекомендаций по кардиоваскулярной профилактике 2022 г. [19, 24].

В действующих отечественных рекомендациях по нарушениям липидного обмена 2023 г. сделан акцент на достижении и удержании целевых уровней ХС ЛПНП и ТГ у различных категорий пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, в том числе при наличии СД2. Всем лицам с дислипидемией рекомендована терапия статином в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ХС ЛПНП. Пациентам любой категории риска рекомендован целевой уровень ТГ <1,7 ммоль/л [11], поскольку важно минимизировать остаточный риск ССЗ у пациентов с целевыми значениями ХС ЛПНП, но с повышенным уровнем ТГ в сыворотке крови [11, 61]. В Российской Федерации представлены 2 препарата, снижающих уровни ТГ и ХС неЛВП, - фенофибрат модифицированного высвобождения 145 мг/сут и комбинированный препарат, содержащий эйкозапентаеновую/докозагексаеновую кислоты 1 г в капсуле, который можно применять ввиду отсутствия в Российской Федерации монопрепарата эйкозапентаеновой кислоты в суточной дозе до 4 г (по 2 капсулы 2 раза в сутки). Причем фармакологические эффекты в виде снижения количества ТГ реализуются при его использовании от 2 г/сут [11, 62] (рис. 4). Американская кардиологическая ассоциация в 2019 г. выпустила меморандум, посвященный позиции ω₃-ПНЖК в коррекции ГТГ, где подчеркнуто, что с целью снижения сердечно-сосудистого риска необходимо использовать любой доступный лекарственный препарат ω₃-ПНЖК [63].

Если на фоне статинотерапии у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска содержание ТГ составляет 1,7-2,3 ммоль/л (в европейских рекомендациях по дислипидемии 2020 г. 1,5-5,6 ммоль/л [19]), национальными рекомендациями рассматривается добавление препарата ω₃-ПНЖК в дозе до 2 г 2 раза в сутки [ЕОК/ЕОА IIаВ (УУР В, УДД 2) 1]. При уровне ТГ на фоне приема статина >2,3 ммоль/л (без детализации по уровню сердечно-сосудистого риска) рассматривают добавление фенофибрата (преимущество отдают фиксированной комбинации со статином) или ω₃-ПНЖК в дозе 2 г 2 раза в сутки [ЕОК/ЕОА IIаВ (УУР С, УДД 5)]. В Российских клинических рекомендациях от 2023 г. приведена иллюстрация к разделу "гипертриглицеридемия", где описаны различные стратегии гиполипидемической терапии, в том числе у пациентов, не получающих статин (рис. 5). При уровне ТГ >5 ммоль/л предложено одновременное назначение фенофибрата и препаратов ω₃-ПНЖК [ЕОК/ЕОА IIаВ (УУР В, УДД 2)] [11].

Гипертриглицеридемия в отдельных клинических ситуациях

В отличие от фибратов, ω₃-ПНЖК могут назначаться некоторым особым категориям пациентов. В частности, важной клинической проблемой остается коррекция ГТГ у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) [64]. Назначение фенофибрата в дозе 145 мг как в монотерапии, так и в виде комбинированного препарата с розувастатином, пациентам со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин противопоказано [54]. С целью снижения уровня ТГ у таких пациентов до ХБП 4-й стадии включительно при уровне ТГ ≥1,7 ммоль/л рассматривают назначение ω₃-ПНЖК без коррекции дозы, что согласуется с данными отечественных и европейских рекомендаций по нарушениям липидного обмена ЕОК/ЕОАГ IIaВ (УУР В, УДД 2) [11, 19].

Другой значимой клинической ситуацией, где ω₃-ПНЖК выходят на первый план, бывает выраженная ГТГ при беременности, сопряженная с риском развития острого панкреатита. Возможным гиполипидемическим средством для ее коррекции у таких пациенток могут быть ω₃-ПНЖК, содержащие эйкозапентаеновую и докозагексаеновую кислоты. Несмотря на то обстоятельство, что ω₃-ПНЖК относятся к категории C лекарственных препаратов по риску для плода (FDA 2), их считают безопасными, поэтому использование возможно [65].

В 2018 г. были опубликованы Кохрановский обзор и метаанализ 70 рандомизированных клинических исследований, включивших 19 927 женщин с различной степенью риска осложнений беременности, подтвердивших способность ω₃-ПНЖК снижать вероятность преждевременных родов и рождения маловесных детей, в то же время оценивали эффекты доз, не превышающих 2 г/сут [66].

Рекомендация применения ω₃-ПНЖК у курящих пациенток для снижения подобного риска упомянута и в национальных клинических рекомендациях "Нормальная беременность" (2020), однако без уточнения необходимой дозы [67]. В то же время в инструкции к препарату омега‑3 кислот этиловые эфиры 90 (Омакор) беременность рассматривают как противопоказание, а использование фенофибрата во время беременности, согласно инструкции, должно быть ограничено из-за отсутствия достаточных данных и возможно только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и возможного риска [54]. Следовательно, назначение данных лекарственных средств во время гестации требует оформления через консилиум или врачебную комиссию.

Важное состояние, при котором противопоказан прием лекарственного препарата ω₃-ПНЖК, к сожалению, малоизвестное клиницистам, - гиперхиломикронемия I типа [54]. Синдром семейной гиперхиломикронемии, также называемый гиперлипопротеинемией Фредриксона I типа, - редкая наследственная форма тяжелой ГТГ, вызванная дефицитом липопротеинлипазы. Синдром семейной гиперхиломикронемии вызывает хиломикронемию натощак с уровнем ТГ >50 ммоль/л, снижение количества ХС ЛПНП и ЛПВП, липемию сетчатки, ксантомы, панкреатит и часто персистирует с детства [68]. Распространенность моногенной семейной гиперхиломикронемии составляет от 1 на 100 тыс. до 1 млн в общей популяции [11]. По другим литературным данным, синдром поражает от 3000 до 5000 пациентов во всем мире и встречается у 1-10 человек на каждый 1 млн населения [69].

Гиперхиломикронемия I типа характеризуется резистентностью к классическим липид-снижающим стратегиям. Ограничения применения ω₃-ПНЖК в данной ситуации связаны с тем, что они должны поступать в кровоток в составе хиломикронов с последующей утилизацией в печени, в то же время, у пациентов с гиперхиломикронемией I типа нарушен процесс печеночной утилизации хиломикронов из-за дефекта липопротеинлипазы, что приводит к снижению их катаболизма и увеличению уровня ТГ в плазме крови [70]. При этом лекарственный препарат ω₃-ПНЖК доказал свою эффективность по снижению уровня ТГ у пациентов с тяжелой ГТГ (за исключением пациентов с гиперхиломикронемией I типа).

Заключение

Несмотря на снижение частоты фатальных и нефатальных АССЗ, наблюдаемое при приеме препаратов, снижающих уровень ХС ЛПНП, существует значительный остаточный риск, требующий коррекции принципиально другими гиполипидемическими средствами. Повышенное содержание ТГ или ХС неЛПВП можно использовать как цели терапии и маркеры богатых ТГ частиц. В Российской Федерации в арсенале клиницистов есть 2 класса препаратов с доказательной базой в коррекции ГТГ - фенофибрат 145 мг, в том числе в фиксированной комбинации с розувастатином, и ω₃-ПНЖК в рекомендуемой дозе 4 г/сут. Их можно применять как совместно при выраженной ГТГ, в том числе в комбинированной политерапии со статином, так и изолированно, в зависимости от уровня сердечно-сосудистого риска, концентрации ТГ и клинической ситуации.

¹ ЕОК - Европейское общество кардиологов; ЕОА - Европейское общество атеросклероза; УУР - уровень убедительности рекомендаций; УДД - уровень достоверности доказательств.

² FDA (от англ. Food and Drug Administration) - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Литература

1. Ray K.K., Ference B.A., Séverin T. et al. World Heart Federation Cholesterol Roadmap 2022 // Glob. Heart. 2022. Vol. 17, N 1. Article ID 75. DOI: https://doi.org/10.5334/gh.1154

2. Ference B.A., Kastelein J.J.P., Ray K.K. et al. Association of triglyceride-lowering LPL variants and LDL-C-lowering LDLR variants with risk of coronary heart disease // JAMA. 2019. Vol. 321, N 4. P. 364-373. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2018.20045

3. Borén J., Chapman M.J., Krauss R.M. et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, N 24. P. 2313-2330. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz962

4. Luo Y., Peng D. Residual atherosclerotic cardiovascular disease risk: Focus on non-high-density lipoprotein cholesterol // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2023. Vol. 28. Article ID 10742484231189597. DOI: https://doi.org/10.1177/10742484231189597

5. Su X., Kong Y., Peng D. Evidence for changing lipid management strategy to focus on non-high density lipoprotein cholesterol // Lipids Health Dis. 2019. Vol. 18, N 1. Article ID 134. DOI: https://doi.org/10.1186/s12944-019-1080-x

6. Varbo A., Nordestgaard B.G. Remnant cholesterol and triglyceride-rich lipoproteins in atherosclerosis progression and cardiovascular disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2016. Vol. 36, N 11. P. 2133-2135. DOI: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.116.308305

7. Nordestgaard B.G. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: New insights from Epidemiology, genetics, and biology // Circ. Res. 2016. Vol. 118, N 4. P. 547-563. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.115.306249

8. Fahed G., Aoun L., Bou Zerdan M. et al. Metabolic syndrome: Updates on pathophysiology and management in 2021 // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23, N 2. Article ID 786. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23020786

9. Denimal D., Monier S., Bouillet B. et al. High-density lipoprotein alterations in type 2 diabetes and obesity // Metabolites. 2023. Vol. 13, N 2. P. 253. DOI: https://doi.org/10.3390/metabo13020253

10. Цыганкова О.В., Бадин А.Р., Старичков А.А., Ложкина Н.Г. Неалкогольная жировая болезнь печени - болезнь цивилизации или синдром современности? // РМЖ. Медицинское обозрение. 2018. Т. 2, № 3. С. 23-28.

11. Клинические рекомендации "Нарушения липидного обмена" 2023. [Электронный ресурс]. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/752_1 (дата обращения: 16.11.2023).

12. Laufs U., Parhofer K.G., Ginsberg H.N., Hegele R.A. Clinical review on triglycerides // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, N 1. P. 99-109c. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz785

13. Karpov Y., Khomitskaya Y. PROMETHEUS: an observational, cross-sectional, retrospective study of hypertriglyceridemia in Russia // Cardiovasc. Diabetol. 2015. Vol. 14. Article ID 115. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-015-0268-2

14. Truthmann J., Schienkiewitz A., Busch M.A. et al. Changes in mean serum lipids among adults in Germany: results from National Health Surveys 1997-99 and 2008-11 // BMC Public Health. 2016. Vol. 16. Article ID 240. DOI: https://doi.org/10.1186/s12889-016-2826-2

15. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Repositioning of the global epicentre of non-optimal cholesterol // Nature. 2020. Vol. 582, N 7810. P. 73-77. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2338-1

16. Шальнова С.А., Метельская В.А., Куценко В.А. и др. Холестерин, не входящий в состав липопротеинов высокой плотности: современный ориентир оценки нарушений липидного обмена // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2022. Vol. 18, N 4. P. 366-375. DOI: https://doi.org/10.20996/1819-6446-2022-07-01

17. Stitziel N.O., Khera A.V., Wang X. et al.; PROMIS and Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. ANGPTL3 Deficiency and protection against coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2017. Vol. 69, N 16. P. 2054-2063. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.02.030

18. Bhatt D.L., Steg P.G., Miller M. et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380. P. 11-22. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812792

19. Mach F., Baigent C., Catapano A.L. et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, N 1. P. 111-188. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455 Erratum in: Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, N 44. Article ID 4255.

20. Grundy S.M., Stone N.J., Bailey A.L. et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines // Circulation. 2019. Vol. 139, N 25. P. e1082-e1143. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000625 Erratum in: Circulation. 2019. Vol. 139, N 25. P. e1182-e1186. Erratum in: Circulation. 2023. Vol. 148, N 7. P. e5.

21. Nordestgaard B.G., Langsted A., Mora S. et al.; European Atherosclerosis Society (EAS) and the European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EFLM) joint consensus initiative. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points-a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 25. P. 1944-1958. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw152

22. Virani S.S., Morris P.B., Agarwala A. et al. 2021 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Management of ASCVD Risk Reduction in Patients With Persistent Hypertriglyceridemia: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee // J. Am. Coll. Cardiol. 2021. Vol. 78, N 9. P. 960-993. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.06.011

23. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. 2001. Vol. 285, N 19. P. 2486-2497. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.285.19.2486

24. Бойцов С.А., Погосова Н.В., Аншелес А.А. и др. Кардиоваскулярная профилактика 2022. Российские национальные рекомендации // Российский кардиологический журнал. 2023. Т. 28, № 5. Article ID 5452. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5452

25. Patel R.S., Pasea L., Soran H. et al. Elevated plasma triglyceride concentration and risk of adverse clinical outcomes in 1.5 million people: a CALIBER linked electronic health record study // Cardiovasc. Diabetol. 2022. Vol. 21, N 1. Article ID 102. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-022-01525-5

26. Pedersen S.B., Langsted A., Nordestgaard B.G. Nonfasting mild-to-moderate hypertriglyceridemia and risk of acute pancreatitis // JAMA Intern. Med. 2016. Vol. 176, N 12. P. 1834-1842. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2016.6875

27. Du X., Ding J., Ma X. et al. Remnant cholesterol has an important impact on increased carotid intima-media thickness in non-diabetic individuals // Int. J. Cardiovasc. Imaging. 2023. DOI: https://doi.org/10.1007/s10554-023-02957-0

28. Varbo A., Nordestgaard B.G. Nonfasting triglycerides, low-density lipoprotein cholesterol, and heart failure risk: Two cohort studies of 113 554 individuals // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2018. Vol. 38, N 2. P. 464-472. DOI: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.117.310269

29. Nichols G.A., Philip S., Reynolds K. et al. Increased residual cardiovascular risk in patients with diabetes and high versus normal triglycerides despite statin-controlled LDL cholesterol // Diabetes Obes. Metab. 2019. Vol. 21, N 2. P. 366-371. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.13537

30. Kristensen F.P.B., Christensen D.H., Mortensen M.B. et al. Triglycerides and risk of cardiovascular events in statin-treated patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a Danish cohort study // Cardiovasc. Diabetol. 2023. Vol. 22, N 1. Article ID 187. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-023-01921-5

31. Varbo A., Benn M., Tybjærg-Hansen A. et al. Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 61, N 4. P. 427-436. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.08.1026 Erratum in: J. Am. Coll. Cardiol. 2019. Vol. 73, N 8. P. 987-988.

32. Mark L., Vallejo-Vaz A.J., Reiber I. et al. Non-HDL cholesterol goal attainment and its relationship with triglyceride concentrations among diabetic subjects with cardiovascular disease: A nationwide survey of 2674 individuals in Hungary // Atherosclerosis. 2015. Vol. 241, N 1. P. 62-68. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2015.04.810

33. Chait A., Eckel R.H. The chylomicronemia syndrome is most often multifactorial: A narrative review of causes and treatment // Ann. Intern. Med. 2019. Vol. 170, N 9. P. 626-634. DOI: https://doi.org/10.7326/M19-0203

34. Stahel P., Xiao C., Hegele R.A., Lewis G.F. The atherogenic dyslipidemia complex and novel approaches to cardiovascular disease prevention in diabetes // Can. J. Cardiol. 2018. Vol. 34, N 5. P. 595-604. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cjca.2017.12.007

35. Fogelstrand P., Borén J. Retention of atherogenic lipoproteins in the artery wall and its role in atherogenesis // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2012. Vol. 22, N 1. P. 1-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2011.09.007

36. Peng J., Luo F., Ruan G., Peng R., Li X. Hypertriglyceridemia and atherosclerosis // Lipids Health Dis. 2017. Vol. 16, N 1. Article ID 233. DOI: https://doi.org/10.1186/s12944-017-0625-0

37. Rosenson R.S., Davidson M.H., Hirsh B.J. et al. Genetics and causality of triglyceride-rich lipoproteins in atherosclerotic cardiovascular disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 64, N 23. P. 2525-2540. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.09.042

38. Heo J.H., Jo S.H. Triglyceride-rich lipoproteins and remnant cholesterol in cardiovascular disease // J. Korean Med. Sci. 2023. Vol. 38, N 38. P. e295. DOI: https://doi.org/10.3346/jkms.2023.38.e295

39. Lucero D., López G.I., Gorzalczany S. et al. Alterations in triglyceride rich lipoproteins are related to endothelial dysfunction in metabolic syndrome // Clin. Biochem. 2016; Vol. 49, N 12. P. 932-935. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2016.04.016

40. Цыганкова О.В., Николаев К.Ю., Федорова Е.Л. и др. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Взгляд на женщину // Атеросклероз. 2014. Т. 10. № 1. С. 44-55.

41. Цыганкова О.В., Платонов Д.Ю., Бондарева З.Г., и др. Ишемическая болезнь у женщин: патогенетические и патоморфологические особенности формирования и клинического течения // Проблемы женского здоровья. 2013. Т. 8, № 4. С. 50-59.

42. Gabani M., Shapiro M.D., Toth P.P. The role of triglyceride-rich lipoproteins and their remnants in atherosclerotic cardiovascular disease // Eur. Cardiol. 2023. Vol. 18. Article ID e56. DOI: https://doi.org/10.15420/ecr.2023.16

43. TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood Institute; Crosby J., Peloso G.M., Auer P.L. et al. Loss-of-function mutations in APOC 3, triglycerides, and coronary disease // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371, N 1. 22-31. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1307095

44. Dewey F.E., Gusarova V., Dunbar R.L. et al. Genetic and pharmacologic inactivation of ANGPTL3 and cardiovascular disease // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377, N 3. P. 211-221. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1612790

45. Yoo J., Jeong I.K., Ahn K.J. et al. Fenofibrate, a PPARα agonist, reduces hepatic fat accumulation through the upregulation of TFEB-mediated lipophagy // Metabolism. 2021. Vol. 120. Article ID 154798. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2021.154798

46. Hussain A., Al Rifai M., Hermel M. et al. What is really new in triglyceride guidelines? // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2023. Vol. 30, N 2. P. 73-80. DOI: https://doi.org/10.1097/MED.0000000000000802

47. Keech A., Simes R.J., Barter P. et al.; FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366, N 9500. P. 1849-1861. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67667-2

48. Kawasaki R., Konta T., Nishida K. Lipid-lowering medication is associated with decreased risk of diabetic retinopathy and the need for treatment in patients with type 2 diabetes: A real-world observational analysis of a health claims database // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 10. P. 2351-2360. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.13372

49. Scott R., O’Brien R., Fulcher G. et al.; Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study Investigators. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study // Diabetes Care. 2009. Vol. 32, N 3. P. 493-498. DOI: https://doi.org/10.2337/dc08-1543

50. ACCORD Study Group; Ginsberg H.N., Elam M.B., Lovato L.C. et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362, N 17. P. 1563-1574. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1001282

51. Elam M., Lovato L.C., Ginsberg H. Role of fibrates in cardiovascular disease prevention, the ACCORD-Lipid perspective // Curr. Opin. Lipidol. 2011. Vol. 22, N 1. P. 55-61. DOI: https://doi.org/10.1097/MOL.0b013e328341a5a8

52. Kim N.H., Han K.H., Choi J. et al. Use of fenofibrate on cardiovascular outcomes in statin users with metabolic syndrome: propensity matched cohort study // BMJ. 2019. Vol. 366. Article ID l5125. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.l5125

53. Bharti R.K., Koshewara P., Negi P.S., Kaundal P.K. Is fixed dose combination of rosuvastatin with fenofibrate more effective than high dose Rosuvastatin inpatients with stable coronary artery disease with mixed dyslipidemia? A study // Panacea J. Med. Sci. 2023. Vol. 13, N 2. P. 504-512. DOI: https://doi.org/10.18231/j.pjms.2023.095

54. Государственный реестр лекарственных средств. [Электронный ресурс] URL: https://grls.rosminzdrav.ru (дата обращения: 20.11.2023).

55. Kim K.S., Hong S., Han K., Park C.Y. Fenofibrate add-on to statin treatment is associated with low all-cause death and cardiovascular disease in the general population with high triglyceride levels // Metabolism. 2022. Vol. 137. Article ID 155327. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2022.155327

56. Das Pradhan A., Glynn R.J., Fruchart J.C. et al.; PROMINENT Investigators. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk // N. Engl. J. Med. 2022. Vol. 387, N 21. P. 1923-1934. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2210645

57. Gao Z., Zhang D., Yan X. et al. Effects of ω-3 polyunsaturated fatty acids on coronary atherosclerosis and inflammation: A systematic review and meta-analysis // Front. Cardiovasc Med. 2022. Vol. 9. Article ID 904250. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.904250

58. Gaba P., Bhatt D.L., Steg P.G. et al.; REDUCE-IT Investigators. Prevention of cardiovascular events and mortality with icosapent ethyl in patients with prior myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2022. Vol. 79, N 17. P. 1660-1671. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2022.02.035

59. Bernasconi A.A., Wiest M.M., Lavie C.J. et al. Effect of omega-3 dosage on cardiovascular outcomes: An updated meta-analysis and meta-regression of interventional trials // Mayo Clin. Proc. 2021. Vol. 96, N 2. P. 304-313. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2020.08.034

60. Raja V., Aguiar C., Alsayed N. et al. Non-HDL-cholesterol in dyslipidemia: Review of the state-of-the-art literature and outlook // Atherosclerosis. 2023. Vol. 383. Article ID 117312. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2023.117312

61. Visseren F.L.J. et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC) // Eur. Heart J. 2021. Vol. 42, N 34. P. 3227-3337. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rec.2022.04.003

62. Sezai A., Unosawa S., Taoka M. et al. Long-term comparison of ethyl icosapentate vs. omega-3-acid ethyl in patients with cardiovascular disease and hypertriglyceridemia (DEFAT Trial) // Circ. J. 2019. Vol. 83, N 6. P. 1368-1376. DOI: https://doi.org/10.1253/circj.CJ-18-0764

63. Skulas-Ray A.C., Wilson P.W.F., Harris W.S. et al.; American Heart Association Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; and Council on Clinical Cardiology. Omega-3 Fatty Acids for the Management of Hypertriglyceridemia: A science advisory from the American Heart Association // Circulation. 2019. Vol. 140, N 12. P. e673-e691. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000709

64. Wanner C., Tonelli M.; Kidney Disease: Improving Global Outcomes Lipid Guideline Development Work Group Members. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in CKD: Summary of recommendation statements and clinical approach to the patient // Kidney Int. 2014. Vol. 85, N 6. P. 1303-1309. DOI: https://doi.org/10.1038/ki.2014.31

65. Nakao J., Ohba T., Takaishi K., Katabuchi H. Omega-3 fatty acids for the treat-ment of hypertriglyceridemia during the second trimester. Nutrition. 2015. Vol. 31, N 2. P. 409-412. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nut.2014.09.006

66. Middleton P., Gomersall J.C., Gould J.F., et al. Omega-3 fatty acid addition during pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2018. Vol. 11, N 11. CD 003402. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD 003402.pub3

67. Клинические рекомендации "Нормальная беременность" 2020. [Электронный ресурс] URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/288_1 (дата обращения: 20.11.2023).

68. Bernstein D.L., Respress J.L., Shea A.M. Genetic variants in patients with persistent, severe hypertriglyceridemia // J. Clin. Lipidol. 2023. Vol. 17, N 4. P. e32-e33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacl.2023.05.048

69. Regmi M., Rehman A. Familial Hyperchylomicronemia Syndrome. 2023. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.

70. Malick W.A., Do R., Rosenson R.S. Severe hypertriglyceridemia: Existing and emerging therapies // Pharmacol. Ther. 2023. Vol. 251. Article ID 108544. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2023.108544

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)