Биология теломер и мишень-ориентированный подход в коррекции инсулинорезистентности у пациентов с предиабетом

• Дудинская Екатерина Наильевна
• Ткачева Ольга Николаевна

Резюме

Изменения стенки артерий на фоне нарушений углеводного обмена включают повышение их жесткости и увеличение толщины стенки (в первую очередь за счет утолщения интимы), появление признаков субклинического атеросклероза, эндотелиальную дисфункцию.

Не исключено, что ключевую роль в изменениях стенки артерий играет не только хроническая гипергликемия, но и инсулинорезистентность (ИР), которая путем активации и усиления окислительного стресса и хронического воспаления индуцирует ускоренные изменения сосудистой стенки, формируя основу для развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Вероятно, одна из причин разной скорости сосудистых изменений у пациентов с ИР, предиабетом и сахарным диабетом 2-го типа - изначально различная "генетическая защищенность" сосудистой стенки от воздействия внешних повреждающих факторов. В связи с этим в последние годы все больше внимания уделяют изучению роли репликативного клеточного старения в развитии изменений сосудистой стенки. Биомаркерами клеточного старения служат длина теломер и активность фермента теломеразы (АТ). Оба показателя составляют понятие "биология теломер".

В поисках способов замедления возрастных изменений стенки артерий ученые обратились к изучению возможности воздействия на биологию теломер, в первую очередь - на модуляцию АТ. Перспективным методом профилактики сосудистого старения у пациентов с углеводными нарушениями может быть коррекция углеводного обмена с помощью различных сахароснижающих препаратов, обзор которых приведен в данной статье.

Ключевые слова:теломеры; сосудистое старение; инсулинорезистентность; предиабет; сахарный диабет 2-го типа; замедление старения; теломераза; биология теломер; сахароснижающие препараты; профилактика

Ранние нарушения углеводного обмена, сопровождающиеся повышенными уровнями глюкозы в плазме крови, недостаточными для постановки диагноза сахарного диабета (СД), относятся к предиабету [1-3]. Это нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) и нарушенная гликемия натощак. Существуют доказательства того, что НТГ первично связана с инсулинорезистентностью (ИР), а нарушенная гликемия натощак - с нарушениями секреции инсулина и глюконеогенеза в печени [4].

Изменения углеводного обмена на этапе предиабета - самостоятельный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений [2, 4, 5]. Развитие макро- и микрососудистых поражений сильнее связано с постпрандиальной гипергликемией (т. е. с НТГ), чем с гипергликемией натощак. Риск развития СД у пациентов с НТГ в 6 раз превышает аналогичный показатель у людей с нормальной толерантностью к глюкозе, а относительный риск общей смертности превышает риск в здоровой популяции в 1,48 раза, при этом частота фатальных сердечно-сосудистых событий увеличивается в 1,66 раза [4]. По данным систематического обзора и метаанализа связи предиабета и риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НТГ, отмечена бо́льшая частота развития кардиоваскулярных событий по сравнению с нарушенной гликемией натощак [6]. Схожие данные получены в исследовании на японской популяции, показавшем связь сердечно-сосудистых заболеваний и НТГ [7].

ИР, лежащая в основе НТГ, вовлечена в различные патогенетические процессы. Ожирение и ИР вызывают инфильтрацию макрофагов, которые начинают секретировать провоспалительные факторы. Результатом становятся гипертрофия и апоптоз адипоцитов, что запускает хроническое воспаление жировой ткани. Скелетные мышцы и печень также подвергаются влиянию повышенного производства цитокинов и рекрутированию макрофагов, что приводит к снижению поглощения глюкозы скелетными мышцами и повышению ее синтеза в печени, а это еще больше усиливает ИР и процессы хронического воспаления [8].

ИР также связана с окислительным стрессом, который вызывает повреждение клеточных мембран и тканей [9-11].

Развитие сосудистых повреждений у людей с ИР не в последнюю очередь обусловлено процессами клеточного старения. В основе этого механизма лежат изменения концевых участков ДНК - теломер. Теломеры представляют собой фиксированную последовательность нуклеотидов TTAGGG и необходимы для преодоления "проблемы конечной репликации", связанной с неспособностью молекулы ДНК при репликации воспроизводить концевые участки хромосомы [12].

Некоторые эукариотические клетки, в том числе половые, стволовые и клетки эпителия, используют теломеразу - РНК-содержащую обратную транскриптазу, фермент, удлиняющий теломеры для преодоления неполной конечной репликации [13]. Однако в нормальных соматических клетках теломераза не обнаружена, и эти клетки с возрастом теряют свои теломеры, стареют и погибают [14, 15].

Изучение процессов клеточного старения проводят с помощью анализа длины теломер и активности теломеразы (АТ).

Некоторые исследования продемонстрировали укорочение длины теломер при нарушениях углеводного обмена, включая предиабет [16, 17].

Получены данные, что укорочение теломер связано с ИР и окислительным стрессом [18], ассоциировано с увеличением ригидности сосудистой стенки и активацией сосудистых изменений [19]. Эти процессы обусловливают более высокий риск кардиоваскулярных событий у людей с "короткими" теломерами [20, 21].

Уменьшение АТ, обусловленное ИР, продемонстрировано в ряде исследований, где была показана ассоциация ожирения и НТГ со сниженной АТ [20, 22]. В другом исследовании российские ученые установили, что и длина теломер, и АТ прогрессивно снижаются по мере усиления ИР [23]. Схожие данные, полученные в исследовании Rentoukas, позволили выявить отрицательную корреляцию между АТ и индексом ИР (HOMA-IR). В этом же исследовании подтверждена связь оксидативного стресса, хронического воспаления и снижения АТ [24].

На сегодняшний день накоплено достаточно данных, подтверждающих влияние ИР на длину теломер и АТ уже на этапе ранних нарушений углеводного обмена [20, 25]. В рамках анализа результатов Фрамингемского исследования установлено, что у пациентов с артериальной гипертензией развивающееся укорочение теломеры скорее связано с ИР посредством активации хронического воспаления и оксидативного стресса [26].

Как было изложено выше, ИР может усиливать хроническое воспаление и содействовать укорочению теломер в стволовых клетках с последующим снижением их функциональной способности [27]. В то же время при исходно коротких теломерах ИР может развиться как следствие изменений дифференцировки мезенхимальных прогениторных клеток в зрелые жировые клетки. Таким образом, процесс старения клетки может быть результатом порочного круга, в котором ИР играет роль и причины, и следствия [20, 26].

Укорочение теломер - не только маркер, но и патогенетический фактор, запускающий процесс старения клеток, обусловленный развитием ИР с последующим возникновением окислительного стресса и хронического воспаления. Это делает ИР перспективной мишенью для влияния на биологию теломер и, как следствие, на патологические процессы, с ними связанные.

Необходимым и, возможно, одним из наиболее эффективных методов коррекции нарушений углеводного обмена и ИР служит изменение образа жизни. Увеличение физической активности и низкокалорийная диета позволяют добиться устойчивого снижения массы тела и повышения чувствительности тканей к инсулину. По данным Кохрановского обзора, интенсивная диетическая программа в сочетании с физической нагрузкой значительно снижала риск развития сахарного диабета 2-го типа (СД2) или отдаляла его дебют, будучи сопоставима с приемом метформина [28].

Эффективность метформина в коррекции ИР как фактора старения изучали в своей работе Bogacka и соавт. Было показано, что снижение ИР в результате приема метформина вызывает регенерацию митохондрий [29]. В.Н. Анисимов и соавт. выявили, что назначение метформина ассоциировано с более высокими АТ и длиной теломер [30].

Определенные надежды возлагаются на препараты группы инкретинов - ингибиторов дипептилпептидазы 4-го типа. Добавление вилдаглиптина к метформину у пациентов с СД2 более значимо увеличивало АТ (на 45,5%) по сравнению с монотерапией метформином [20, 26]. В работе D. Ma и соавт. терапия СД2 ситаглиптином приводила к увеличению длины теломер, не влияя на АТ [31].

Прямое воздействие на ИР также оказывает лекарственное средство Субетта^®. Это оригинальный препарат, способный влиять на резистентность тканей к инсулину. Он имеет комплексный состав, включающий технологически обработанные аффинно очищенные антитела к С-концевому фрагменту β-субъединицы рецептора инсулина и эндотелиальной NO-синтазе. Механизм действия препарата заключается во влиянии на фосфорилирование внутриклеточных доменов β-субъединиц инсулинового рецептора, что приводит к повышению чувствительности соматических клеток к инсулину и усилению инсулин-зависимого метаболизма глюкозы. Кроме того, за счет влияния на эндотелиальную NO-синтазу препарат оказывает эндотелиопротективное действие, снижает реактивность сосудов и сосудистый спазм, что способствует профилактике осложнений СД, связанных с нарушением периферического кровообращения и микроциркуляции [32].

В экспериментальных исследованиях было показано, что Субетта^® может активировать рецептор инсулина через влия­ние на его β-субъединицы, конформационное состояние которой имеет большое значение для активации инсулиновых рецепторов. Субетта^® увеличивала соотношение фосфорилированных форм β-субъединиц инсулинового рецептора и нефосфорилированных форм как при внесении в среду без инсулина (в 3 раза, р<0,001), так и с добавлением инсулина (в 2 раза, р<0,001), усиливая во втором случае способность инсулина стимулировать фосфорилирование белка [33]. Это актуально для пациентов с предиабетом, так как секреция инсулина у них еще сохранена.

Субетта^® существенно повышала чувствительность тканей к инсулину, стимулируя перенос глюкозы в миоциты посредством основного ее транспортера ГЛЮТ4. Так, комбинация Субетты и инсулина in vitro на 47,5% (p<0,001) увеличила инсулинозависимый захват глюкозы миоцитами, в то время как плацебо существенно не влияло на данный показатель [34]. Инкубация Субетты со зрелыми адипоцитами человека в среде, не содержащей инсулин, приводила к значимой продукции клетками адипонектина (в 3-5 раз выше по сравнению с контролем, p=0,001), важнейший эффект которого - снижение глюко- и липогенеза в печени [35].

В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов в возрасте 18-70 лет с НТГ было продемонстрировано, что 12-недельный курс лечения препаратом Субетта^® приводил к снижению количества глюкозы в плазме крови по результатам перорального глюкозотолерантного теста на 2,05 ммоль/л (р<0,0001), при этом нормогликемия (<7,8 ммоль/л) была достигнута у 65,2% пациентов. Количество нежелательных явлений в обеих группах значимо не различалось. Таким образом, применение препарата Субетта^® снижало риск развития СД2, пролонгируя период нормогликемии у пациентов с НТГ [36].

В другом исследовании с участием пациентов с СД2 изучали динамику состояния микроциркуляторного русла и тканевого метаболизма с помощью лазерной допплеровской флоумет­рии и лазерной флюоресцентной спектроскопии на фоне монотерапии метформином или его комбинации с препаратом Субетта^®. Через 3 мес от начала сочетанной терапии метформином + Субеттой было отмечено улучшение состояния микроциркуляторно-тканевой системы, в то время как монотерапия метформином не приводила к улучшению показателей микроциркуляции и тканевого метаболизма [37].

Таким образом, современные представления о роли теломер в определении продолжительности жизни клеток и ИР как ключевого фактора, влияющего на их биологию, предлагают новые пути и решения проблемы нарушений углеводного обмена, кардиоваскулярных заболеваний и старения.

Литература

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 11-й вып. Москва; 2023. DOI: https://doi.org/10.14341/DM13042

2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes - 2017 // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, Suppl. 1. P. S 1-S 2. DOI: https://doi.org/10.2337/dc17-S001

3. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia. Report of WHO/IDF Consultation, 2006.

4. Santaguida P.L., Balion C., Hunt D., Morrison K., Gerstein H., Raina P. et al. Diagnosis, prognosis, and treatment of impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose. Evidence Report/Technology Assessment No. 128. (Prepared by the McMaster University Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-02-0020). AHRQ Pub. No 05-E 026-2. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. September 2005

5. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and ADA diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe // Lancet. 1999. Vol. 354. N 9179. P. 617-621.

6. Huang Y., Cai X., Mai W., Li M., Hu Y. Association between prediabetes and risk of cardiovascular disease and all cause mortality: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2016. Vol. 355. P. i5953. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.i5953

7. Tominaga M., Eguchi H., Manaka H.et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study // Diabetes Care. 1999. Vol. 22, N 6. P. 920-924. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.22.6.920

8. Li H., Meng Y., He S., Tan X., Zhang Y., Zhang X. et al. Macrophages, chronic inflammation, and insulin resistance // Cells. 2022. Vol. 11. P. 3001. DOI: https://doi.org/10.3390/cells11193001

9. Дудинская Е.Н., Браилова Н.В., Стражеско И.Д., Акашева Д.У., Ткачева О.Н., Шестакова М.В. Роль инсулинорезистентности в процессах сосудистого старения (обзор литературы) // Профилактическая медицина. 2014. Т. 17, № 2. С. 35‑41.

10. Evans J.L., Maddux B.A., Goldgine I.D. The molecular basis fir oxidqative stress-induced insulin resistance // Antioxid Redox Signal. 2005. Vol. 7, N 7-8. P. 1040-1045.

11. Patti M., Corvera S. The role of mitochondria in the pathogenesis of type 2 diabetes // Endocr. Rev. 2010. Vol. 31, N 3. P. 364-395.

12. Nandakumar J., Cech T.R. Finding the end: recruitment of telomerase to telomeres // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2013. Vol. 14, N 2. P. 69-82. DOI: https://doi.org/10.1038/nrm3505

13. Blackburn E.H., Collins K. Telomerase: an RNP enzyme synthesizes DNA // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2011. Vol. 3, N 5. P. a003558. DOI: https://doi.org/10.1101/cshperspect.a003558

14. Levy M.Z., Allsopp R.C., Futcher A.B. et al. Telomere end-replication problem and cell aging // J. Mol. Biol. 1992. Vol. 225, N 4. P. 951-60. DOI: https://doi.org/10.1016/0022-2836(92)90096-3

15. Shay J.W. Role of telomeres and telomerase in aging and cancer // Cancer Discov. 2016. Vol. 6, N 6. P. 584-593. DOI: https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-0062

16. Adaikalakoteswari A., Balasubramanyam M., Ravikumar R. et al. Association of telomere shortening with impaired glucose tolerance and diabetic macroangiopathy // Atherosclerosis. 2007. Vol. 195, N 1. P. 83-89. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2006.12.003

17. Sampson M.J., Winterbone M.S., Hughes J.C. et al. Monocyte telomere shortening and oxidative DNA damage in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 283-289.

18. Zhou M., Zhu L., Cu X. et al. Influence of diet on leukocyte telomere length, markers of inflammation and oxidative stress in individuals with varied glucose tolerance: a Chinese population study // Nutr. J. 2016. Vol. 15. P. 39. DOI: https://doi.org/10.1186/s12937-016-0157-x

19. Aix E., Gallinat A., Flores I. Telomeres and telomerase in heart regeneration // Differentiation. 2018. Vol. 100. P. 26-30. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diff.2018.01.003

20. Дудинская Е.Н. Морфофункциональное состояние сосудистой стенки и репликативное клеточное старение при различной инсулиночувствительности : дис. - д-ра мед. наук. Москва, 2022. 283 с.

21. Brouilette S.W., Moore J.S., McMahon A.D. et al. Telomere length, risk of coronary heart disease, and statin treatment in the West of Scotland Primary Prevention Study: a nested case-control study // Lancet. 2007. Vol. 369, N 9556. P. 107-114. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(07)60071-3

22. Daubenmier J., Lin J., Blackburn E. et al. Changes in stress, eating, and metabolic factors are related to changes in telomerase activity in a randomized mindfulness intervention pilot study // Psychoneuroendocrinology. 2012. Vol. 37, N 7. P. 917-928. DOI: https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2011.10.00

23. Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н., Браилова Н.В., Стражеско И.Д., Шестакова М.В. Биология теломер и метаболические нарушения: роль инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа // Проблемы эндокринологии. 2020. Т. 66. № 4. С. 35-44. DOI: https://doi.org/10.14341/probl12510

24. Rentoukas E., Tsarouhas K., Kaplanis I. et al. Connection between telomerase activity in PBMC and markers of inflammation and endothelial dysfunction in patients with metabolic syndrome // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 4. P. e35739. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035739

25. Olivieri F., Albertini M.C., Orciani M. et al. DNA damage response (DDR) and senescence: shuttled inflamma-miRNAs on the stage of inflamm-aging // Oncotarget. 2015. Vol. 6, N 34. P. 35509-35521. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.589

26. Demissie S., Levy D., Benjamin E.J. et al. Insulin resistance, oxidative stress, hypertension, and leukocyte telomere length in men from the Framingham Heart Study // Aging. Cell. 2006. Vol. 5, N 4. P. 325−330. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2006.00224.x

27. Gardner J.P., Li S., Srinivasan S.R. et al. Rise in insulin resistance is associated with escalated telomere attrition // Circulation. 2005. Vol. 111, N 17. P. 2171−2177. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000163550.70487.0B28

28. Madsen K.S., Chi Y., Metzendorf M.I., Richter B., Hemmingsen B. Metformin for prevention or delay of type 2 diabetes mellitus and its associated complications in persons at increased risk for the development of type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. 2019. Is. 12. Art. No. CD 008558. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD 008558.pub2

29. Bogacka I., Ukropcova B., McNei M. et al. Structural and functional consequences of mitochondrial biogenesis in human adipocytes in vitro // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90, N 12. P. 6650-6656. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1024

30. Anisimov V.N., Berstein L.M., Egormin P.A. et al. Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice // Cell Cycle. 2008. Vol. 7, N 17. P. 2769-2773. DOI: https://doi.org/10.4161/cc.7.17.6625

31. Ma D., Yu Y., Yu X. et al. The changes of leukocyte telomere length and telomerase activity after sitagliptin intervention in newly diagnosed type 2 diabetes // Diabetes Metab. Res. Rev. 2015. Vol. 31, N 3. P. 256-261. DOI: https://doi.org/10.1002/dmrr.2578

32. Инструкция по медицинскому применению препарата Субетта. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1c2e38fc-4204-4e5b-9839-48f134266015

33. Gorbunov E.A., Nicoll J., Kachaeva E.V. et al. Subetta increases phosphorylation of insulin receptor β-subunit alone and in the presence of insulin // Nutr. Diabetes. 2015. Vol. 5, N 7. P. e169. DOI: https://doi.org/10.1038/nutd.2015.20

34. Горбунов Е.А., Nicoll J., Мысливец А.А. и др. Субетта повышает чувствительность мышечных клеток человека к инсулину // Бюллетень экспериментальной биологии. 2015. Т. 159. № 4. С. 463-465.

35. Nicoll J., Gorbunov E.A., Tarasov S.A., Epstein O.I. Subetta treatment increases adiponectin secretion by mature human adipocytes in vitro // Int. J. Endocrinol. 2013. Vol. 2013. P. 925874. DOI: https://doi.org/10.1155/2013/925874

36. Mkrtumyan A., Ametov A., Demidova T., Volkova A., Dudinskaya E., Vertkin A., Vorobiev S. A new approach to overcome insulin resistance in patients with impaired glucose tolerance: the results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial of efficacy and safety of Subetta // J. Clin. Med. 2022. Vol. 11, N 5. P. 1390. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11051390

37. Шинкин М.В., Звенигородская Л.А., Мкртумян А.М. Использование лазерной допплеровской флоуметрии и флуоресцентной спектроскопии для оценки состояния микроциркуляторного русла и тканевого метаболизма у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии препаратом Субетта // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 12. С. 8-14. DOI: https://doi.org/10.33978/2307-3586-2020-16-12-8-14

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)