Лираглутид и сибутрамин: сходства и различия при фармакотерапии ожирения

• Романцова Татьяна Ивановна

Резюме

К препаратам центрального действия, зарегистрированным в настоящее время в Российской Федерации для лечения ожирения, относятся лираглутид 3,0 мг (Саксенда®, Энлигрия®) и ряд сибутрамин-содержащих препаратов, включая Редуксин®, Редуксин Форте®. В литературном обзоре представлены данные о механизмах действия препаратов на гомеостатический и гедонистический контроль регуляции массы тела, их влиянии на синтез глюкагоноподобного пептида‑1, кишечную микрофлору. Приведены сведения о воздействии указанных препаратов на основные метаболические показатели, пищевое поведение и качество жизни. Показано, что, несмотря на существенную разницу в рецепторных механизмах действия, лираглутид и сибутрамин-содержащие препараты обладают сходным спектром влияния на ключевые звенья регуляции энергобаланса и оказывают сопоставимые метаболические эффекты. Фармакодинамические особенности на фоне комплекса схожих метаболических эффектов позволяют использовать вышеуказанные препараты как для последовательной терапии, так и для персонификации терапии ожирения в целом. Возможна взаимная замена препаратов при необходимости длительной терапии, возникновении нежелательных явлений либо непереносимости у пациентов без противопоказаний.

Ключевые слова:ожирение; сибутрамин; Редуксин®; лираглутид; Энлигрия®

Ожирение - хроническое, прогрессирующее заболевание. Снижение массы тела на 5-10% исходных показателей клинически значимо с учетом существенного уменьшения кардиометаболического риска. В качестве фармакотерапии ожирения в Российской Федерации зарегистрированы орлистат, лираглутид 3,0 мг (Саксенда®, Энлигрия®), а также сибутрамин-содержащие препараты, в том числе Редуксин® (сибутрамин в комбинации с микроцелюллозой), Редуксин Форте® (фиксированная комбинация Редуксина и метформина). Учитывая рецидивирующий характер течения ожирения, при отсутствии изменения образа жизни отмена фармакотерапии сопровождается повторным набором массы тела [1-3]. Лираглутид 3,0 мг был зарегистрирован для лечения больных ожирением в 2014 г. в США, в 2015 г. - в странах Евросоюза, в 2016 г. - в Российской Федерации.

Согласно зарубежным и отечественным клиническим рекомендациям, лираглутид можно использовать как при ожирении, так и при сахарном диабете 2-го типа (СД2) даже при наличии сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. По данным проведенных рандомизированных клинических исследований, терапия лираглутидом при ожирении может продолжаться в течение более 3 лет. В инструкции к препарату максимальная продолжительность его применения не определена; тем не менее указано, что целесообразность продолжения лечения следует уточнять ежегодно. Отмену лираглутида проводят при неэффективности терапии (после 12 нед применения в дозе 3,0 мг/сут потеря массы тела составила менее 5% исходного значения) либо при его непереносимости (развитие побочных эффектов).

Сибутрамин в качестве фармакотерапии ожирения стали применять с 1997 г. В соответствии с инструкцией сибутрамин не назначают пациентам с декомпенсированными сердечно-сосудистыми заболеваниями или серьезными сердечно-сосудистыми событиями в анамнезе; продолжительность непрерывного приема составляет 1 год.

Как лираглутид, так и сибутрамин - препараты центрального действия. Несмотря на существенную разницу в специфике рецепторных механизмов влияния на центральную нервную систему (ЦНС), снижение массы тела на фоне применения лираглутида и сибутрамина обусловлено их сопоставимым эффектом в отношении ключевых звеньев регуляции энергобаланса.

Цель данного обзора - на основании анализа данных источников литературы определить возможность и целесообразность замены терапии лираглутидом назначением сибутрамина у больных ожирением без сердечно-сосудистых заболеваний либо назначения последовательной терапии вышеуказанными препаратами.

Механизм действия лираглутида и сибутрамина

Влияние на гипоталамические структуры

Основная мишень как лираглутида, так и сибутрамина - дугообразные ядра гипоталамуса, играющие приоритетную роль в реализации гомеостатического контроля энергобаланса (т. е. контроля, направленного на обеспечение соответствия между потреблением энергии и энергозатратами). В дугообразных ядрах содержится два пула нейронов - катаболический и анаболический. Катаболический пул включает нейроны, вырабатывающие анорексигенные нейромедиаторы проопио­меланокортин (ПОМК) и кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт (КАРТ). Анаболический пул содержит нейроны, продуцирующие орексигенные нейромедиаторы - нейропептид Y (НПY) и агутиподобный белок (АПБ).

Экспериментальные исследования продемонстрировали, что анорексигенные эффекты лираглутида реализуются путем активации рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП‑1), расположенных в ЦНС. При селективном нокаутировании этих рецепторов у мышей лираглутид терял свое влияние на массу тела. Нокаутирование периферических рецепторов ГПП‑1, расположенных на блуждающем нерве, не оказывало влияния на динамику массы тела. С помощью флюоресцентно меченного лираглутида было показано, что после периферической инъекции препарат накапливается в циркумвентрикулярных органах и дугообразных ядрах гипоталамуса. Лираглутид непосредственно стимулирует анорексигенные ПОМК/КАРТ-нейроны и опосредованно (путем снижения активности нейронов, продуцирующих γ-аминомасляную кислоту) подавляет нейротрансмиссию в орексигенных НПY/АПБ-нейронах (рис. 1) [4-6].

Рецепторы серотонина [5-гидрокситриптамина (5-ГТ)] модулируют действие лираглутида. Так, показано, что влияние лираглутида на массу тела снижается при инактивации рецепторов 5-ГТ1А на уровне гипоталамуса [7, 8].

Сибутрамин - ингибитор обратного захвата моноаминов [9, 10]. Под действием сибутрамина обратный захват норадреналина подавляется на 73%, серотонина - на 54%, дофамина - на 16%. Нейротрансмиттер серотонин регулирует множество поведенческих реакций, участвует в реализации когнитивных функций, способствует подавлению аппетита, усиливает энергозатраты. Дугообразные ядра гипоталамуса содержат различные типы рецепторов серотонина, в том числе рецепторы 5-ГТ1В и 5-ГТ2С. Путем активации рецепторов 5-ГТ2С на ПОМК/КАРТ-нейронах и ингибирования рецепторов 5-ГТ1В на НПY/АПБ-нейронах серотонин повышает синтез α-меланоцит-стимулирующего гормона, что в конечном итоге снижает объем потребляемой пищи и массу тела.

Помимо дугообразных ядер, серотонин обеспечивает гомеостатический контроль энергобаланса на уровне паравентрикулярных, вентромедиальных, дорсомедиальных ядер гипоталамуса, латеральной гипоталамической зоны, а также парабрахиальных ядер и таламуса [7, 11, 12]. Норадренергические нейроны в ЦНС регулируют широкий спектр функций, включая память, внимание, настроение, циркадианные ритмы, аппетит. Гомеостатический контроль энергобаланса с участием норадренергической системы реализуется на уровне дугообразных, вентромедиальных, паравентрикулярных, перифорникальных гипоталамических ядер. При стимуляции α₁-, β₂- и β₃-адренорецепторов развивается гипофагия; α₂-адренорецепторы повышают аппетит. Нарушение активности норадренергической системы нередко диагностируют при нервной анорексии, булимии [13].

Дофамин играет важнейшую роль в контроле пищевого поведения (ПП). Дофаминергическая мезолимбическая система представляет собой ключевую нейроанатомическую структуру, реализующую мотивацию приема пищи. Кроме того, в последние годы показано, что рецепторы дофамина (Д1Р, Д2Р) на уровне дугообразных ядер гипоталамуса принимают непосредственное участие в гомеостатическом контроле энергобаланса [14].

Влияние сибутрамина на аппетит и массу тела реализуется с участием рецепторов серотонина 5-ГТ1АР, 5-ГТ1ВР, 5-ГТ2СР; рецепторов норадреналина α₁, β₂, а также дофаминергических рецепторов (Д2Р) [15-17]. Взаимодействие сибутрамина с рецепторами серотонина в дугообразных ядрах приведено на рис. 2.

Влияние на систему награды

Пищевая система награды реализует гедонистический (когнитивный и эмоциональный) контроль ПП. В гедонистическом контроле задействовано множество сложно организованных структур головного мозга, включая префронтальную кору, прилежащие ядра, островковую долю (insula), латеральный отдел гипоталамуса, вентральную тегментальную зону, миндалину, гиппокамп и др. Рецепторы ГПП‑1 локализованы в коре мозга, миндалине, гиппокампе, прилежащих ядрах и т. д. [19]. В исследовании, выполненном О. Farr и соавт., подтверждено влияние лираглутида на гедонистический контроль. В данной работе принимали участие больные СД2 и ожирением. Пациентам на 17 дней назначали либо лираглутид в дозе до 1,8 мг, либо плацебо. Как показали результаты функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), назначение лираглутида сопровождалось снижением активности в области париетальной коры, островковой доли (insula), подушки таламуса (pulvinar thalami) в ответ на демонстрацию изображений особо вкус­ной еды. Соответственно применение лираглутида снижает внимание к высококалорийным продуктам питания, подавляет привлекательность такой пищи и мотивацию к ее приему [20].

Серотонин и дофамин - важнейшие нейромедиаторы, реализующие когнитивный, эмоциональный и мотивационный контроль поведенческих реакций [7, 14, 21]. Влияние сибутрамина на гедонистический контроль подтверждено исследованиями с применением фМРТ и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) [22, 23]. Изучение активности системы награды с помощью фМРТ у 30 больных ожирением на фоне применения Редуксина показало, что через 90 дней приема препарата происходит статистически значимое снижение массы тела, которое сопровождается подавлением активации в проекции затылочных долей и левой островковой доли мозга, усилением активации в области левой дорсомедиальной префронтальной коры. Следовательно, Редуксин® снижает эмоциональное восприятие высококалорийной пищи, подавляет мотивацию к ее приему, усиливает когнитивный контроль ПП (рис. 3) [24].

В недавнем исследовании у животных продемонстрировано, что препараты центрального действия, безусловно, имеют не только сходство, но и существенные различия в отношении влияния на различные регионы головного мозга, контролирующие энергобаланс. В данной работе изучали особенности экспрессии белка c-Fos (маркера нейрональной активности) в различных регионах ЦНС на фоне применения препаратов центрального действия - сибутрамина, лоркасерина, римонабанта, бромокриптина и сетмеланотида (рис. 4) [25].

Влияние на глюкагоноподобный пептид‑1

ГПП‑1 секретируется энтероэндокринными клетками кишечника и нейронами ядер одиночного тракта ствола головного мозга. На этом основании выделяют соответственно периферическую и центральную системы ГПП‑1. ГПП‑1, вырабатывающийся в ядрах одиночного тракта, представляет собой физиологический регулятор как краткосрочного, так и долгосрочного энергобаланса; содержание ГПП‑1 в ЦНС пропорционально массе тела. ГПП‑1, синтезирующийся в энтероэндокринных клетках кишечника, участвует лишь в краткосрочном контроле: усиливает чувство сытости и насыщения путем активации рецепторов блуждающего нерва с последующим увеличением объема желудка и замедлением его моторики [26, 27]. В работе Г.Е. Волковой (2009) показано, что у больных ожирением назначение сибутрамина в течение 6 мес сопровождается не только снижением содержания базального инсулина, лептина, но и повышением содержания ГПП‑1. Статистически значимое увеличение уровня ГПП‑1 с 3,9 (3,5; 5,5) до 5,1 (4,2; 6,5) нг/мл отмечено в группе пациентов, получавших сибутрамин (1-я группа), и не зарегистрировано в группе сравнения, где массу тела корректировали лишь с помощью изменения образа жизни (2-я группа; рис. 5) [28].

В ядрах одиночного тракта расположены ПОМК - продуцирующие нейроны, экспрессирующие рецепторы серотонина 5-ГТ2С. Их активация под действием селективного агониста 5-ГТ2СР лоркасерина приводит к снижению аппетита. Избирательное нокаутирование этих рецепторов на уровне ствола мозга устраняло острый ингибирующий эффект лоркасерина в отношении приема пищи, тогда как их выключение на уровне дугообразных ядер гипоталамуса сопровождалось полной потерей анорексигенного эффекта препарата [29].

Как продемонстрировано в работе S. Wagner и соавт. (2023), лоркасерин усиливает секрецию ГПП‑1 в ядрах одиночного тракта. Совместное назначение лоркасерина и лираглутида у животных оказывало аддитивное действие на снижение массы тела [30]. Учитывая, что рецепторы 5-ГТ2С являются одной из мишеней сибутрамина, нельзя исключить, что повышение образования ПОМК и ГПП‑1 в ядрах одиночного тракта служит еще одним механизмом действия сибутрамина на массу тела (рис. 6).

Тем не менее центральная и периферическая ГПП‑1-системы оказывают влияние на массу тела независимо друг от друга [27]. Механизм увеличения содержания ГПП‑1 в сыворотке крови на фоне применения сибутрамина не вполне ясен. Не исключено, что это обусловлено индуцированной сибутрамином выработкой серотонина на периферии, т. е. в желудочно-кишечном тракте [31, 32]. Серотонин, синтезируемый энтерохромаффинными клетками кишечника, повышает образование ГПП‑1 в энтероэндокринных L-клетках. В свою очередь, периферический ГПП‑1 усиливает местную продукцию серотонина [7].

Влияние на моторику желудка

Короткодействующие агонисты ГПП‑1 оказывают незначительное влияние на массу тела, механизм действия обусловлен их эффектом на моторику желудка. Лираглутид относится к длительно действующим агонистам ГПП‑1. Замедление моторики желудка на фоне лираглутида происходит лишь в течение 1-го часа после введения препарата [33]. Некоторое замедление опорожнения желудка по данным сцинтиграфии у пациентов с ожирением было отмечено и на фоне применения сибутрамина [34].

Влияние на кишечную микрофлору

Кишечный микробиом насчитывает порядка 10¹⁴ микроорганизмов, колонизирующих пищеварительный тракт человека. Ожирение ассоциировано с нарушением состава микробиоты, снижением его видового разнообразия. Основные последствия следующие [35]:

1) экстрагирование из желудочно-кишечного тракта дополнительного количества энергии из всасываемой пищи;

2) синтез короткоцепочных жирных кислот, способных негативно влиять на регуляцию энергобаланса;

3) нарушение состава желчных кислот, обеспечивающих должную чувствительность тканей к инсулину;

4) активация системного воспаления и метаболической эндотоксемии.

В ряде работ, выполненных на животных, было показано, что путем модулирования состава кишечной микрофлоры лираглутид оказывает положительный эффект на липидный обмен, содержание жира в печени [36, 37]. В экспериментальной работе британских и немецких исследователей, выполненной на основе применения методов метагеномики, у грызунов линии Wistar изучали влияние на микробиом 4 препаратов: иммуносупрессора такролимуса/FK506, бупропиона, налтрексона и сибутрамина. Авторы пришли к выводу, что лишь назначение сибутрамина способствовало улучшению видового разнообразия микробиоты, увеличению содержания нескольких видов Bacteroides, повышению соотношения Bacteroides/Firmicutes, снижению количества видов бактерий, индуцирующих развитие воспаления (рис. 7) [38].

Влияние на энергозатраты

Применение лираглутида у человека не сопровождается усилением энергозатрат [33]. Сибутрамин путем взаимодействия с норадренергическими рецепторами повышает расход энергии как у животных, так и у человека. После введения сибутрамина активность бурых термогенных адипоцитов у грызунов усиливается в 18 раз [39]. Благодаря активации термогенеза у больных ожирением сибутрамин тормозит уменьшение скорости основного обмена на фоне снижения массы тела (эквивалентно дополнительной потере 100 ккал/день), что вносит дополнительный вклад в достижение отрицательного энергобаланса [40].

Действие лираглутида и сибутрамина на основные показатели метаболического здоровья

Масса тела

Наиболее масштабными исследованиями, позволившими оценить эффективность и безопасность терапии Редуксином в реальной клинической практике, были наблюдательные программы "ВЕСНА" и "ПримаВера". В программе "ВЕСНА" принимали участие 34 719 пациентов с ожирением. Масса тела больных в среднем исходно составила 95,9±14,9 кг. Через 6 мес применения Редуксина диагноз "ожирение" был снят у 14 444 (44%) больных. Окружность талии в выборке уменьшилась в среднем на 10,4%, масса тела - на 14,3% (10,9 см и 13,7 кг соответственно) [41]. В программу "ПримаВера" были включены 98 774 пациента. Возраст больных составил в среднем 39,39±10,38 года, масса тела - 99,1±14,28 кг, индекс массы тела (ИМТ) - 35,7±4,41 кг/м². Продолжительность терапии Редуксином определяли лечащие врачи. В данной выборке 3% больных получали Редуксин® в течение 3 мес, 59,3% пациентов принимали препарат в течение 6 мес, 37,7% больных - 12 мес. Снижение массы тела через 3, 6 и 12 мес составило 9,5; 15,1 и 19,7% соответственно. Уменьшение массы тела на фоне Редуксина сопровождалось снижением показателей артериального давления без увеличения частоты сердечных сокращений [42].

Оценка эффективности и безопасности лираглутида 3,0 мг проведена в ходе исследований, объединенных в программу SCALE (от англ. Satiety and Clinical Adiposity - Liraglutide Evidence in nondiabetic and diabetic individuals). В исследовании "SCALE, ожирение и предиабет" длительностью 56 нед принял участие 3731 пациент с ИМТ >30 кг/м² и предиабетом. Через 56 нед у пациентов, получавших лираглутид 3,0 мг, масса тела снизилась в среднем на 8,4 кг (против 2,8 кг в группе плацебо). Клинически значимое снижение массы тела на 5% и более было отмечено у 63,2% пациентов на фоне терапии лираглутидом (против 27,1% в группе плацебо); уменьшение массы тела на 10% и более достигнуто соответственно у 33,1 против 10,6% больных [43].

В исследование "SCALE, диабет" продолжительностью 56 нед были включены 846 пациентов с СД2 на фоне ожирения. Им назначали либо лираглутид в дозе 3,0 мг, либо лираглутид в дозе 1,8 мг, либо плацебо. К концу исследования снижение массы тела составило соответственно 6,1; 4,7 и 1,9% [44].

В работе Г.А. Матвеева и соавт. (2021) проведено прямое сравнение действия лираглутида и сибутрамина (Редуксин®) на динамику массы тела у пациентов с ожирением без сердечно-сосудистых заболеваний. В исследование были включены 64 пациента с ожирением: 25 человек - в группу "Лираглутид", 39 пациентов - в группу "Сибутрамин". Включенные в исследование пациенты были молодого возраста, средний ИМТ составил 37,92±5,45 кг/м². Через 6 мес лечения динамика снижения массы тела была сопоставимой между группами [45].

Прямое сравнение препаратов проведено в экспериментальном исследовании G. Hansen и соавт. В данной работе было показано, что применение как лираглутида, так и сибутрамина у крыс линии gubra DIO способствовало сопоставимому уменьшению суточного калоража, массы тела и количества жировой ткани (по данным магнитно-резонансной томографии) [46].

Поддержание сниженной массы тела

Оба препарата - сибутрамин и лираглутид - обеспечивают длительный эффект сохранности достигнутого результата в отношении массы тела.

Эффективность сибутрамина по удержанию достигнутого снижения массы тела оценена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании STORM (от англ. Sibutramine Trial in Obesity Reduction and Maintenance). В исследование продолжительностью 2 года были включены 605 пациентов с ожирением (ИМТ от 30 до 45 кг/м²). На первом этапе в течение 6 мес все пациенты получали сибутрамин. Снижение массы тела на 5% и более было достигнуто у 93% больных, на 10% и более - у 54% пациентов. В среднем динамика массы тела составила 11 кг. Во второй этап длительностью 18 мес были включены пациенты, потерявшие не менее 5% массы тела от исходных значений. Часть пациентов продолжили прием сибутрамина, остальным назначали плацебо в сочетании с поведенческой терапией. К моменту окончания исследования в группе сибутрамина 69% больных сохраняли достигнутый результат по снижению массы тела на 5% и более, 46% больных удерживали потерю массы тела на 10% и более. В среднем снижение массы тела составило 10 кг. В группе плацебо масса тела увеличилась в среднем на 6,6 кг (рис. 8) [47, 48].

Исследование "SCALE, поддерживающая терапия" продолжительностью 56 нед включало пациентов с ожирением или избыточной массой тела, которые потеряли ≥5% исходных значений массы тела на фоне низкокалорийной диеты. В дальнейшем больные были распределены либо в группу лираглутида 3,0 мг (n=212), либо в группу плацебо (n=212). Результаты исследования показали, что лираглутид по сравнению с плацебо обеспечивал поддержание потери массы тела, а также снижение систолического артериального давления, уровня глюкозы в плазме крови натощак и высокочувствительного С-реактивного белка. К концу исследования у больных, получавших лираглутид, зарегистрировано дополнительное снижение массы тела на 6,2% по сравнению с вводным перио­дом (против 0,2% в группе плацебо). В группе лираглутида 84% пациентов сохранили потерю массы тела после вводного периода (против 49% в группе плацебо).

Углеводный и липидный обмен

Лираглутид относится к числу сахароснижающих препаратов, успешно применяющихся у больных СД2, в том числе пациентов с сердечно-сосудистой патологией.

В исследовании "SCALE, диабет" показатели гликированного гемоглобина (HbA1c) <7% на фоне лечения лираглутидом были достигнуты у 69,2% больных и лишь у 27,2% пациентов в группе плацебо [43]. В исследовании "SCALE, ожирение и предиабет" было продемонстрировано, что в группе, получавшей лираглутид в течение 3 лет, СД2 был диагностирован у 2% больных, в группе плацебо - у 6%. Период времени до развития СД2 в группе лираглутида был больше на 2,7 года. В программе исследований SCALE показано, что применение лираглутида 3 мг сопровождается улучшением показателей липидного спектра - уменьшением содержания общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), повышением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [43, 49, 50].

Многочисленные исследования подтверждают благоприятное влияние сибутрамина на показатели углеводного и липидного обмена. По данным метаанализа, снижение массы тела у больных СД2 на фоне сибутрамина сопровождалось уменьшением доли HbA1c в среднем на 0,7% [51]. В исследовании STORM выявлен достоверный антиатерогенный эффект сибутрамина: уровень триглицеридов в крови снизился на 19%, а уровень ЛПВП повысился на 21% [47]. В работе Л.Г. Дорофеевой и соавт. (2006) сибутрамин назначали в течение 3 мес 60 пациентам с СД2, из них 77% получали сахароснижающие препараты. У всех больных на фоне приема сибутрамина уменьшение массы тела сопровождалось снижением показателей холестерина и триглицеридов; отмечено статистически значимое снижение показателей HbA1c. За счет увеличения доли больных, перешедших на диетотерапию, количество пациентов, принимавших пероральные сахароснижающие средства, уменьшилось на 14% [52].

Влияние препаратов на показатели качества жизни и пищевое поведение

В ходе наблюдательной программы "ПримаВера" оценивали влияние терапии Редуксином на качество жизни больных ожирением. С этой целью использовали "Опросник по оценке общего самочувствия и эмоционального благополучия пациентов" (русскоязычная валидированная версия The Well-Being Questionnaire, 12-Item). Уменьшение массы тела сопровождалось снижением частоты негативных переживаний (согласно Шкале негативного благополучия), повышением активности, уровня эмоционального благополучия, т. е. в конечном итоге - улучшением качества жизни в целом [42].

R.L. Kolotkin и соавт. изучали динамику показателей качества жизни на фоне терапии лираглутидом в течение 3 лет. Показатели оценивали с помощью специального опросника "Влияние массы тела на качество жизни" (Impact of Weight on Quality of Life‐Lite - IWQOL-Lite), а также стандартного опросника SF‑36 1. Через 3 года среднее изменение (± стандартное отклонение) общего балла по IWQOL-Lite по сравнению с исходным уровнем для лираглутида (n=1472) составило 11,0±14,2 по сравнению с 8,1±14,7 для плацебо (n=738) (p<0,0001). Среднее изменение суммарной оценки физического компонента, по данным SF‑36, по сравнению с исходным уровнем для лираглутида составило 3,1±7,3 по сравнению с 2,6±7,6 для плацебо (p=0,0156). Среднее изменение суммарной оценки психического компонента по опроснику SF‑36 существенно не различалось между группами. Оба опросника продемонстрировали наличие взаимосвязи улучшения показателей качества жизни со степенью потери массы тела [53].

При ожирении нередко формируются негативные пищевые стереотипы, способствующие набору массы тела. Для эмоциогенного типа характерно увеличение приема пищи под влиянием эмоционального дискомфорта. По данным фМРТ эмоциогенный тип ПП ассоциирован с нарушениями функции различных регионов системы награды, в том числе миндалины, передней поясной извилины, орбитофронтальной коры и островковой доли (insula) [54]. При экстернальном ПП прием пищи провоцируется преимущественно внешними раздражителями - внешним видом, запахом пищи, рекламой продуктов, видом принимающих пищу людей. Для ограничительного ПП типичны хаотичные эпизоды ограничения приема пищи, которые постоянно нарушаются пациентом [55]. Следовательно, успешная терапия ожирения должна быть направлена не только на снижение массы тела, но и на коррекцию ПП.

В исследование Г.Е. Волковой были включены 80 пациентов с ожирением, из них 43 в дополнение к рекомендациям по изменению образа жизни в течение 6 мес назначали сибутрамин по 10-15 мг/сут. Остальным пациентам было рекомендовано снижение массы тела на основе изменения образа жизни. К концу периода наблюдения повышение уровня когнитивно-ограничительного ПП отмечено в обеих группах. Однако лишь в группе, получавшей сибутрамин, эмоциогенное и экстернальное ПП полностью нормализовалось и перестало отличаться от контрольной группы (здоровые люди). У больных, получавших исключительно поведенческую терапию, показатели эмоцио­генного и экстернального ПП практически не изменились [28]. В исследовании с участием 36 пациентов, выполненном Г.А. Матвеевым и А.Ю. Бабенко (2022), также подтверждена высокая эффективность терапии сибутрамином (Редуксином) в течение 6 мес при любом типе ПП [56].

В работе О.В. Логвиновой и Е.А. Трошиной выборка включала 42 пациента с ожирением. Пациенты были разделены на две группы, одна из которых (n=22) в течение 3 мес получала лираглутид 3,0 мг в сочетании с коррекцией образа жизни; другой группе (n=20) была рекомендована только коррекция образа жизни. При оценке динамики показателей ПП через 3 мес статистически значимых различий по сравнению с исходными значениями между группами не выявлено [57].

Целью работы C.C. van Ruiten и соавт. была оценка влияния характера ПП на эффективность терапии лираглутидом в течение 12 мес у пациентов с СД2 на фоне избыточной массы тела и ожирения. По данным фМРТ было отмечено, что назначение лираглутида у больных с эмоциональным типом ПП вызывает крайне слабые изменения системы награды [левые миндалина и хвостатое ядро, билатеральная островковая доля (insula) и правая орбитофронтальная кора] в ответ на изображения пищи. Низкая реакция в ответ на лираглутид зарегистрирована также и при экстернальном ПП. Лишь при ограничительном ПП отмечена выраженная положительная динамика показателей фМРТ на фоне применения лираглутида [54].

Эффективность комбинированной фармакотерапии ожирения

Учитывая множество факторов, участвующих в патогенезе ожирения, назначение комбинированных препаратов служит оптимальной стратегией терапии заболевания. Метформин, помимо плейотропного влияния на углеводный обмен, оказывает многофакторное действие на массу тела и способствует ее снижению. Регуляция массы тела метформином реализуется как на уровне ЦНС (взаимодействие с анорексигенными нейромедиаторами, снижение нейровоспаления гипоталамических структур), так и на периферии (подавление дифференциации висцеральных адипоцитов, уменьшение фиброза внеклеточного матрикса жировой ткани, активация бурых адипоцитов, усиление секреции ГПП‑1, нормализация состава кишечной микрофлоры и др.) [58].

Оценка эффективности и безопасности применения нефиксированной комбинации Редуксина и метформина (Редуксин Мет®) проведена в ходе наблюдательной программы "АВРОРА" с участием 5812 пациентов. За 6 мес применения препарата масса тела снизилась в среднем на 15 кг. Уже через 3 мес клинически значимого снижения массы тела на 10% и более достигли 81,6% пациентов. У большинства больных отмечено улучшение показателей углеводного и липидного обмена, вплоть до достижения целевых значений [59].

Т.Ю. Демидова и соавт. (2022) провели рандомизированное исследование по оценке эффективности и безопасности применения препарата Редуксина Форте (фиксированная комбинация сибутрамина и метформина) в сравнении с терапией Редуксином у пациентов с ожирением без нарушений углеводного обмена. В исследование были включены 240 больных с ожирением в возрасте от 18 до 65 лет. В течение 180 дней 120 больных получали Редуксин Форте®, остальные - Редуксин®. Оба препарата были эффективны в отношении нормализации массы тела, уменьшения окружности талии. Тем не менее при сравнительном анализе отмечено некоторое превосходство терапии препаратом Редуксин Форте® в отношении ряда показателей. Так, клинически значимого снижения массы тела на 5% и более к 6-му месяцу лечения в группе, получавшей Редуксин Форте®, достигли 99,15% больных, а в группе, получавшей Редуксин®, - 93,64% (разница была статистически значимой). Доля пациентов, достигших ИМТ <30 кг/м², через 6 мес терапии в группе Редуксина Форте составила 61,67%, в группе Редуксина - 46,67% (p=0,0197). Было также отмечено статистически значимое преимущество Редуксина Форте в отношении нормализации показателей липидного спектра. Нежелательные явления на фоне применения обоих препаратов были преходящими и не требовали отмены лечения. В данной работе была доказана эффективность применения Редуксина Форте для фармакотерапии ожирения даже у больных без нарушений углеводного обмен [60].

Безусловно, не все комбинации препаратов для лечения могут быть успешными. В частности, исследования показали, что, несмотря на удовлетворительную переносимость, совместное назначение лираглутида и фентермина, как и совместное применение сибутрамина и орлистата не вносит дополнительного влияния на массу тела и метаболические показатели по сравнению с монотерапией указанными лекарственными средствами [61-63].

Заключение

Ожирение и избыточная масса тела - хроническое заболевание, в связи с чем доступность непрерывной фармакотерапии для пациентов критически важна. В 2023 г. лираглутид был включен в перечень препаратов, которые либо уже находятся в дефектуре, либо в отношении которых есть риск ее возникновения (grls.rosminzdrav.ru). 14 сентября 2023 г. в Российской Федерации зарегистрирован лираглутид 3,0 мг (Энлигрия® ЛП 008822), препарат отечественного производства, что возвращает возможность персонификации терапии пациентов с ожирением и избыточной массой тела. Несмотря на существенные отличия в механизме реализации действия на массу тела, сибутрамин-содержащие препараты и лираглутид обладают сходным спектром влияния на все основные звенья регуляции энергобаланса, как центральные, так и периферические, и оказывают сопоставимые метаболические эффекты. В связи с этим при отмене лираглутида назначение сибутрамин-содержащих препаратов служит логичным вариантом фармакотерапии пациентов с ожирением без декомпенсированных сердечно-сосудистых заболеваний и серьезных сердечно-сосудистых событий в анамнезе. Кроме того, вполне допустимо последовательное назначение препаратов при необходимости длительной терапии, возникновении нежелательных явлений или непереносимости у пациентов без противопоказаний.

¹ SF‑36 (от англ. Short Form‑36 Health Survey Questionnaire) - краткая форма опросника для оценки качества жизни.

Литература

1. Bray G.A., Kim K.K., Wilding J.P.H. et al. Obesity: a chronic relapsing progressive disease process. A position statement of the World Obesity Federation // Obes. Rev. 2017. Vol. 18, N 7. P. 715-723. DOI: https://doi.org/10.1111/obr.12551

2. Magkos F., Fraterrigo G., Yoshino J. et al. Effects of moderate and subsequent progressive weight loss on metabolic function and adipose tissue biology in humans with obesity // Cell Metab. 2016. Vol. 23. P. 1-11. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.02.005

3. McGuire M.T., Wing R.R., Hill J.O. The prevalence of weight loss maintenance among American adults // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1999. Vol. 23. P. 1314-1319. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ijo.0801075

4. Secher A., Jelsing J., Baquero A.F. et al. The arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss // J. Clin. Invest. 2014. Vol. 124, N 10. P. 4473-4488. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI75276

5. Drucker D.J. GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity // Mol. Metab. 2022. Vol. 57. Article ID 101351. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101351

6. Baggio L.L., Drucker D.J. Glucagon-like peptide-1 receptors in the brain: controlling food intake and body weight // J. Clin. Invest. 2014. Vol. 124, N 10. P. 4223-4226. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI78371

7. Nonogaki K. The Regulatory role of the central and peripheral serotonin network on feeding signals in metabolic diseases // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23, N 3. P. 1600. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23031600

8. Anderberg R.H., Richard J.E., Eerola K. et al. Glucagon-like peptide 1 and its analogs act in the dorsal raphe and modulate central serotonin to reduce appetite and body weight // Diabetes. 2017. Vol. 66, N 4. P. 1062-1073. DOI: https://doi.org/10.2337/db16-0755

9. Khorassani F.E., Misher A., Garris S. Past and present of antiobesity agents: focus on monoamine modulators // Am.J. Health Syst. Pharm. 2015. Vol. 72, N 9. P. 697-706. DOI: https://doi.org/10.2146/ajhp140034

10. Vardanyan G.S., Harutyunyan H.S., Aghajanov M.I., Vardanyan R.S. Neurochemical regulators of food behavior for pharmacological treatment of obesity: current status and future prospects // Future Med. Chem. 2020. Vol. 12, N 20. P. 1865-1884. DOI: https://doi.org/10.4155/fmc-2019-0361

11. Bello N.T., Liang N.C. The use of serotonergic drugs to treat obesity - is there any hope? // Drug Des. Devel. Ther. 2011. Vol. 5. P. 95-109. DOI: https://doi.org/10.2147/DDDT.S11859

12. Burke L.K., Heisler L.K. 5-hydroxytryptamine medications for the treatment of obesity // J. Neuroendocrinol. 2015. Vol. 27, N 6. P. 389-398. DOI: https://doi.org/10.1111/jne.12287

13. Kintscher U. Reuptake inhibitors of dopamine, noradrenaline, and serotonin // Appetite Control. Springer, 2012. P. 339-347. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-642-24716-3_15

14. Wallace C.W., Fordahl S.C. Obesity and dietary fat influence dopamine neurotransmission: exploring the convergence of metabolic state, physiological stress, and inflammation on dopaminergic control of food intake // Nutr. Res. Rev. 2022. Vol. 35, N 2. P. 236-251. DOI: https://doi.org/10.1017/S0954422421000196

15. Araujo R.J., Martel F. Sibutramine effects on central mechanisms regulating energy homeostasis // Curr. Neuropharmacol. 2012. Vol. 10, N 1. P. 49-52. DOI: https://doi.org/10.2174/157015912799362788

16. Jackson H.C., Bearham M.C., Hutchins L.J., Mazurkiewicz S.E., Needham A.M., Heal D.J. Investigation of the mechanisms underlying the hypophagic effects of the 5-HT and noradrenaline reuptake inhibitor, sibutramine, in the rat // Br.J. Pharmacol. 1997. Vol. 121, N 8. P. 1613-1618. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0701311

17. Grignaschi G., Fanelli E., Scagnol I., Samanin R. Studies on the role of serotonin receptor subtypes in the effect of sibutramine in various feeding paradigms in rats // Br.J. Pharmacol. 1999. Vol. 127, N 5. P. 1190-1194. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0702633

18. Yanovski S.Z., Yanovski J.A. Obesity // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346, N 8. P. 591-602. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMra012586

19. Williams D.L. The diverse effects of brain glucagon-like peptide 1 receptors on ingestive behaviour // Br.J. Pharmacol. 2022. Vol. 179, N 4. P. 571-583. DOI: https://doi.org/10.1111/bph.15535

20. Farr O.M., Sofopoulos M., Tsoukas M.A. et al. GLP-1 receptors exist in the parietal cortex, hypothalamus and medulla of human brains and the GLP-1 analogue liraglutide alters brain activity related to highly desirable food cues in individuals with diabetes: a crossover, randomised, placebo-controlled trial // Diabetologia. 2016. Vol. 59, N 5. P. 954-956.

21. Yee D.M., Leng X., Shenhav A., Braver T.S. Aversive motivation and cognitive control // Neurosci. Biobehav. Rev. 2022. Vol. 133. Article ID 104493. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2021.12.016

22. Talbot P.S., Bradley S., Clarke C.P. et al. brain serotonin transporter occupancy by oral sibutramine dosed to steady state: a PET study using 11C-DASB in healthy humans // Neuropsychopharmacology. 2009. Vol. 35, N 3. P. 741-751. DOI: https://doi.org/10.1038/npp.2009.182

23. Fletcher P.C., Napolitano A., Skeggs A. et al. Distinct modulatory effects of satiety and sibutramine on brain responses to food images in humans: a double dissociation across hypothalamus, amygdala, and ventral striatum // J. Neurosci. 2010. Vol. 30, N 43. P. 14 346-14 355. DOI: https://doi.org/10.1523/jneurosci.3323-10.2010

24. Кузнецова П.И., Романцова Т.И., Логвинова О.В., Цветкова Е.С., Кремнева Е.И., Трошина Е.А. и др. Функциональная МР-томография головного мозга на фоне медикаментозной коррекции ожирения // Ожирение и метаболизм. 2022. Т. 19, № 1. С. 74-82. DOI: https://doi.org/10.14341/omet12810

25. Hansen H.H., Perens J., Roostalu U., Skytte J.L., Salinas C.G., Barkholt P. et al. Whole-brain activation signatures of weight-lowering drugs // Mol. Metab. 2021. Vol. 47. Article ID 101171. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101171

26. Kanoski S.E., Hayes M.R., Skibicka K.P. GLP-1 and weight loss: unraveling the diverse neural circuitry // Am.J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2016. Vol. 310, N 10. P. 885-895.

27. Brierley D.I., Holt M.K., Singh A. et al. Central and peripheral GLP-1 systems independently suppress eating // Nat. Metab. 2021. Vol. 3, N 2. P. 258-273. DOI: https://doi.org/10.1038/s42255-021-00344-4

28. Волкова Г.Е. Пищевое поведение, эмоционально-личностные особенности и медиаторы энергетического обмена у больных ожирением: дис. - канд. мед. наук. Москва, 2011. 22 с.

29. D’Agostino G., Lyons D., Cristiano C. et al. Nucleus of the solitary tract serotonin 5-HT_2C receptors modulate food intake // Cell Metab. 2018. Vol. 28, N 4. P. 619-630.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.07.017

30. Wagner S., Brierley D.I., Leeson-Payne A. et al. Obesity medication lorcaserin activates brainstem GLP-1 neurons to reduce food intake and augments GLP-1 receptor agonist induced appetite suppression // Mol. Metab. 2023. Vol. 68. Article ID 101665. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2022.101665

31. Frassetto S.S., Della Santa Rubio A., Lopes J.J. et al. Locomotor and peripheral effects of sibutramine modulated by 5-HT2 receptors // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2006. Vol. 84, N 12. P. 1239-1244. DOI: https://doi.org/10.1139/y06-082

32. Xu J., Chen J.D. Peripheral mechanisms of sibutramine involving proximal gastric motility in dogs // Obesity (Silver Spring). 2006. Vol. 14, N 8. P. 1363-1370. DOI: https://doi.org/10.1038/oby.2006.154 PMID: 16988078.

33. van Can J., Sloth B., Jensen C.B. et al. Effects of the once-daily GLP-1 analog liraglutide on gastric emptying, glycemic parameters, appetite and energy metabolism in obese, non-diabetic adults // Int. J. Obes. (Lond.). 2014. Vol. 38, N 6. P. 784-793. DOI: https://doi.org/10.1038/ijo.2013.162

34. Vazquez Roque M.I., Camilleri M., Clark M.M. et al. Alteration of gastric functions and candidate genes associated with weight reduction in response to sibutramine // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 5, N 7. P. 829-837. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2007.02.037

35. Angelidi A.M., Belanger M.J., Kokkinos A. et al. Novel noninvasive approaches to the treatment of obesity: from pharmacotherapy to gene therapy // Endocr. Rev. 2022. Vol. 43, N 3. P. 507-557. DOI: https://doi.org/10.1210/endrev/bnab034

36. Moreira G.V., Azevedo F.F., Ribeiro L.M., Santos A., Guadagnini D., Gama P. et al. Liraglutide modulates gut microbiota and reduces NAFLD in obese mice // J. Nutr. Biochem. 2018. Vol. 62. P. 143-154. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2018.07.009

37. Zhao L., Qiu Y., Zhang P. et al. Gut microbiota mediates positive effects of liraglutide on dyslipidemia in mice fed a high-fat diet // Front. Nutr. 2022. Vol. 9. Article ID 1048693. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2022.1048693

38. Raineri S., Sherriff J.A., Thompson K.S.J. et al. Pharmacologically induced weight loss is associated with distinct gut microbiome changes in obese rats // BMC Microbiol. 2022. Vol. 22, N 1. P. 91. DOI: https://doi.org/10.1186/s12866-022-02494-1

39. Connoley I.P., Liu Y.-L., Frost I., Reckless I.P., Heal D.J., Stock M.J. Thermogenic effects of sibutramine and its metabolites // Br.J. Pharmacol. 1999. Vol. 126, N 6. P. 1487-1495. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjp.070244694-1 PMID: 35392807; PMCID: PMC 8988407.

40. Filippatos T.D., Kiortsis D.N., Liberopoulos E.N., Mikhailidis D.P., Elisaf M.S. A review of the metabolic effects of sibutramine // Curr. Med. Res. Opin. 2005. Vol. 21, N 3. P. 457-466. DOI: https://doi.org/10.1185/030079905x38132

41. Аметов А.С. Отчет о программе ВЕСНА. Эффективное лечение ожирения - путь борьбы с эпидемией diabetes mellitus // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2013. № 2. С. 12-18.

42. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Стратегия управления ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы "ПримаВера" // Ожирение и метаболизм. 2016. Т. 13, № 1. С. 36-44. DOI: https://doi.org/10.14341/omet2016136-44

43. Davies M.J., Bergenstal R., Bode B. et al. Efficacy of liraglutide for weight loss among patients with type 2 diabetes: the SCALE diabetes randomized clinical trial // JAMA. 2015. Vol. 314. P. 687-699.

44. Wadden T.A., Hollander P., Klein S. et al. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie-diet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study // Int. J. Obes. (Lond.). 2013. Vol. 37, N 11. P. 1443-1451. DOI: https://doi.org/10.1038/ijo.2013.120

45. Матвеев Г.А., Голикова Т.И., Васильева А.А., Васильева Е.Ю., Бабенко А.Ю., Шляхто Е.В. Сравнение эффектов терапии ожирения лираглутидом и сибутрамином // Ожирение и метаболизм. 2021. Т. 18, № 2. С. 218-228. DOI: https://doi.org/10.14341/omet12498

46. Hansen G., Jelsing J., Vrang N. Effects of liraglutide and sibutramine on food intake, palatability, body weight and glucose tolerance in the gubra DIO-rats // Acta Pharmacol. Sin. 2012. Vol. 33, N 2. P. 194-200. DOI: https://doi.org/10.1038/aps.2011.168

47. James W.P., Astrup A., Finer N., Hilsted J., Kopelman P., Rössner S. et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. STORM Study Group. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance // Lancet. 2000. Vol. 356, N 9248. P. 2119-2125. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(00)03491-7 PMID: 11191537.

48. Бутрова С.А. Сибутрамин в лечении ожирения (по материалам конгресса "Человек и лекарство". Москва, апрель 2001 г.) // РМЖ. 2001. № 9. С. 348.

49. Wharton S., Jacobsen P., Arrone L. Early responders to liraglutide 3.0 mg as adjunct to diet and excercise from the SCALE Maintenance trial // Oral Presentation Number RS 3:3. ECO. 2017.

50. le Roux C.W., Astrup A., Fujioka K. et al. 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomized double-blind trial // Lancet. 2017. Vol. 389, N 10 077. P. 1399-1409. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(17)30069-7

51. Norris S.L., Zhang X., Avenell A., Gregg E., Schmid C.H., Kim C. et al. Efficacy of pharmacotherapy for weight loss in adults with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis // Arch. Intern. Med. 2004. Vol. 164, N 13. P. 1395-1404. DOI: https://doi.org/10.1001/archinte.164.13.1395 PMID: 15249348.

52. Дорофеева Л.Г., Котешкова О.М., Анциферов М.Б. Сибутрамин в терапии ожирения у больных сахарным диабетом типа 2 // Фарматека. 2006. № 3 (118).

53. Kolotkin R.L., Gabriel Smolarz B., Meincke H.H., Fujioka K. Improvements in health-related quality of life over 3 years with liraglutide 3.0 mg compared with placebo in participants with overweight or obesity // Clin. Obes. 2018. Vol. 8, N 1. P. 1-10. DOI: https://doi.org/10.1111/cob.12226

54. van Ruiten C.C., Ten Kulve J.S., van Bloemendaal L., Nieuwdorp M., Veltman D.J., Ijzerman R.G. Eating behavior modulates the sensitivity to the central effects of GLP-1 receptor agonist treatment: a secondary analysis of a randomized trial // Psychoneuroendocrinology. 2022. Vol. 137. Article ID 105667. DOI: https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2022.105667

55. Волкова Г.Е., Романцова Т.И., Вознесенская Т.Г., Роик О.В. Пищевое поведение у пациентов с ожирением // Ожирение и метаболизм. 2007. Т. 4, № 2. С. 17-21. DOI: https://doi.org/10.14341/2071-8713-5158

56. Матвеев Г.А., Бабенко А.Ю. Эффективность применения сибутрамина при различных типах пищевого поведения // Медицинский совет. 2022. № 10. С. 140-147. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-10-140-147

57. Логвинова О.В., Трошина Е.А. Влияние лираглутида 3,0 мг на характеристики пищевого поведения у пациентов с алиментарным ожирением // Медицинский совет. 2021. № 7. С. 156-164. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-7-156-164

58. Yerevanian A., Soukas A.A. Metformin: mechanisms in human obesity and weight loss // Curr. Obes. Rep. 2019. Vol. 8, N 2. P. 156-164. DOI: https://doi.org/10.1007/s13679-019-00335-3 PMID: 30874963; PMCID: PMC 6520185.

59. Дедов И.И., Романцова Т.И., Шестакова М.В. Рациональный подход к терапии пациентов с СД2 и ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы "АВРОРА" // Ожирение и метаболизм. 2018. Т. 15, № 4. С. 48-58. DOI: https://doi.org/10.14341/omet10076

60. Демидова Т.Ю., Измайлова М.Я., Ушакова С.Е., Заславская К.Я., Одегова А.А., Попова В.В. и др. Оценка эффективности снижения веса и безопасности применения сибутраминсодержащих лекарственных препаратов у пациентов с алиментарным ожирением // Фармация и фармакология. 2022. Т. 10, № 3. С. 289-304. DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-3-289-304

61. Tronieri J.S., Wadden T.A., Walsh O.A. et al. Effects of liraglutide plus phentermine in adults with obesity following 1 year of treatment by liraglutide alone: a randomized placebo-controlled pilot trial // Metabolism. 2019. Vol. 96. P. 83-91. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2019.03.005

62. Wadden T.A., Berkowitz R.I., Womble L.G. et al. Effects of sibutramine plus orlistat in obese women following 1 year of treatment by sibutramine alone: a placebo-controlled trial // Obes. Res. 2000. Vol. 8, N 6. P. 431-437. DOI: https://doi.org/10.1038/oby.2000.53

63. Sari R., Balci M.K., Cakir M. et al. Comparison of efficacy of sibutramine or orlistat versus their combination in obese women // Endocr. Res. 2004. Vol. 30, N 2. P. 159-167. DOI: https://doi.org/10.1081/erc-200027356

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)