Патология щитовидной железы у женщин с синдромом поликистозных яичников

• Гродницкая Елена Эдуардовна

Резюме

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и гипотиреоз - самые частые эндокринопатии у женщин. Заболевания щитовидной железы, главным образом аутоиммунный тиреоидит (АИТ), и СПКЯ тесно взаимосвязаны, по данным исследований, свидетельствующих о высокой распространенности АИТ у женщин с СПКЯ в сравнении с группой контроля. Однако механизм этой взаимосвязи остается не вполне ясным. Безусловно, генетическая предрасположенность играет в ней большую роль. Тем не менее точно эти генетические нарушения пока не установлены. Одновременное наличие СПКЯ и АИТ может затруднять диагностику и ухудшать состояние женщины, усугубляя метаболические и репродуктивные нарушения. Следовательно, скрининг заболеваний щитовидной железы у пациенток с СПКЯ следует проводить даже при отсутствии симптомов.

Ключевые слова:синдром поликистозных яичников; щитовидная железа; гипотиреоз; аутоиммунный тиреоидит; женщины

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - самое частое эндокринное заболевание у женщин репродуктивного возраста. В метаанализе исследований частота этого заболевания, диагностированного согласно общепринятым в настоящее время Роттердамским критериям ESHRE/ASRM1, составила 12% [1]. СПКЯ является самой частой причиной бесплодия, а риск невынашивания беременности у этих пациенток выше в сравнении с таковым у их здоровых сверстниц. Тиреоидная дисфункция также является одним из самых распространенных видов эндокринной патологии и ассоциирована с репродуктивными нарушениями. СПКЯ до настоящего времени остается диагнозом исключения, и в соответствии с критериями ESHRE/ASRМ, а также согласно Международному руководству по оценке и ведению СПКЯ для его установления необходимо исключение других эндокринных нарушений, имеющих сходную клиническую картину, в том числе заболеваний щитовидной железы [2].

В исследованиях на животных было показано, что все рецепторы, задействованные в работе гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, включая тиреотропин-рилизинг гормон, тиреотропный гормон (ТТГ) и тиреоидные гормоны, присутствуют в матке макак [3]. У женщин с гипертиреозом отмечают более высокие уровни глобулина, связывающего половые гормоны, эстрадиола, тестостерона, андростендиона, фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов в сравнении с их сверстницами с эутиреозом [4]. Кроме того, гипертиреоз ассоциирован с нерегулярными менструальными циклами [5]. У женщин с гипотиреозом определяли более низкие уровни глобулина, связывающего половые гормоны, эстрадиола, тестостерона и андростендиона. Концентрация пролактина при этом может быть увеличена в связи с повышением секреции тиреотропин-рилизинг-гормона. Уровни ФСГ и ЛГ были нормальными [4, 5]. Гипотиреоз может быть ассоциирован с формированием кист яичника [6]. У свиней при гипотиреозе зарегистрировано увеличение чувствительности к гонадотропинам, что вызывало гипертрофию яичников и формирование множественных фолликулярных кист [7]. Гипотиреоз может приводить к овариальной дисфункции, обильным и нерегулярным менструациям, прорывным кровотечениям, уменьшению толщины эндометрия [8].

Вероятность сочетания у молодой женщины СПКЯ и диффузного токсического зоба низкая ввиду того, что распространенность последнего мала. По данным крупнейшего эпидемиологического исследования в США National Healthand Nutrition Examination Survey (NHANES), включившего 17 000 женщин в репродуктивном возрасте, около 3% демонстрировали уровень ТТГ ниже 0,4 мМЕ/л [9]. Гипотиреоз в популяции встречается чаще.

АИТ - одно из самых распространенных эндокринных заболеваний и самых частых причин гипотиреоза. Им страдают 5-20% женщин репродуктивного возраста [10]. Многие симптомы СПКЯ и АИТ схожи: нарушения менструального цикла, бесплодие, ожирение, дислипидемия и проявления инсулинорезистентности. Кроме того, по данным метаанализов, при этих заболеваниях увеличивается риск невынашивания беременности и преждевременных родов [11, 12]. По данным метаанализа 13 исследований, включившего 1210 женщин с СПКЯ и 987, не страдающих этим заболеванием, существует значимая ассоциация между СПКЯ и вероятностью АИТ [отношение шансов (ОШ) 3,27, 95% доверительный интервал (ДИ) 2,32-4,63], а распространенность АИТ у женщин с СПКЯ варьирует от 18 до 40% в зависимости от критериев диагностики СПКЯ и этнической принадлежности. После географической стратификации более высокий риск АИТ отмечен у азиаток (ОШ 4,56, 95% ДИ 2,47-8,43), европеек (ОШ 3,27, 95% ДИ 2,07-5,15) и южноамериканок (ОШ 1,86, 95% ДИ 1,05-3,29) [13]. Хотя патофизиологическая связь между этими заболеваниями на сегодняшний день четко не установлена, во многих исследованиях уже получены данные о потенциальной ассоциации различных гормональных, метаболических, генетических и иммунологических факторов с повышенным риском АИТ у женщин с СПКЯ.

Концентрации различных аутоиммунных антител, таких как антинуклеарные, антигладкомышечные, антигистоновые, антител к двухцепочечной дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) выше у пациенток с СПКЯ [14]. При этом в ряде исследований было выявлено увеличение количества именно факторов, связанных со щитовидной железой (антител к тиреопероксидазе, тиреоглобулину и ТТГ), нежели со неспецифическими факторами [15].

Предрасположенность как к АИТ, так и к СПКЯ по отдельности более чем в 70% случаев может быть обусловлена генетическими факторами, некоторые из них могут быть общими для этих заболеваний и являться ключом к их связи [16]. Полиморфизм гена фибриллина 3-го типа (FBN 3) может быть вовлечен в патогенез как СПКЯ, так и АИТ, за счет влияния на активность трансформирующего фактора роста β (TGFβ - от англ. Transforming Growth Factor β), которая регулируется фибриллинами. Фибриллины, кроме основной структурообразующей функции в качестве микрофибриллярного компонента внеклеточного матрикса, связывая TGFβ, регулируют его биодоступность и тем самым активацию.

· TGFβ проявляет 3 основных типа биологической активности:

· ингибирует пролиферацию большинства клеток, но может стимулировать рост некоторых мезенхимальных клеток;

· оказывает иммуносупрессивный эффект;

· усиливает формирование межклеточного матрикса.

Члены суперсемейства TGFβ, такие как ингибины, активины и антимюллеров гормон, играют роль в патогенезе СПКЯ [16]. FBN 3 экспрессируется в тканях плода, в частности в яичниках. После I триместра гестации экспрессия FBN 3 в строме фетального яичника прекращается. Поскольку FBN 3 оказывает эффекты, регулируя активность TGFβ, который участвует в формировании и функционировании стромы яичника во время развития плода, этот факт может быть аргументом в пользу гипотезы о потенциальном внутриутробном происхождении СПКЯ [17].

Кроме того, при гипотиреозе в исходе АИТ обнаружены более низкие уровни TGFβ₁ в сравнении со здоровыми, которые не повышались на фоне терапии левотироксином натрия, что указывает на их связь именно с АИТ, нежели с гипотиреозом как таковым [18]. TGFβ играет ключевую роль в механизмах иммунной супреcсии, индуцируя экспрессию транскрипционного фактора FOXP3⁺ (forkhead box P3), служащего главным регулятором активности Т-регуляторных лимфоцитов (Tregs) [16]. Также выявлена ассоциация характерного варианта 3’-UTR rs1038426 гена рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона с изменениями секреции инсулина и чувствительности к нему периферических тканей у женщин с СПКЯ, так же как и с нарушениями функции щитовидной железы. Это может свидетельствовать о том, что данный генетический вариант рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона играет роль в развитии СПКЯ и дисфункции щитовидной железы, с ним ассоциированной [19].

CYP1B1 ассоциирован с СПКЯ и кодирует фермент, катализирующий трансформацию эстрогенов в 4-гидроксиэстрон. Его полиморфизм L432V (rs1056836) ассоциирован с концентрациями общего и свободного тироксина, а также свободного трийодтиронина, что может свидетельствовать о связи СПКЯ и функции щитовидной железы [20]. В последние годы появляется все больше данных о роли некодирующих РНК в развитии различных заболеваний. Дифференциально экспрессируемые микроРНК и длинные некодирующие РНК идентифицированы как при СПКЯ, так и при АИТ. Показано, что некодирующие РНК вовлечены в генерацию и дифференцировку Т-клеток, так же как несколько некодирующих РНК участвуют в регуляции сигнального пути TGFβ [21].

Во многих исследованиях показано, что частота аутоиммунных заболеваний у женщин с СПКЯ увеличена [22]. Эти заболевания встречаются примерно у 8% индивидуумов в популяции, из которых 78% составляют женщины [23]. Предполагают, что эстрогены способствуют развитию аутоиммунных заболеваний, оказывая пролиферативное действие на В-лимфоциты, так же как Т-клетки и макрофаги [24].

Роль вилочковой железы (тимуса) в регуляции иммунной системы и развитии аутоиммунитета хорошо известна. Поддержание самотолерантности и предотвращение аутоиммунности обеспечены двумя основными механизмами. Во-первых, это центральная иммунная толерантность с удалением в тимусе аутореактивных Т-лимфоцитов. Во-вторых, периферическая иммунная толерантность, основную роль в которой играют Tregs. Основная часть этих клеток формируется в тимусе и оказывает подавляющее действие на иммунную систему, предотвращая чрезмерный иммунный ответ на всех этапах его развития [16].

Роль эстроген-индуцированного нарушения работы иммунной системы была показана в ряде исследований на животных. Инъекции эстрогенов самкам мышей до достижения ими 10-дневного возраста, когда тимус находится на финальной стадии его развития, приводили к ановуляции и развитию фолликулярных кист в яичниках [25]. Влияние эстрогенов на тимус также изучали как у самок мышей с интактной вилочковой железой, продемонстрировавших развитие фолликулярных кист, так и у животных после удаления тимуса до их введения с последующим замещением тимоцитами от взрослых особей. В последнем случае, когда эстрогены не могли влиять на тимус во время его развития, а взрослые тимоциты вводили после их назначения, процесс овуляции не нарушался, и фолликулярные кисты в яичниках не появлялись. Кроме того, у мышей с интактной вилочковой железой после введения эстрогенов появлялось меньшее количество тимоцитов в сравнении с группой контроля [26]. Снижение или отсутствие Tregs при повреждении тимуса эстрогенами может быть предпосылкой для появления фолликулярных кист, что служит аргументом в пользу аутоиммунной теории этиологии СПКЯ.

Женщины с СПКЯ обычно имеют соотносимые уровни эстрогенов, более высокое содержание тестостерона и более низкое количество прогестерона в сравнении с их сверстницами без СПКЯ. У женщин с ановуляторными циклами уровень прогестерона очень низкий и, следовательно, повышено соотношение эстрогены/прогестерон. По этой причине их предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, вероятно, увеличивается из-за стимулирующего действия эстрогенов на иммунную систему. Избыток андрогенов мог бы оказать протективное действие в отношении аутоиммунных заболеваний, однако их уровень у женщин с СПКЯ ниже в сравнении со здоровыми мужчинами и, вероятно, недостаточно высок для предотвращения аутоиммунности [27]. Кроме того, андрогены трансформируются в эстрогены при участии фермента ароматазы. В нескольких исследованиях было убедительно показано ускоренное опосредованное ароматазой превращение андрогенов в метаболиты эстрогенов в периферических тканях, пораженных иммунными/воспалительными реакциями, как у мужчин, так и у женщин [28]. Таким образом, дисбаланс между эстрогенами, прогестероном и андрогенами может способствовать возникновению АИТ.

Учитывая эту гипотезу и выделение различных фенотипов СПКЯ, самой высокой его распространенности следует ожидать в первую очередь у женщин с неандрогенным фенотипом, далее при классическом фенотипе с ановуляцией и гиперандрогенией, в то время как наименьшая заболеваемость должна быть при овуляторном фенотипе. Однако эту гипотезу еще только предстоит подтвердить.

Ожирение, чаще встречающееся у женщин с СПКЯ, в сравнении с их здоровыми сверстницами ассоциировано с инсулинорезистентностью и увеличением концентрации провоспалительных маркеров. Это, по-видимому, приводит к относительной недостаточности трийодтиронина и повышению уровня ТТГ за счет снижения активности дейодиназы 2-го типа на уровне гипофиза [29]. Увеличение количества ТТГ через ТТГ-рецепторы адипоцитов индуцирует их пролиферацию. Лептин, гормон, образующийся в основном в адипоцитах, участвует в регуляции энергетического баланса, ингибируя или стимулируя чувство голода. Увеличение его уровня у пациентов с ожирением также теоретически приводит к увеличению секреции тиреотропин-рилизинг-гормона через янус-киназу 2 (JAK2)/трансдуктор и активатор транскрипции 3 (STAT3). Лептин также модулирует аутоиммуннитет, стимулируя эффекторные Т-клетки и подавляя регуляторные Т-клетки [30].

Витамин D оказывает протективное действие в отношении аутоиммунных заболеваний, а недостаточное его потребление ассоциировано с более высокой частотой аутоиммунных расстройств. Витамин D действует через свой рецептор VDR, который экспрессируется в самых разных тканях, в том числе на лимфоцитах, моноцитах и дендритных клетках. Он увеличивает толерогенность дендритных клеток, что способствует генерации ими CD 4⁺CD 25⁺FOXP3⁺Tregs c супрессивной активностью для увеличения периферической толерантности. Полиморфизм VDR, а также полиморфизм гена CYP27B1, кодирующего фермент, катализирующий превращение 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в физиологически активный D-гормон, 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(OH)2D], ассоциированы с АИТ. В конечном итоге дефицит витамина D связан с более выраженной степенью аутоиммунного процесса в щитовидной железе и тиреоидной дисфункции [16].

У женщин с СПКЯ отмечают более низкие уровни витамина D в сравнении с их здоровыми сверстницами. При этом низкое количество витамина D ассоциировано с ожирением и нарушениями углеводного обмена. Во многих исследованиях было показано, что витамин D может влиять на сигнальный путь антимюллерова гормона, чувствительность к ФСГ и секрецию прогестерона к клетках гранулезы, что указывает на его возможную роль в развитии фолликулов в яичнике и их лютеинизацию. В клетках лютеинизированной гранулезы витамин D снижает экспрессию как рецепторов антимюллерова гормона, так и рецепторов ФСГ. После селекции доминантного фолликула в поздней фолликулярной фазе он становится менее зависим от ФСГ и более зависим от ЛГ, после чего происходит окончательное созревание и овуляция [31].

СПКЯ - лидирующая причина бесплодия. Также это заболевание связано с высоким риском невынашивания беременности, причем этот риск ассоциирован с инсулинорезистентностью [32]. Носительство антитиреоидных антител чаще встречается у субфертильных женщин и женщин с привычным невынашиванием беременности [33, 34]. Манифестный гипотиреоз негативно влияет на фертильность, в то время как роль субклинического гипотиреоза в реализации репродуктивной функции только предстоит выяснить [35].

Метаболические риски при АИТ и СПКЯ схожи: увеличение индекса массы тела, нарушения углеводного и липидного обмена. Они более выражены при некомпенсированном манифестном и субклиническом гипотиреозе в сравнении с медикаментозно компенсированным. Таким образом, они связаны именно с тиреоидной дисфункцией. При этом комбинация гипотиреоза, как субклинического, так и манифестного, и даже эутиреоза с верхненормальными значениями ТТГ c СПКЯ ассоциирована с более выраженными метаболическими нарушениями, нежели эти состояния каждое в отдельности [16].

Таким образом, заболевания щитовидной железы и нарушение ее функционирования, в частности АИТ и гипотиреоз, чаще встречаются у женщин с СПКЯ в сравнении с их здоровыми сверстницами. Ввиду схожести многих симптомов этих заболеваний с признаками СПКЯ одновременное их наличие может затруднять диагностику и ухудшать состояние женщины, усугубляя метаболические и репродуктивные нарушения. Следовательно, скрининг функции щитовидной железы у пациенток с СПКЯ следует проводить даже при отсутствии симптомов ее нарушения.

¹ ESHRE (European Society of Human Reproduction) - Роттердамское европейское общество репродукции человека. ASRM (от англ. American Society for Reproductive Medicine) - Американское общество репродуктивной медицины.

Литература/References

1. Skiba M.A., Islam R.M., Bell R.J., Davis S.R. Understanding variation in prevalence estimates of polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2018; 24 (6): 694-709.

2. Teede H.J., Tay C.T., Laven J.J.E., et al. International PCOS Network. Recommendations from the 2023 international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2023; 189 (2): G43-64.

3. Hulchiy M., Zhang H., Cline J.M., et al. Receptors for thyrotropin-releasing hormones, thyroid-stimulating hormones, and thyroid hormones in the macaque uterus: effects of long-term sex hormones treatment. Menopause. 2012; 19: 1253-9.

4. Palomba S., Colombo C., Busnelli A., et al. Polycystic ovary syndrome and thyroid disorder: a comprehensive narrative review of the literature. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1251866.

5. Fan H., Ren Q., Sheng Z., et al. The role of the thyroid in polycystic ovary syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1242050.

6. Tresa A., Rema P., Suchetha S., et al. Hypothyroidism presenting as ovarian cysts - a case series. Indian J Surg Oncol. 2021; 12 (suppl 2): 343-7.

7. Fitko R., Kucharski J., Szlezyngier B. The importance of thyroid hormone in experimental ovarian cyst formation in gilts. Anim Reprod Sci. 1995; 39: 159-68.

8. Saei Ghare Naz M., Rostami Dovom M., Ramezani Tehrani F. The menstrual disturbances in endocrine disorders: a narrative review. Int J Endocrinol Metab. 2020; 18 (4): 106694.

9. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D., et al. Serum TSH, T4, and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 489-99.

10. Artini P.G., Uccelli A., Papini F., et al. Infertility and pregnancy loss in euthyroid women with thyroid autoimmunity. Gynecol Endocrinol. 2013; 29 (1): 36-41.

11. Xie J., Jiang L., Sadhukhan A., et al. Effect of antithyroid antibodies on women with recurrent miscarriage: a meta-analysis. Am J Reprod Immunol. 2020; 83 (6): e13238.

12. Consortium on Thyroid and Pregnancy - Study Group on Preterm Birth. Association of thyroid function test abnormalities and thyroid autoimmunity with preterm birth: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2019; 322 (7): 632-41.

13. Romitti M., Fabris V.C., Ziegelmann P.K., et al. Association between PCOS and autoimmune thyroid disease: a systematic review and meta-analysis. Endocr Connect. 2018; 7 (11): 1158-67.

14. Mobeen H., Afzal N., Kashif M. Polycystic ovary syndrome may be an autoimmune disorder. Scientifica (Cairo). 2016; 2016: 4071735.

15. Petrikova J., Lazurova I., Dravecka I., et al. The prevalence of non organ specific and thyroid autoimmunity in patients with polycystic ovary syndrome. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2015; 159: 302-6.

16. Gaberšček S., Zaletel K., Schwetz V., et al. Mechanisms in endocrinology: thyroid and polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2015; 172 (1): R 9-21.

17. Hatzirodos N., Bayne R.A., Irving-Rodgers H.F., et al. Linkage of regulators of TGF-β activity in the fetal ovary to polycystic ovary syndrome. FASEB J. 2011; 25 (7): 2256-65.

18. Akinci B., Comlekci A., Yener S., et al. Hashimoto’s thyroiditis, but not treatment of hypothyroidism, is associated with altered TGF-b1 levels. Arch Med Res. 2008; 39: 397-401.

19. Li Q., Yang G., Wang Y., et al. Common genetic variation in the 3’-untranslated region of gonadotropin-releasing hormone receptor regulates gene expression in cella and is associated with thyroid function, insulin secretion as well as insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome patients. Hum Genet. 2011; 129: 553-61.

20. Zou S., Sang Q., Wang H., et al. Common genetic variation in CYP1B 1 is associated with concentrations of T4, FT3 and fT4 in the sera of polycystic ovary syndrome patients. Mol Biol Rep. 2013; 40: 3315-20.

21. Zeber-Lubecka N., Hennig E.E. Genetic susceptibility to joint occurrence of polycystic ovary syndrome and Hashimoto’s thyroiditis: how far is our understanding? Front Immunol. 2021; 12: 606-20.

22. Hu C., Pang B., Ma Z., Yi H. Immunophenotypic profiles in polycystic ovary syndrome. Mediators Inflamm. 2020; 2020: 5894768.

23. Fairweather D., Rose N.R. Women and autoimmune diseases. Emerg Infect Dis. 2004; 10: 2005-11.

24. Singla R., Gupta Y., Khemani M., Aggarwal S. Thyroid disorders and polycystic ovary syndrome: an emerging relationship. Indian J Endocrinol Metab. 2015; 19: 25-29.

25. Chapman J.C., Kunaporn S., Shah S. et al. The differential effect of injecting estradiol-17b, testosterone, and hydrocortisone during the immune adaptive period on the fertility of female mice. Am J Reprod Immunol. 2001; 46: 288-97.

26. Chapman J.C., Min S.H., Freeh S.M., Michael S.D. The estrogen-injected female mouse: new insight into the etiology of PCOS. Reprod Biol Endocrinol. 2009; 7: 47.

27. Singh J., Wong H., Ahluwalia N., et al. Metabolic, hormonal, immunologic, and genetic factors associated with the incidence of thyroid disorders in polycystic ovarian syndrome patients. Cureus. 2020; 12 (11): e11681.

28. Iwasa A., Arakaki R., Honma N., et al. Aromatase controls Sjögren syndrome-like lesions through monocyte chemotactic protein-1 in target organ and adipose tissue-associated macrophages. Am J Pathol. 2015; 185 (1): 151-61.

29. Muscogiuri G., Sorice G.P., Mezza T., et al. High-normal TSH values in obesity: is it insulin resistance or adipose tissue’s guilt? Obesity. 2013; 21: 101-6.

30. Kwiat V.R., Reis G., Valera I.C., Parvatiyar K., Parvatiyar M.S. Autoimmunity as a sequela to obesity and systemic inflammation. Front Physiol. 2022; 13: 887702.

31. Morgante G., Darino I., Spanò A., et al. PCOS physiopathology and vitamin d deficiency: biological insights and perspectives for treatment. J Clin Med. 2022; 11 (15): 4509.

32. ESHRE Guideline Group on RPL; Bender Atik R., Christiansen O.B., Elson J., et al. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss: an update in 2022. Hum Reprod Open. 2023; 2023 (1): hoad002.

33. Tańska K., Gietka-Czernel M., Glinicki P., Kozakowski J. Thyroid autoimmunity and its negative impact on female fertility and maternal pregnancy outcomes. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 13: 1049665.

34. van den Boogaard E., Vissenberg R., Land J.A., et al. Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy: a systematic review. Hum Reprod Update. 2016; 22 (4): 532-3.

35. Poppe K., Bisschop P., Fugazzola L., et al. 2021 European Thyroid Association guideline on thyroid disorders prior to and during assisted reproduction. Eur Thyroid J. 2021; 9 (6): 281-95.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)