Прогностическая модель оценки риска наличия различных подтипов гестационного сахарного диабета

• Волкова Наталья Ивановна
• Давиденко Илья Юрьевич
• Сорокина Юлия Алексеевна
• Дегтярева Юлия Сергеевна
• Власова Надежда Дмитриевна
• Баева Дарья Олеговна

Резюме

Ряд исследований продемонстрировал, что в основе формирования гестационного сахарного диабета (ГСД) могут лежать как дефекты секреции инсулина, так и снижение чувствительности к инсулину, в связи с чем выделяют его различные патогенетические подтипы: с преобладающей дисфунк­цией β-клеток, с превалирующей инсулинорезистентностью (ИР) и смешанный вариант. Ранее было показано, что различные подтипы ГСД имеют свои особенности: анамнестические, фенотипические, биохимические, а кроме того, они различаются по риску развития осложнений. Определение патогенетического подтипа ГСД имеет важное не только научное, но и практическое значение, особенно учитывая прогнозируемый рост числа таких пациенток.

Цель - разработка модели по оценке риска наличия различных подтипов ГСД у беременных для своевременного назначения патогенетически обоснованной терапии.

Материал и методы. Обследованы 130 беременных. Для оценки ИР рассчитан индекс Matsuda, в соответствии с результатами которого испытуемые разделены на следующие группы: 1-я группа - 45 беременных с ГСД и дисфункцией β-клеток, 2-я группа - 43 беременных с ГСД и ИР, 3-я группа - 42 беременных без ГСД (контроль). Проведены анкетирование, лабораторное исследование [диагностика ГСД, определены показатели липидограммы, С-реактивного белка (СРБ), адипонектина, оментина, лептина, аполипопротеинов А и В] и оценка объективных данных. Были изучены следующие факторы: индекс массы тела (ИМТ) до и во время беременности, возраст, ГСД в анамнезе, наследственность, этническая принадлежность и артериальное давление, acanthosis nigricans, данные анамнеза жизни, репродуктивного анамнеза, а также факторы образа жизни.

Результаты и обсуждение. Выявлены множественные особенности различных подтипов ГСД, разработаны диагностические модели. Получено уравнение множественной регрессии между показателями, используемыми в разработанной модели: повышенные значения показателей "масса тела", "глюкоза 0", "глюкоза 120", "СРБ" увеличивают вероятность наличия подтипа ГСД с выраженной ИР [площадь под кривой (AUC, англ. Area Under Curve) составляет 98,79%, что говорит о чрезвычайно высокой прогностической силе модели (чувствительность модели - 90%, специфичность - 98,28%)].

Заключение. Разработана математическая модель для выявления подтипов ГСД, обладающая чрезвычайно высокой прогностической силой (98,79%), удовлетворяющая требованиям, предъявляемым к скрининговым моделям.

Ключевые слова:гестационный сахарный диабет; инсулинорезис­тентность; дисфунк­ция β-клеток поджелудочной железы; подтипы гестационного сахарного диабета; диагностическая модель

Гестационный сахарный диабет (ГСД) - одно из наиболее часто встречающихся осложнений беременности, распространенность которого будет расти во всем мире, согласно имеющимся прогнозам [1]. Несмотря на наличие алгоритмов своевременной диагностики и методов лечения, ГСД представляет значительную угрозу здоровью матери и плода ввиду широкой распространенности, высокого риска развития осложнений [2, 3]. Стремление улучшить исходы беременности для пациенток с ГСД и их потомства привело к активному изучению патофизиологических механизмов формирования гипергликемии во время беременности и дальнейшему выделению различных патогенетических подтипов ГСД [4-9]. Ряд исследований продемонстрировал, что в основе повышения уровня глюкозы в крови во время беременности могут лежать как дефекты выработки инсулина при нормальной чувствительности к нему, так и снижение чувствительности к инсулину с гиперинсулинемией. Опираясь на эти данные, в зависимости от преобладающего фактора выделяют различные патогенетические подтипы ГСД: с превалирующей дисфункцией β-клеток, с преобладающией инсулинорезистентностью (ИР) [5-9]. Кроме того, было продемонстрировано, что подтипы ГСД различаются фенотипически, биохимически, а также имеют различные риски неблагоприятных исходов беременности [6, 7], что имеет особое значение с учетом прогнозируемого роста числа таких пациенток.

C. Powe и соавт. в 2016 г. продемонстрировали не только различные патогенетические варианты ГСД, но и связь с осложнениями в зависимости от преобладания ИР или дисфункции β-клеток. У беременных с ГСД и выраженной ИР был изменен профиль адипокинов, чаще рождались крупные дети, риск осложнений ГСД был выше. У женщин с ГСД и дисфункцией β-клеток показатели индекса массы тела (ИМТ), глюкозы натощак, массы тела ребенка при рождении и риск осложнений были схожи со здоровыми беременными [6]. В 2018 г. Y. Liu и соавт., помимо описанных выше 2 вариантов ГСД, выделили смешанный вариант. Авторами было показано, что женщины, имеющие ГСД и сочетание дисфункции β-клеток и ИР, имеют наибольшую частоту неблагоприятных перинатальных исходов [6]. Аналогичные результаты получили M. Feghali и соавт. в 2019 г. В зависимости от преобладания ИР, дисфункции β-клеток или сочетания этих факторов соответственно выделены подтипы ГСД. У женщин с ГСД с комбинацией ИР и дисфункции β-клеток относительно женщин с нормальным углеводным обменом были выявлены более высокие показатели индекса массы тела до беременности, уровня глюкозы в крови, риска рождения крупного ребенка и бо́льшая частота встречаемости других ГСД-ассоциированных осложнений, включая неблагоприятные неонатальные исходы. [7]. В том же 2019 г. опубликованы результаты проспективного когортного исследования K. Benhalima и соавт. Было показано, что у пациенток с ГСД и выраженной ИР выявляются более неблагоприятный метаболический профиль, более высокие степени гипергликемии, ИМТ, артериальное давление, уровни липидов и более высокий риск неблагоприятных исходов беременности, чем у женщин с нормальным углеводным обменом и с ГСД и ИР меньшей степени выраженности [8].

Несмотря на то что проблеме диагностики и верификации подтипов ГСД в последнее время уделяется больше внимания, до сих пор этот вопрос остается нерешенным. По всей вероятности, сложности связаны с несовершенством методик оценки наличия и выраженности ИР. Исходя из понятия, что ИР - это нарушение действия инсулина, которое приводит к снижению поглощения глюкозы мышцами и увеличению выработки глюкозы печенью и в жировой ткани за счет усиленного липолиза, существующие методики основаны на измерении периферического поглощения и выработки глюкозы во время голодания или условий, стимулированных инсулином [9]. Однако в настоящее время нет четких нормативных показателей, позволяющих однозначно говорить о наличии ИР. Например, колебания чувствительности к инсулину в широких пределах можно встретить как у больных, так и у здоровых людей [10-13].

Гиперинсулинемический эугликемический клэмп, считающийся "золотым стандартом" измерения периферической ИР, практически невозможно воспроизвести в широких объемах ввиду трудоемкости, временных и финансовых затрат. В настоящее время он используется как эталон для разработки других методик. Согласно данным гиперинсулинемического эугликемического клэмпа, одни из лучших предикторов периферической ИР - концентрация глюкозы и инсулина в плазме крови натощак, уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ИМТ, окружность талии [14].

Структурные математические модели, широко применяемые для верификации ИР, также имеют ряд ограничений. Прежде всего это связано с различными показателями, входящими в формулы, большим разнообразием математических моделей, отсутствием четких критериев интерпретации данных, получаемых в результате тестирования.

Так, наиболее широко используются модели гомеостаза-резистентности к инсулину (HOMA-IR, англ. Homeostasis model assessment of insulin resistance), количественный индекс проверки чувствительности к инсулину (QUICKI, англ. Quantitative Insulin Sensitivity Check Index), индекс McAuley. Эти индексы рассчитывают взаимосвязь концентрации инсулина, глюкозы, триглицеридов и других параметров, полученных натощак. Индекс HOMA-IR наиболее широко используют для верификации ИР, однако показатели инсулина и глюкозы, используемые в модели, изменчивы. Так, уровень инсулина зависит от реакции β-клеток поджелудочной железы на концентрацию глюкозы, в то время как концентрация глюкозы регулируется опосредованной инсулином продукцией глюкозы печенью. Следовательно, недостаточная функция β-клеток будет отражать их сниженную реакцию на стимулируемую глюкозой секрецию инсулина, а резистентность отражается уменьшением подавляющего влияния инсулина на выработку глюкозы в печени. Кроме того, порог диагностического значения HOMA-IR колеблется в широком диапазоне [14-18], из чего следует, что референсные значения для него требуют доработки.

Вторую группу составляют индексы, учитывающие данные глюкозы и инсулина в крови, полученные в рамках стандартного перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы: Matsuda, Belfiore, Cederholm, Stumvoll, Avignon [13]. Индекс Matsuda использует данные как двух-, так и трехчасового пер­орального глюкозотолерантного теста и служит составным индексом расчета чувствительности к инсулину всего организма, включая печень и периферические ткани. Метаанализ показал, что показатели индексов Matsuda, Belfiore, Stumvoll и Gutt демонстрировали наиболее сильную корреляцию с чувствительностью к инсулину, измеряемой при гиперинсулинемическом эугликемическом клэмпе [19].

Крайне важно правильное использование индексов. Для клинических целей подходят HOMA-IR, QUIKI и Matsuda, для исследовательских и эпидемиологических - гиперинсулинемический эугликемический клэмп, индексы Belfiore, Cederholm, Stumvoll, Avignon [13]. В то же время, несмотря на большое количество индексов, в настоящий период в современных исследованиях недостаточно данных о возможности использования их у беременных для выявления ГСД.

Многообразие индексов, сложности в интерпретации результатов затрудняют процесс выбора приоритета той или иной модели, что делает актуальным вопрос продолжения разработки методов верификации ИР, ее выраженности и выделения на основе полученных данных подтипов ГСД для своевременного назначения патогенетически обоснованной терапии.

Цель исследования - разработка модели по оценке риска наличия различных подтипов ГСД у беременных с целью свое­временного назначения патогенетически обоснованной терапии.

Материал и методы

При выполнении описываемого исследования были задействованы клинические базы кафедры внутренних болезней № 3, НИИ акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. В исследование были включены 130 беременных на сроке 24-28 нед в возрасте 18 лет и старше, которые не прибегали к проведению вспомогательных репродуктивных технологий, не имели манифестного СД, не принимали сахароснижающие препараты до беременности. Все участницы прошли обследование на ГСД (глюкоза плазмы натощак или пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы при нормогликемии ранее) и дали информированное согласие на участие в исследовании. При обнаружении ГСД проводились расчеты индекса Matsuda: если индекс Matsuda составлял >50-го процентиля в сравнении с показателями беременных без нарушений углеводного обмена, пациентка была классифицирована как имеющая ГСД с преобладающей дисфункцией β-клеток. Если значение индекса Matsuda составляло <50-го процентиля, пациентка была отнесена к группе ГСД с преобладающей ИР. Исходя из преобладающего патогенетического механизма ГСД были сформированы группы пациенток: 1-я группа - 45 беременных с ГСД и дисфункцией β-клеток, 2-я группа - 43 беременные с ГСД и ИР, 3-я группа - 42 беременных без ГСД (группа контроля).

Для построения модели нами был изучен массив факторов риска, вклад которых в развитие ГСД уже был хорошо известен или, по нашему мнению, потенциально мог влиять на развитие ГСД. К первому блоку факторов отнесли избыточную массу тела и ожирение матери, поздний возраст при рождении ребенка, ранее перенесенный ГСД, отягощенную наследственность по СД 2-го типа, этническую принадлежность [20]. Ко второму - объективные данные [показатели артериального давления, наличие бархатистых гиперпигментированных бляшек на коже в области шеи, подмышечных впадин или другой локализации (acanthosis nigricans), данные анамнеза жизни, наследственности, гинекологического анамнеза, истории предшествующих беременностей и родов]. Кроме этого, оценивали данные о прегравидарной подготовке (приеме биологически активных добавок, витаминов, лекарств), образе жизни беременной.

Все пациентки прошли анкетирование по разработанной для данного исследования анкете, физикальное и лабораторное исследование. В течение всей беременности оценивались динамика массы тела, артериальное давление по стандартной методике.

Лабораторные исследования, помимо диагностики ГСД, включали в себя оценку показателей липидного обмена, определение инсулина, СРБ, адипонектина, оментина, лептина, аполипротеина-А и аполипротеина-В. Полученные данные позволили оценить функцию β-клеток и выявить ИР по индексу Matsuda, при значении которого менее 50-го процентиля показатели беременных без ГСД говорили о превалировании процессов ИР, при его значении более 50-го процентиля - о дисфункции β-клеток. Все лабораторные показатели определяли в венозной плазме, индексы - расчетным методом.

Проверку количественных данных на подчиненность нормальному закону распределения проводили с помощью теста Шапиро-Уилка, сравнение количественных показателей - при помощи теста Краскела-Уоллиса, частот - с помощью теста Фишера с поправкой на множественные сравнения по Холму. Описательные статистики представлены в виде медианы (интерквартильного размаха). Данные считались статистически значимыми при р<0,05.

Для построения диагностических моделей использовали логистическую регрессию с отношением шансов (OR) и 95% доверительным интервалом (ДИ). Полученные результаты были оценены при помощи ROC (англ. Receiver Operator Characteristic - рабочая характеристика приемника) - анализа и численного показателя площади под кривой AUC (англ. Area Under Curve). Расчеты выполнены в R (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Результаты и обсуждение

В ходе исследования был проанализирован массив информации, включающий объективные данные, данные анамнеза, а также лабораторные показатели. В представленной табл. 1 приведены данные, по которым получены статистически значимые различия между группами.

В результате исследования было установлено, что для беременных с ГСД и ИР (2-я группа наблюдения) характерен более старший возраст [32 (29; 35) лет, р=0,009], бо́льшая масса тела во время гестации [84 (76; 91) кг, р<0,001], признаки acanthosis nigricans (14%, р=0,03), бо́льшая масса тела 1-го ребенка при рождении (р=0,047), более редкий прием фолиевой кислоты (р<0,001), низкая физическая активность до наступления беременности (р<0,001). В то же время для пациенток с ГСД и дисфункцией β-клеток (1-я группа наблюдения) был более характерен молодой возраст [29 (27; 31) лет; р=0,02], меньшая масса тела [59,8 (55,9; 76,4) кг, р<0,001] и ИМТ во время беременности [21,9 (20,7; 26,6) кг/м², р<0,0010], а также более частое применение фолиевой кислоты (р=0,048). Пациентки с ГСД с разными подтипами чаще проводили прегравидарную подготовку в сравнении с контрольной группой, частота у различных подгрупп с ГСД не различалась (p=0,03).

В рамках исследования оценили показатели углеводного и липидного обменов, а также профиля некоторых гормонов. Данные, продемонстрировавшие статистическую значимость, представлены в табл. 2.

Показатели углеводного обмена у пациенток с ГСД и ИР были значительно хуже, чем в других группах. Профили показателей углеводного обмена между различными подгруппами беременных с ГСД различались по нескольким показателям. У беременных с ГСД и ИР относительно беременных c ГСД и дисфункцией β-клеток зарегистрировано более высокое значение уровня глюкозы в плазме крови через 60 мин [9,5 (7,7; 10) против 8,3 (6,7; 9,3) ммоль/л, р=0,02], а также через 120 мин после нагрузки глюкозой [8,5 (6,3; 8,8) против 6,2 (5,5; 7,6) ммоль/л, р<0,001].

По результатам лабораторного исследования у беременных из 2-й группы выявлен наихудший липидный профиль (статистически значимые самые высокие значения триглицеридов: p=0,01 по сравнению с группой ГСД1; p<0,001, по сравнению с группой контроля), уровни общего холестерина и ЛПНП были также выше по сравнению с пациентками из других групп, а липопротеины высокой плотности (ЛПВП) - ниже, однако статистически не различались. Среди исследуемых гормонов (адипонектин, лептин и оментин) только первый показал достоверно значимые различия.

Уровень аполипротеина-А был значительно выше у пациенток с наличием нарушений углеводного обмена по сравнению с беременными из группы контроля; в то же время статистически значимых различий между разными подтипами ГСД не выявлено (p<0,001 при сравнении обеих групп ГСД с группой контроля). Аполипротеин-В значительно выше у беременных из 2-й группы по сравнению с беременными из двух других групп (в обоих случаях p=0,02).

Выполненный сравнительный анализ позволяет говорить о множественных особенностях различных подтипов ГСД.

С целью разработки диагностических критериев для выявления различных патогенетических подтипов ГСД был проведен многофакторный анализ и построены диагностические модели с помощью бинарной логистической регрессии. Выделены значимые коэффициенты регрессии, при этом для значимых регрессоров оценены отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ) для него.

Качество прогноза и выбор лучших моделей оценены при помощи ROC-анализа. Для каждой модели строилась ROC-кривая и выбирался пороговый уровень, соответствующий лучшему сочетанию чувствительности и специфичности. Затем модели сравнивались по уровню AUC, а также чувствительности и специфичности для выбранного порогового уровня. Дополнительно анализировалась матрица ошибок классификации с определением числа ложноположительных, ложноотрицательных, истинно положительных и истинно отрицательных случаев. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. С помощью метода бинарной логистической регрессии, используя переменные, рассчитаны коэффициенты прогнозирования таким образом, чтобы дать максимальную предсказательную ценность для каждого параметра при минимальной ошибке (табл. 3).

В результате было получено уравнение множественной регрессии между показателями, используемыми в разработанной модели, которое приняло следующий вид:

g = 1/[1 + exp (z)],

где g - коэффициент диагностики подтипов ГСД; е - основание натуральных логарифмов, е=2,72; z - коэффициент регрессии:

z = 0,29 × К₁ + 5,65 × К₂ + 3,17 × К₃ + 0,47 × К₄ - 83,93,

где К₁ - масса тела пациентки, кг; К₂ - глюкоза плазмы натощак, ммоль/л; К₃ - глюкоза плазмы через 2 ч после орального глюкозотолерантного теста, ммоль/л; К₄ - уровень СРБ.

Интерпретация данных табл. 3 говорит о том, что повышенные значения показателей "масса тела", "глюкоза 0", "глюкоза 120", "СРБ" увеличивают вероятность наличия подтипа ГСД с выраженной ИР.

На следующем этапе разработки мы оценили качество модели путем проведения ROC-анализа (см. рисунок). Полученная площадь под кривой (AUC) составляет 98,79%, что говорит о чрезвычайно высокой прогностической силе модели.

Следующим необходимым этапом стало определение по данным ROC-кривой оптимального баланса чувствительности и специфичности для модели, который был достигнут при пороговом уровне 62,95%, что обеспечивает до 95,45%. Чувствительность модели - 90%, специфичность - 98,28%.

Следовательно, при выполнении условия g≥0,6295 диагностируют наличие ГСД и ИР, значение g<0,6295 свидетельствует о наличии ГСД и дисфункции β-клеток.

Приведем пример определения подтипа ГСД на основе модели у пациентки со следующими параметрами: масса тела = 72,9 кг, глюкоза 0 = 6,10 ммоль/л, глюкоза 120 = 8,20 ммоль/л, СРБ = 15,60 мг/л.

Рассчитываем уравнение регрессии:

logistic (-83,93 + 0,29 × масса тела + 5,65 × глюкоза 0 + 3,17 глюкоза 120 + 0,47 × СРБ) = logistic (-83,93 + 0,29 × 72,9 + 5,65 × 6,10 + 3,17 × 8,20 + 0,47 × 15,60) = logistic (5,002).

Применяем логистическое преобразование, чтобы получить значение уравнения и сравнить его с пороговым:

logistic (5,002) = 1/[1 + exp(-5,002)] = 0,9933.

Полученное значение (0,9933) выше порогового (0,6295), поэтому у пациентки устанавливаются ГСД и ИР. Это также подтверждается типированием пациентки по индексу Matsuda.

Заключение

Современные методы диагностики различных подтипов ГСД либо недостаточно эффективны, что связано с отсутствием четких критериев интерпретации данных, получаемых в результате тестирования, либо требуют использования высокотехнологичного оборудования и привлечения врачей смежных специальностей, что не всегда экономически оправданно. Решение проблемы видится в выявлении анамнестических, фенотипических и биохимических особенностей разных подтипов ГСД, а также в разработке нового метода верификации подтипов ГСД.

В ходе данного исследования нами была разработана математическая модель для выявления подтипов ГСД, обладающая чрезвычайно высокой прогностической силой (98,79%), удовлетворяющая требованиям, предъявляемым к скрининговым моделям.

Результаты нашего исследования позволяют усовершенствовать персонифицированный алгоритм ведения беременных с ГСД, направленный на своевременное назначение патогенетически обоснованной терапии.

Литература

1. Care and Prevention. 2021. Gestational Diabetes [Electronic resource]. URL: https://www.idf.org/our-activities/care-prevention/gdm (date of access August 20, 2021).

2. Uptodate.com. 2021. UpToDate. [Electronic resource]. URL: https://www.uptodate.com/contents/gestational-diabetes-mellitus-obstetric-issues-andmanagement (date of access August 20, 2021).

3. Ye W., Luo C., Huang J., Li C., Liu Z., Liu F. Gestational diabetes mellitus and adverse pregnancy outcomes: systematic review and metа-analysis // BMJ. 2022. Vol. 377. Article ID e067946 DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-067946

4. Волкова Н.И., Давиденко И.Ю., Дегтярева Ю.С. Гестационный сахарный диабет // Акушерство и гинекология. 2021. № 9. С. 174-179. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2021.9.174-179

5. Powe C., Allard C., Battista M., Doyon M., Bouchard L., Ecker J. et al. Heterogeneous contribution of insulin sensitivity and secretion defects to gestational diabetes mellitus. Table 1 // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 6. P. 1052-1055.

6. Liu Y., Hou W., Meng X., Zhao W., Pan J., Tang J. et al. Heterogeneity of insulin resistance and beta cell dysfunction in gestational diabetes mellitus: a prospective cohort study of perinatal outcomes // J. Transl. Med. 2018. Vol. 16, N 1. P. 289.

7. Feghali M., Atlass J., Ribar E., Caritis S., Simhan H., Scifres C. 82: Subtypes of gestational diabetes mellitus based on mechanisms of hyperglycemia // Am.J. Obstet Gynecol. 2019. Vol. 220, N 1. P. S 66.

8. Benhalima K., Van Crombrugge P., Moyson C., Verhaeghe J., Vandeginste S., Verlaenen H. et al. Characteristics and pregnancy outcomes across gestational diabetes mellitus subtypes based on insulin resistance // Diabetologia. 2019. Vol. 62, N 11. P. 2118-2128.

9. Gastaldelli A. Measuring and estimating insulin resistance in clinical and research settings // Obesity (Silver Spring). 2022. Vol. 30, N 8. P. 1549-1563. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.23503 PMID: 35894085; PMCID: PMC 9542105.

10. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. Vol. 37. P. 1595-1607.

11. Clausen J.O., Bergman R.N., Hougaard P., Pedersen O. et al. Insulin sensitivity index, acute insulin response, and glucose effectiveness in a population-based sample of 380 young healthy Caucasians. Analysis of the impact of gender, body fat, physical fitness, and life-style factors // J. Clin. Invest. 1996. Vol. 98, N 5. P. 1195-1209.

12. Del Prato S., Leonetti F., Matsuda M., DeFronzo R.A. et al. Effect of sustained physiologic hyperinsulinemia and hyperglycaemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man // Diabetologia. 1994. Vol. 37. P. 1025-1035.

13. Stern S.E., Williams K., Ferrannini E., DeFronzo R.A., Bogardus C., Stern M.P. Identification of individuals with insulin resistance using routine clinical measurements // Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 333-339.

14. Tam C.S., Xie W., Johnson W.D., Cefalu W.T., Redman L.M., Ravussin E. Defining insulin resistance from hyperinsulinemic-euglycemic clamps // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. P. 1605-1610.

15. Isokuortti E., Zhou Y., Peltonen M. et al. Use of HOMA-IR to diagnose non-alcoholic fatty liver disease: a population-based and inter-laboratory study // Diabetologia. 2017. Vol. 60. P. 1873-1882.

16. Gayoso-Diz P., Otero-González A., Rodriguez-Alvarez M.X. et al. Insulin resistance (HOMA-IR) cut-off values and the metabolic syndrome in a general adult population: effect of gender and age: EPIRCE cross-sectional study // BMC Endocr. Disord. 2013. Vol. 13. P. 47. DOI: https://doi.org/10.1186/1472-6823-13-47

17. Yun K.J., Han K., Kim M.K. et al. Insulin resistance distribution and cut-off value in Koreans from the 2008-2010 Korean National Health and Nutrition Examination Survey // PLoS One. 2016. Vol. 11. Article ID e0154593. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154593

18. Otten J., Ahren B., Olsson T. Surrogate measures of insulin sensitivity vs the hyperinsulinaemic-euglycaemic clamp: a meta-analysis // Diabetologia. 2014. Vol. 57. P. 1781-1788.

19. Stumvoll M., Mitrakou A., Pimenta W. et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity // Diabetes Care. 2000. Vol. 23. P. 295-301.

20. McIntyre H., Catalano P., Zhang C., Desoye G., Mathiesen E., Damm P. Gestational diabetes mellitus // Nat. Rev. Dis. Primers. 2019. Vol. 5, N 1. P. 47.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)