Сахарный диабет в исходе острого и хронического панкреатита. Современное состояние проблемы

• Аметов Александр Сергеевич
• Пашкова Евгения Юрьевна
• Анциферова Дарья Михайловна
• Амикишиева Ксения Андреевна

Резюме

Среди больных сахарным диабетом (СД) отдельную группу составляют те, у которых нарушение углеводного обмена возникает вторично по отношению к заболеванию или оперативному вмешательству на поджелудочной железе. В 2019 г. Всемирной организацией здравоохранения было утверждено название "сахарный диабет в исходе заболеваний экзокринной части поджелудочной железы" (ДЭП). СД в исходе панкреатита - постпанкреатический СД (ППСД) считают наиболее частой причиной ДЭП. Поскольку существует 2 основных типа панкреатита - острый (ОП) и хронический (ХП), можно выделить 2 подтипа ППСД - СД после ОП и СД в исходе ХП.

Для понимания современного состояния проблемы проведен обзор литературы, обобщающий последние данные по эпидемиологии, патогенезу, факторам риска, отдаленным исходам и подходам к сахароснижающей терапии ДЭП.

Ключевые слова:сахарный диабет в исходе заболеваний экзокринной части поджелудочной железы; острый панкреатит; хронический панкреатит

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), количество больных сахарным диабетом (СД) возросло с 108 млн в 1980 г. до 537 млн в 2021 г. [1].

Бо́льшую часть, без сомнения, составляют пациенты с СД 2-го типа (СД2), значительно меньшую группу - пациенты с СД 1-го типа, небольшую долю занимают моногенные формы СД зрелого типа у молодых (MODY, англ. Maturity Onset Diabetes of the Young) и другие варианты, относящиеся к "специфическим типам СД". В этой гетерогенной группе "специфических типов СД" есть обширный пул пациентов, у которых нарушение углеводного обмена возникает вторично по отношению к заболеванию или оперативному вмешательству на поджелудочной железе. Этот особый тип СД ранее называли панкреатогенным СД или СД 3с. В 2019 г. ВОЗ утверждено название “diabetes of the exocrine pancreas” - "сахарный диабет в исходе заболеваний экзокринной части поджелудочной железы", который в мировой литературе сокращенно называют ДЭП [2, 3].

Ряд авторов считают, что количество пациентов с ДЭП в странах Западной Европы составляет 5-10% общего числа больных, поэтому своевременное выявление, диагностика и адекватное лечение этого варианта СД имеют колоссальное значение для практической медицины. ДЭП в большинстве случаев развивается у пациентов с панкреатитом, на него приходится около 78,5% всех случаев этого заболевания [4].

В отношении метаболических исходов острого (ОП) и хронического панкреатита (ХП) накоплено и опубликовано множество разрозненных исследований, бо́льшая часть из них написана гастроэнтерологами и хирургами. Для понимания современного состояния проблемы проведен обзор литературы, обобщающий последние данные по эпидемиологии, патогенезу, факторам риска, отдаленным исходам и подходам к сахароснижающей терапии ДЭП.

Эпидемиология

СД в исходе панкреатита - постпанкреатический СД (ППСД) считают наиболее частой причиной ДЭП [5]. Поскольку существует 2 основных типа панкреатита - ОП и ХП, можно выделить 2 подтипа ППСД: СД после ОП (ППСД-О) и СД в исходе ХП (ППСД-Х) [6]. Известно, что СД может оставаться недиагностированным до или во время госпитализации по поводу панкреатита. Термин "впервые выявленный сахарный диабет после панкреатита" используется для описания больных с ППСД, у которых был задокументирован нормальный гомеостаз глюкозы в крови исходно [о чем свидетельствуют показатели гликированного гемоглобина (HbA1c) и/или уровень глюкозы в плазме натощак].

Учитывая всевозрастающий интерес к проблеме ДЭП, проведено большое количество исследований, направленных на изучение его различных аспектов. В частности, общенациональное популяционное исследование COSMOS показало, что заболеваемость ДЭП в Новой Зеландии в 2010 г. составила 2,8 на 100 тыс. населения. При этом заболеваемость ППСД-О и ППСД-Х составила 1,8 на 100 тыс. населения [7].

Аналогичная оценка заболеваемости ДЭП была представлена в популяционном исследовании, проведенном в Великобритании, - 2,6 на 100 тыс. населения в год. Исследование также показало, что ДЭП стал вторым по распространенности типом впервые возникшего СД у взрослых (1,8% для ДЭП по сравнению с 1,1% для СД 1-го типа) [5].

В 3 общенациональных популяционных исследованиях (2 из Тайваня и 1 из Израиля) сравнивали риски развития СД у людей после первого приступа ОП по сравнению с таковыми в общей популяции. Первое исследование, проведенное Y. Lee и соавт. [8], включало 3187 взрослых (без предшествующего СД), которые пережили первый приступ ОП, и 709 259 человек из общей популяции, случайно выбранных для группы конт­роля (без предшествующего СД или ОП). Было обнаружено, что скорректированный риск впервые диагностированного СД был в 2,15 раза [95% доверительный интервал (ДИ) 1,92-2,41] выше у тех, кто пережил приступ ОП. Второе исследование H. Shen и соавт. [9] включало 2966 взрослых (без предшествующего СД), которые перенесли первый приступ ОП, и 11 864 человек группы контроля из общей популяции (без предшествующего СД или заболевания экзокринной части поджелудочной железы), индивидуально подобранных по возрасту и полу в соотношении 1:4.

Было обнаружено, что скорректированный риск впервые диагностированного СД был в 2,54 раза (95% ДИ 2,13-3,04) выше у тех, кто пережил приступ ОП.

Третье исследование, проведенное C. Bendor и соавт. [10], включало 281 подростка (без предшествующего СД), которые перенесли первый приступ ОП, и 1 801 716 подростков из общей популяции (без предшествующего СД или заболевания поджелудочной железы). Было обнаружено, что риск развития СД во взрослом возрасте был в 2,10 раза (95% ДИ 1,15-3,84) выше у тех, кто пережил один приступ ОП.

Общенациональное популяционное новозеландское исследование показало, что общая распространенность ДЭП составила 1,13 на 1000 населения в целом (95% ДИ 1,12-1,14). ОП был основной причиной в большинстве случаев ДЭП (61%). Общая распространенность ППСД-О составила 77 (95% ДИ 77-78) и ППСД-Х - 10 (95% ДИ 9-11) на 1000 человек с заболеваниями экзокринной части поджелудочной железы [11].

Эти данные неудивительны, поскольку во всем мире ОП считается наиболее распространенным заболеванием поджелудочной железы (заболеваемость 34 на 100 тыс. населения в год) - гораздо более распространенным, чем ХП (заболеваемость 9 на 100 тыс. населения в год) [12].

Частота впервые диагностированного СД после ОП или ХП была исследована в десятках клинических исследований и объединена в 2 метаанализах (первый оценивал исходы ОП, второй - ХП), обобщенные данные приведены в табл. 1.

Метаанализ 2014 г., выполненный S. Das и соавт., объединил данные из 24 клинических исследований пациентов после первого приступа ОП [13]. В исследовании применялись строгие критерии отбора. При этом были исключены те пациенты, у которых диагностирован СД или предиабет до ОП, ранее диагностирован ХП либо проведена резекция поджелудочной железы. Исследование показало, что у 23% (95% ДИ 16-31%) пациентов после первого приступа ОП развился ППСД-О.

Эта же методология была опробована в 2019 г. группой ученых из Китая, которые обобщили статистические данные из 15 клинических исследований больных ХП (включая тех, у кого после ОП развился ХП) [14]. Исследование показало, что у 30% (95% ДИ 27-33%) пациентов развился ППСД-Х. Это свидетельствует о том, что оценки частоты СД при ХП до 86% в более ранних исследованиях были завышены [15, 16], по крайней мере частично, из-за включения больных с уже имеющимся СД. Учитывая, что более поздний метаанализ [14] включал исследования как с проспективным, так и с ретроспективным наблюдением (тогда как первый был ограничен только проспективным наблюдением) [13], и принимая во внимание, что по крайней мере у 8% пациентов после первого приступа ОП заболевание прогрессирует до ХП [17], вероятно, частота впервые диагностированного СД после ОП и ХП существенно не различается.

В обоих метаанализах была предпринята попытка про­анализировать динамику ППСД с течением времени [14], но результаты были неубедительными, поскольку ни в одном из первичных исследований не изучали гликемию в динамике и со стандартными интервалами во время наблюдения.

LACERTA (2020) стало первым проспективным лонгитюдным когортным исследованием динамики гликемии через регулярные промежутки времени в сплошной выборке пациентов с ОП (т. е. независимо от этиологии, тяжести и рецидива ОП исходно). В него были включены пациенты без СД [как диагностированного, так и недиагностированного, последний был определен как HbA1c ≥48 ммоль/моль (6,5%)] на момент госпитализации по поводу ОП и отслеживались показатели HbA1c и глюкозы плазмы крови натощак каждые 6 мес в течение 24 мес. Результаты исследования представлены на рис. 1.

Все участники находились под очным наблюдением ("дистанционное" наблюдение считалось неприемлемым). Совокупная частота впервые выявленного СД (определенная в соответствии с рекомендациями Американской диабетической ассоциации) составила 3,3% через 6 мес, 7,2% через 12 мес, 9,2% через 18 мес и 11,2% через 24 мес наблюдения (р=0,008) [18].

Исследование LACERTA предоставило самые убедительные на сегодняшний день доказательства, оправдывающие регулярное наблюдение за пациентами группы высокого риска после приступа ОП.

Факторы риска развития постпанкреатического сахарного диабета

Мужской пол как фактор риска постпанкреатического сахарного диабета

Мужчины и женщины, как правило, имеют одинаковый риск развития СД2. При этом мужчины подвергаются значительно более высокому риску развития ППСД, чем женщины. Популяционное исследование, проведенное на Тайване, показало, что как у мужчин, так и у женщин, перенесших ОП, риск развития СД (классифицируемого как ППСД-О) значительно выше, чем у людей в общей популяции [9]. Однако риски были значительно выше у мужчин [скорректированный коэффициент риска (ОР - относительный риск)]: ОР 3,21; 95% ДИ 2,59-3,98), чем у женщин (скорректированный ОР 1,58; 95% ДИ 1,14-2,20) (р=0,0004). Популяционное исследование показало, что у мужчин распространенность ДЭП была значительно выше - 1,32 (95% ДИ 1,31-1,33) на 1000 населения в целом по сравнению с женщинами - 0,93 (95% ДИ 0,92-0,94) на 1000 населения в целом (р<0,05) [16].

Примечательно, что это различие было связано только с ППСД, поскольку распространенность СД, связанного с раком поджелудочной железы, существенно не различалась между полами. В частности, распространенность ППСД-О значительно (р<0,05) отличалась между мужчинами и женщинами и составила 93,28 (95% ДИ 92,78-93,78) на 1000 и 62,13 (95% ДИ 61,70-62,56) на 1000 пациентов с заболеваниями поджелудочной железы соответственно [11]. Аналогичным образом распространенность ППСД-Х достоверно (р<0,05) различалась между мужчинами и женщинами и составила 14,17 (95% ДИ 13,97-14,37) на 1000 и 6,24 (95% ДИ 6,10-6,38) на 1000 пациентов с заболеваниями поджелудочной железы соответственно. Последующие популяционные исследования, проведенные в других условиях, неизменно демонстрировали заметно более высокую долю мужчин с ППСД, чем женщин [5, 10].

Таким образом, мужской пол считается фактором риска развития ППСД, что отличает его от СД2.

Возраст как фактор риска постпанкреатического сахарного диабета

Хорошо известно, что люди среднего и пожилого возраста имеют самый высокий риск развития СД2. Напротив, масса фактических данных указывает на то, что среди взрослых молодого и среднего возраста особенно высок риск развития именно ППСД. В общенациональном популяционном исследовании, проведенном в Израиле, наблюдали за людьми в возрасте 16-20 лет и показали, что среднее время до впервые диагностированного СД было на 4,5 года меньше у пациентов с единичным приступом ОП в анамнезе, по сравнению с людьми из общей популяции (у которых ранее не было заболевания поджелудочной железы) [10]. В исследовании также изучали различные возрастные границы на момент постановки диагноза СД и было обнаружено, что пациенты в возрасте до 40 лет с ОП в анамнезе имели самый высокий риск развития СД (скорректированное отношение шансов 4,65; 95% ДИ 2,48-8,72) по сравнению с населением в целом.

Популяционное исследование взрослых с впервые диагностированным СД (в возрасте 18 лет и старше) из Великобритании показало [5], что пациенты в возрасте 30-39 лет (ОР 1,68; 95% ДИ 1,20-2,35) и 20-29 лет (ОР 4,25; 95% ДИ 2,58-7,01) с историей заболевания поджелудочной железы имели значительно более высокий риск впервые диагностированного СД, чем население в целом (у которого ранее не было заболевания поджелудочной железы). Пациенты в возрасте 40-59 лет имели равные риски развития ДЭП и СД2, в то время как в возрасте 60-79 лет, как правило, выявлен более высокий риск развития классического СД2.

Полученные данные свидетельствуют о том, что ППСД дебютирует в более молодом возрасте (в среднем на 4,5 года раньше) по сравнению с СД2, и наиболее высокий риск развития ППСД выявлен у пациентов моложе 40 лет.

Эктопический жир в поджелудочной железе. Нарушение жирового обмена (гомеостаза жира), липотоксичность как фактор риска постпанкреатического сахарного диабета

Ожирение или избыточная масса тела [определяемая по индексу массы тела (ИМТ)] - важнейший фактор риска развития СД2. Напротив, риск развития ППСД повышен как у людей с избыточной массой тела, так и у худых, особенно имеющих дефицит массы тела.

Популяционное исследование, проведенное в Израиле, показало, что у пациентов с ОП в анамнезе в целом риск впервые диагностированного СД был в 2,10 (95% ДИ 1,15-3,84) раза выше, риск дополнительно повышался, когда в анализ включали только людей с нормальным ИМТ (скорректированный OР 3,09; 95% ДИ 1,57-6,08) [10]. Важно отметить, что норма была определена как ИМТ в диапазоне 5-84 перцентилей.

В популяционном исследовании, проведенном в Велико­британии, использовали общепринятые диапазоны ИМТ и было продемонстрировано, что, хотя доля пациентов с избыточной массой тела существенно не различалась между взрослыми с ППСД-О и СД2, значительно меньше пациентов с ППСД-О страдали ожирением (ОР 0,77; 95% ДИ 0,63-0,95) и значительно больше пациентов с ППСД-О были худыми (ОР 1,59; 95% ДИ 1,14-2,22) [5].

Крайне интересным представляются результаты изучения роли распределения жировой ткани у людей после панкреатита (средний ИМТ составлял 28 кг/м²) в серии магнитно-резонанс­ных томографических исследований [19, 20].

Объем висцерального жира и количество жира внутри поджелудочной железы (но не объем подкожного жира или количество жира в печени) были значительно выше у больных, перенесших ОП, у которых развился ППСД [21]. Интересно, что в то время как общим объемом висцерального жира можно объяснить 22% различий в отложении жира внутри поджелудочной железы в общей когорте людей после ОП, стратифицированный анализ показал, что объем висцерального жира коррелировал с количеством жира в поджелудочной железе у 44% пациентов без ППСД и только у 14% - с ППСД [22].

Это говорит о том, что накопление жира внутри поджелудочной железы может быть фактором риска развития ППСД независимо от общего количества висцерального жира. Фактически всесторонний анализ состава тела и характеристик углеводного обмена показал, что индекс Рейно (индекс чувствительности к инсулину натощак) был лучшим биомаркером отложения жира внутри поджелудочной железы у больных с впервые выявленным ППСД. Более того, количество жира внутри поджелудочной железы было обратно пропорционально чувствительности к инсулину у пациентов только с впервые выявленным ППСД, но не у больных СД2 или здоровых кон­трольных групп [23].

Важно отметить, что эти данные согласуются с результатами исследования роли интрапанкреатического жира при СД2. Один из механизмов развития СД2 - дедифференцировка β-клеток. В недавнем исследовании изучена взаимосвязь морфологических изменений поджелудочной железы с развитием СД. Были получены 8 образцов ткани поджелудочной железы от пациентов с нормогликемией (n=3), нарушенной толерантностью к глюкозе (n=3) и СД (n=3). Индекс дедифференцировки оценивался как процент клеток, сохранивших черты эндокринных (экспрессия синаптофизина), но не содержащих ни одного из 4 панкреатических гормонов. Процент интрапанкреатической белой жировой ткани рассчитывался как процент паренхимы железы, представленной жировой тканью. Процент этот был значительно выше у пациентов с СД по сравнению с нарушенной толерантностью к глюкозе и нормогликемией (СД - 43,79±20,83%, нарушенная толерантность к глюкозе - 10,67±8,5%, нормогликемия - 4,43±4,37%; p=0,03).

Также отмечено значительное повышение индекса дедифференцировки параллельно ухудшению углеводного обмена (нормогликемия, нарушенная толерантность к глюкозе и СД 4,8±3,8; 32,37±7,4; 40,38±19 соответственно; p=0,02). Выявлена положительная корреляция между процентом белой жировой ткани и индексом дедифференцировки (r=0,7; p=0,0052). Обнаружено параллельное увеличение количества белой жировой ткани и индекса дедифференцировки по мере ухудшения углеводного обмена [24].

Приведенные данные свидетельствуют о ведущей роли нарушения гомеостаза жира и накоплении эктопического интрапанкреатического жира в патогенезе ППСД.

Повторные эпизоды панкреатита как фактор риска постпанкреатического сахарного диабета

Крупное популяционное исследование, проведенное на Тайване, включающее 12 284 человека, показало, что у пациентов с 2 рецидивами ОП или более был значительно повышен риск ППСД (ОР 1,94; 95% ДИ 1,48-2,40; р<0,001) [25].

Другое популяционное исследование включало в общей сложности 2147 человек после первого приступа ОП, перенесших холецистэктомию, в нем изучали влияние количества рецидивов билиарного панкреатита (комбинированная конечная точка, включающая рецидивирующий ОП) до холецистэктомии на риск ППСД. Исследование показало, что 1 рецидив не был достоверно связан с риском ППСД (скорректированный ОР 0,93; 95% ДИ 0,56-1,52), а 2 рецидива (скорректированный ОР 1,97; 95% ДИ 1,04-3,76) и 3 рецидива или более (скорректированный ОР 2,77; 95% ДИ 1,34-5,72) были связаны со значительно повышенным риском ППСД. Результаты 2 популяционных исследований, приведенных выше [26], хорошо согласуются с результатами магнитно-резонансного томографического исследования, целью которого была оценка объема ткани поджелудочной железы у пациентов после ОП (без признаков ХП) по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев [27].

Значительное уменьшение общего объема поджелудочной железы, в среднем на 22%, было продемонстрировано у больных после 2 рецидивов ОП или более, но не у пациентов с одним эпизодом ОП или без него. Кроме того, именно хвост поджелудочной железы (который имеет максимальную концентрацию наиболее эффективно функционирующих островков Лангерганса), а не головка или тело, был значительно уменьшен у людей после 2 рецидивов ОП или более [27]. Вышеуказанные результаты не зависели от возраста, пола, уровня HbA1c и ИМТ, хотя все эти факторы, как известно, влияют на объем поджелудочной железы [28]. Исследование, проведенное в Германии, показало аналогичное уменьшение общего объема поджелудочной железы (на 21%) у пациентов с гистологически подтвержденным ХП по сравнению с контрольной группой. Кроме того, уменьшение общего объема поджелудочной железы было прямо пропорционально уменьшению массы β-клеток [29].

Итак, повторные эпизоды ОП повышают риск развития ППСД за счет уменьшения паренхимы железы.

Недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы как фактор риска постпанкреатического сахарного диабета

Существует множество доказательств того, что люди с СД имеют высокую частоту внешнесекреторной дисфункции поджелудочной железы. Например, общий объем поджелудочной железы (как показатель секреторного резерва ацинарных клеток поджелудочной железы) был изучен в 55 исследованиях у людей с СД [28], а прямые или непрямые тесты экзокринной функции поджелудочной железы - в 26 исследованиях у людей с СД [30]. Напротив, до недавнего времени было мало убедительных доказательств обратной взаимосвязи (т. е. экзокринной дисфункции поджелудочной железы как фактора риска впервые возникшего СД) [31]. Единственным хорошо известным примером был муковисцидоз, при котором мутации в гене CTFR приводят к снижению экзокринной функции поджелудочной железы, что способствует развитию СД, ассоциированного с муковисцидозом (подтип ДЭП). Анализ последовательности всего экзома, проведенный в США в 2019 г., показал, что мутации в другом гене (CELA2) приводят к снижению уровня панкреатической эластазы, которую он кодирует, и сопровождаются гипергликемией, снижением секреции инсулина и увеличением его клиренса [32].

В систематическом обзоре и метаанализе 2020 г. обнаружено, что низкие циркулирующие уровни ферментов поджелудочной железы (амилазы, липазы) в значительной степени коррелируют с гипергликемией [33]. В популяционном исследовании 2020 г., изучали пациентов после ОП или ХП без предшествующего внешнесекреторного дефицита и СД [34]. Анализ был ограничен теми, у кого между диагностикой внешнесекреторного дефицита и ППСД прошло не менее 1 года. Внешнесекреторный дефицит рассматривался как фактор риска развития СД и был проведен многофакторный регрессионный анализ Кокса с поправкой на другие возможные факторы риска.

Исследование показало, что снижение экзокринной функции поджелудочной железы связано со значительно более высоким риском ППСД (скорректированный ОР 2,51; 95% ДИ 1,38-4,58). Примечательно, что оценка дополнительно увеличилась у больных с умеренно тяжелым течением ОП (скорректированный ОР 4,65; 95% ДИ 2,18-9,93), и это указывает на то, что тяжесть ОП не повлияла на изучаемую ассоциацию [34]. Другие характеристики панкреатита (например, этиология) также существенно не влияли на связь между экзокринной дисфункцией поджелудочной железы и риском развития ППСД. Кроме того, у больных с ХП и внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы (скорректированный ОР 3,14; 95% ДИ 1,44-6,84) риск развития ППСД был примерно такой же, как у тех, кто перенес ОП и имел внешнесекреторный дефицит (скорректированный ОР 4,85; 95% ДИ 2,57-9,16). Предыдущие результаты заложили основу для тщательно разработанных проспективных исследований по длительному использованию препаратов ферментов поджелудочной железы пациентов с панкреатитом с целью снижения риска развития ППСД [35].

Таким образом, становится очевидным, что экзо- и эндокринная функции поджелудочной железы взаимосвязаны и снижение экзокринной функции при ХП сопровождается повышением риска развития ППСД.

Роль других факторов

Длительное время считалось, что ППСД-О развивается только у людей с тяжелой формой ОП. В 2014 г. были опубликованы крупный метаанализ и метарегрессия, опровергающие этот постулат [13]. Исследование показало, что пациенты с легкой отечной формой ОП, которые составляют большинство случаев ОП, были подвержены высокому риску развития ППСД и тяжесть ОП существенно не влияла на риск развития ППСД. Следующая линия доказательств была получена из популяционных исследований, опубликованных в 2015-2016 гг. [9]. Исследование Y. Lee и соавт. [8] показало, что скорректированный риск ППСД в общей когорте ОП составил 2,10 (95% ДИ 1,92-2,41), и он существенно не изменился, когда анализ был ограничен только больными с тяжелым течением ОП (скорректированный ОР 2,22; 95% ДИ 1,50-3,29).

Исследование, проведенное H. Shen и соавт. [9], показало, что скорректированный риск ППСД в общей когорте ОП составил 2,54 (95% ДИ 2,13-3,04) и существенно не изменился, когда анализ был ограничен только пациентами с легкой формой ОП (скорректированный ОР 2,49; 95% ДИ 2,04-3,04). В совокупности вышеприведенные исследования показали, что люди с ОП в анамнезе подвергаются высокому риску развития ППСД независимо от тяжести приступа. Связь между этиологией ОП и риском ППСД была признана статистически значимой только в одном популяционном исследовании.

Исследование, проведенное T. Ho и соавт. [25], показало, что ОП алкогольного генеза (диагноз устанавливали на основе кодов выписки из больницы) был связан со значительно повышенным риском ППСД (OР 1,89; 95% ДИ 1,52-2,27) по сравнению с билиарным ОП. Однако это можно объяснить тем, что пациенты с билиарным панкреатитом в большинстве случаев после первого же эпизода подвергаются холецистэктомии, после которой эпизоды панкреатита прекращаются и риск ППСД не повышается. Для пациентов с алкогольным панкреатитом не существует достаточно эффективных методов профилактики повторных эпизодов панкреатита [36]. Упомянутый выше метаанализ 2014 г. и метарегрессия 24 клинических исследований (которые, как правило, более точны в установлении этиологии ОП, чем популяционные исследования) не выявили никаких доказательств, указывающих на разное влияние этиологии ОП на риск ППСД [13].

Из приведенных данных следует, что тяжесть ОП не коррелирует с риском развития ППСД, кроме того, этиология (алкогольный или билиарно-зависимый) также не имеет особого значения.

Патогенез постпанкреатического сахарного диабета

На протяжении большей части XX в. ОП и ХП рассматривались как совершенно различные заболевания. Кроме того, считалось, что в ходе выздоровления после ОП происходит полное восстановление структуры и функции поджелудочной железы. Только в 1990-х гг. впервые была выдвинута теория о том, что панкреатит может представлять собой непрерывный континуум [37].

В 2015 г. были опубликованы систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований с периодом наблюдения не менее 1 года; показано, что у 22% пациентов после первого приступа ОП развились повторные приступы, а у 36% больных после повторного ОП развился ХП. Полученные результаты убедительно демонстрируют, что течение панкреатита часто представляет собой прогрессирующий процесс. Основные патофизиологические изменения в континууме ППСД показаны на рис. 2 [38].

Соответственно в патогенезе ППСД происходит постепенный переход от повышенной резистентности к инсулину после первого приступа ОП до постоянной потери функции β-клеток в финальной стадии ХП [6, 39].

Хотя ППСД-О и ППСД-Х рассматриваются как взаимоисключающие состояния, бывает нелегко отличить СД после рецидива ОП от раннего ХП [40]. При этом в клинической практике крайне важно отличить СД после первого приступа неосложненного ОП и СД в терминальной стадии ХП. Это связано с тем, что ключевые патогенетические факторы - инсулинорезистентность или необратимая недостаточность β-клеток будут диктовать необходимость в различных методах лечения. В то же время различение подтипов СД в середине спектра ППСД (например, СД после рецидива ОП или СД на ранней стадии ХП) может стать менее важным для практикующего диабетолога.

В исследованиях ДОРАДО [41-43] и MENSA [44] описан ряд медиаторов, определяющих риск развития ППСД-О. В этих проектах было охарактеризовано более 50 анализируемых маркеров (как натощак, так и в тесте со смешанной пищей) у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе после ОП по сравнению с нормальной толерантностью к глюкозе. Результаты этих исследований обобщены в табл. 2 и показывают, что ППСД-О характеризуется признаками хронического низкоуровневого воспаления, нарушением метаболизма липидов и железа, а также дисфункцией оси "поджелудочная железа-кишечник-мозг". Один из медиаторов, который стоит выделить, - оксинтомодулин, так как значительное снижение его уровней натощак и после приема пищи было продемонстрировано у людей с впервые выявленным ДЭП по сравнению с пациентами с СД2 и здоровыми добровольцами [45].

Окцинтомодулин - кишечный пептид, производное проглюкагона, но, в отличие от глюкагоноподобного пептида‑1, он участвует в регуляции экзокринной функции поджелудочной железы. Его действие осуществляется через холецистокинин - хорошо изученный стимулятор экзокринной секреции поджелудочной железы [41] - и непрямое влияние на функцию блуждающего нерва [46]. Оксинтомодулин считается перспективным биомаркером, позволяющим отличить ППСД от СД2.

При анализе литературы становится очевидным, что не существует надежного лабораторного маркера, позволяющего дифференцировать ППСД от других типов СД. При изучении большого количества молекул оказалось, что только окцинтомодулин может претендовать на роль такого маркера.

Контроль гликемии у пациентов с постпанкреатическим сахарным диабетом по сравнению с больными сахарным диабетом 2 типа

Исследования показывают, что гликемический контроль, определяемый на основании оценки HbA1c, хуже у пациентов с ППСД по сравнению с больными СД2. Крупное исследование первичной медицинской помощи в Великобритании показало, что средние уровни HbA1c на момент постановки диагноза СД были значительно выше у пациентов с ДЭП, чем у больных СД2 (8,3±2,4 против 7,9±2,0%; р=0,002).

Разница оставалась статистически значимой через 1 год (7,1±1,5 против 6,8±1,2%, р<0,001) и 5 лет (7,6±1,7 против 7,2±1,4%, р<0,001) после постановки диагноза СД. Неудовлетворительный контроль гликемии (определяемый как HbA1c >7%) наблюдался в 40% случаев ДЭП через 1 год и в 62% случаев ДЭП через 5 лет после постановки диагноза СД.

Доля пациентов с плохим контролем гликемии оказалась очень схожей между ППСД-О и ППСД-Х через 1 год после постановки диагноза СД (39 и 43% соответственно) и через 5 лет после постановки диагноза СД (62 и 65% соответственно). Анализы были скорректированы с учетом нескольких важных ковариаций, включая, но не ограничиваясь ими, возраст, пол и ИМТ [5].

В клиническом исследовании, проведенном в Индии, сравнивали вариабельность глюкемии у пациентов с ППСД-Х в исходе тропического фиброкалькулезного панкреатита (n=55) и СД2 (n=56) с использованием непрерывного мониторинга уровня глюкозы в крови в течение 3-5 дней. Группы были сопоставимы по уровню HbA1c, глюкозы плазмы натощак, постпрандиальной гликемии, продолжительности СД, доли пациентов, получавших инсулин, потреблению калорий и распределению по полу. При этом пациенты с ППСД-Х были значительно моложе на момент постановки диагноза СД (34,8±6,8 и 45,1±11,9 года соответственно; р<0,001) и у них зарегистрирован более низкий ИМТ (18,8±3 и 24,4±3,9 кг/м² соответственно; р<0,05).

Ни у кого из пациентов не было оперативных вмешательств на поджелудочной железе. Исследование показало, что 5 из 6 показателей вариабельности уровня глюкозы [среднеквадратическое отклонение (standard deviation, SD), средняя амплитуда колебаний гликемии (mean amplitude of glycemic excursion, MAGE), непрерывное перекрывающееся чистое гликемическое действие (continuous overlapping net glycemic action, CONGA), среднее значение суточных различий (mean of daily differences. MODD), коэффициент вариации гликемии (percent coefficient of variation,%CV)] были значимо повышены у пациентов с ППСД-Х (р<0,05) [47]. Интересно, что один из изученных показателей (средняя амплитуда отклонения глюкозы) имел значительную обратную связь с ИМТ у пациентов с ППСД-Х, но не у больных СД2. Кроме того, ИМТ (вместе с уровнями HbA1c) объяснял 90% различий в средней амплитуде отклонения уровня глюкозы в крови при ППСД-Х, тогда как ИМТ не был связан ни с каким индексом вариабельности уровня глюкозы в крови при СД2.

Приведенные данные имеют важное клиническое значение и демонстрируют, что лечение ППСД чаще сопровождается недостижением целевых показателей гликемии по сравнению с СД2, что связано, вероятно, с отсутствием четких клинических рекомендаций в терапии данного типа СД.

Прогноз и отдаленные исходы у пациентов с постпанкреатическим сахарным диабетом

В серии международных исследований изучены долго­срочные (период наблюдения до 18 лет) исходы у пациентов с ППСД. Риск сердечно-сосудистых заболеваний, требующих госпитализации, существенно не отличался у пациентов с ППСД и СД2. Однако риск заболевания почек и инфекционных болезней, требующих госпитализации, был значительно увеличен (на 33 и 32% соответственно) у пациентов с ППСД по сравнению с СД2. В анализе подгрупп риски были значительно выше как при ППСД-О, так и при ППСД-Х по сравнению с больными СД2. Пациенты с ППСД также имели значительно более высокий риск хронической обструктивной болезни легких, требующей госпитализации, хотя это наблюдалось только у пациентов с ППСД-Х.

В анализе подгрупп риски были значительно выше как при ППСД-О, так и при ППСД-Х по сравнению с СД2. У пациентов с ППСД также выявлен значительно более высокий риск хронического заболевания легких, требующего госпитализации, хотя это наблюдалось только у пациентов с ППСД-Х [48]. ППСД был достоверно связан с повышением риска развития подагры на 88% в когорте пациентов с панкреатитом и без ранее существовавшей подагры. Однако анализ, стратифицированный по полу, показал, что эта ассоциация оставалась статистически значимой только у женщин [49].

У пациентов с ППСД уровень смертности от всех причин составил 80,5 на 1000 человеко-лет, в то время как у больных СД2-65,6 на 1000 человеко-лет. Это соответствует 14,8 избыточным смертям на 1000 человеко-лет и на 13% более высокому скорректированному риску смертности от всех причин по сравнению с больными СД2. Кроме того, у пациентов с ППСД средний возраст на момент смерти был ниже, чем у больных СД2 (67,8 против 70,0 года, р<0,001) [48]. На рис. 3 приведен сравнительный анализ причин смерти у пациентов с СД2 и ППСД. На первом месте оказались сердечно-сосудистые события (25,2 на 1000 человеко-лет), а летальность по этому показателю соответствовала таковой при СД2 [50]. Второй по распространенности причиной смерти у пациентов с ППСД стали онкологические заболевания (22,8 на 1000 человеко-лет).

Уровень смертности от онкологических заболеваний был на 44% выше у пациентов с ППСД по сравнению с больными СД2 и составил 9,4 избыточных смерти на 1000 человеко-лет. Смертность от желудочно-кишечных и инфекционных заболеваний составила 5,5 и 5,0 избыточных смерти на 1000 человеко-лет соответственно. Смертность от этих причин существенно ниже, чем при онкологических заболеваниях, но при ППСД они фиксировались гораздо чаще по сравнению с СД2 [48].

Важно отметить, что приведенные различия в смертности от рака и соответственно от всех причин между группами пациентов с ППСД и СД2 занижены, поскольку больные раком поджелудочной железы в течение всего периода исследования были намеренно исключены. В отдельном исследовании сравнили риск развития первичного рака поджелудочной железы при ППСД и СД2 и показали, что при ППСД риск развития рака поджелудочной железы повышен в 7 раз (скорректированный ОР 6,94; 95% ДИ 4,09-11,77) [50]. Чтобы изучить возможное влияние обратной причинно-следственной связи между СД и раком поджелудочной железы, из анализа исключили пациентов, у которых интервал между диагнозом СД и рака поджелудочной железы составлял менее 1 года, и результаты существенно не изменились (скорректированный ОР 7,93; 95% ДИ 3,53-17,81). Более того, в исследовании изучалась временная взаимосвязь СД с панкреатитом и было обнаружено, что СД, развивающийся после панкреатита (т. е. ППСД), становится гораздо более сильным фактором риска развития первичного рака поджелудочной железы, чем СД2, предшествующий панкреатиту [50].

Таким образом, пациенты с ППСД в большей степени, чем пациенты с СД2, подвержены риску развития онкологических заболеваний, в первую очередь рака поджелудочной железы. Также выше риск инфекционных заболеваний и болезней легких, что, вероятно, можно объяснить большим процентом мужчин и соответственно курильщиков среди пациентов с ППСД.

Особенности сахароснижающей терапии постпанкреатического сахарного диабета

Исследований, оценивающих влияние сахароснижающих препаратов (ССП) на краткосрочные результаты (например, контроль уровня глюкозы в крови) при ППСД, мало и результаты их недостаточно убедительны. Данные большинства оригинальных проспективных исследований в области СД (например, Британское проспективное исследование СД - UKPDS, исследование по контролю СД и осложнениям - DCCT) не могут быть в полной мере экстраполированы на пациентов с ППСД, поскольку из них обычно исключали участников с панкреатитом в анамнезе. Интересные результаты получены в итоге проведенного в 2017 г. исследования пациентов из Великобритании с впервые диагностированным СД, в котором изучали частоту использования инсулина у 559 человек с ДЭП (включая 361 с ППСД-О) по сравнению с больными СД2 [5]. Было обнаружено, что частота использования инсулина через 1 год после постановки диагноза СД была в 9,6 раза выше у пациентов с ДЭП в целом и в 6,4 раза выше у пациентов с ППСД-О в частности. Через 5 лет после постановки диагноза СД частота использования инсулина была в 7,4 раза выше при ДЭП и в 5,2 раза выше при ППСД-О.

Приведенные выше результаты были скорректированы с учетом нескольких важных ковариаций, включая возраст, пол и ИМТ [5].

Представленные ранее данные о значительно худшем контроле гликемии как через 1 год, так и через 5 лет после постановки диагноза СД при ППСД по сравнению с СД2 демонстрируют, что гораздо более раннее начало инсулинотерапии при ППСД (в наибольшей степени ППСД-О) не влияет на качество результатов гликемического контроля.

Влияние ССП на отдаленные исходы при ППСД было исследовано в фармакоэпидемиологическом исследовании 2019 г. Сопоставление общенациональных данных о выписке фармацевтических препаратов (рецепты, выданные врачами первого, второго или третьего звена медицинской помощи) и данных о госпитализации из всех районных управлений здравоохранения в стране позволило исследователям минимизировать ошибки при отборе. В исследование были включены 836 человек с ППСД (в том числе 620 с ППСД-О) и изучалась связь между приемом метформина, инсулина и смертностью (в группу сравнения вошли пациенты, никогда не принимавшие ССП). У пациентов с ППСД, которые никогда не принимали ССП, было 68 избыточных смертей на 1000 человеко-лет по сравнению с больными СД2, которые никогда не принимали ССП. В анализе, ограниченном первым назначенным ССП, монотерапия метформином была связана со значительно более низким риском смертности (скорректированный ОР 0,22; 95% ДИ 0,09-0,53). Медиана первой дозы метформина составила 1000 мг/сут. В анализе, ограниченном длительным приемом ССП, постоянное применение метформина было связано со значительно более низкой смертностью (скорректированный ОР 0,50; 95% ДИ 0,36-0,70). Снижение риска было более выражено при ППСД-О, чем при ППСД-Х (51 против 37%), хотя и не отличалось существенно. Кроме того, проведено сравнение благоприятного эффекта применения метформина в группах пациентов с ППСД и СД2 и обнаружено, что более низкий риск смертности, связанный с применением метформина, на 25% более выражен у пациентов с ППСД (скорректированный ОР 0,75; 95% ДИ 0,72-0,77) [51].

Популяционное исследование впервые выявленного СД, проведенное в 2017 г., показало, что пациенты с ППСД в 9,6 раза чаще получают инсулин в течение 1 года после постановки диагноза СД и в 7,4 раза чаще в течение 5 лет по сравнению с больными СД2 [5]. Это исследование также показало, что средние уровни HbA1c были значительно выше у пациентов с ППСД по сравнению с больными СД2 на момент постановки диагноза СД, а также через 1 год и 5 лет после. Известно, что инсулин служит вариантом лечения первой линии для пациентов с высоким риском плохого контроля гликемии [52], но его польза может быть ограничена кратковременным воздействием на гипергликемию. Это подтверждается результатами метаанализа 22 рандомизированных контролируемых исследований, которые не показали преимущества инсулинотерапии в выживаемости по сравнению с пероральными гипогликемическими препаратами при СД2 [53]. Однако ни в одном исследовании не изучались долгосрочные результаты применения противодиабетических препаратов у пациентов с ППСД [51].

Лечение инсулином (в виде монотерапии или в комбинации с другими ССП) в качестве терапии первой линии при ППСД не была ассоциирована со снижением смертности (скорректированный ОР 0,86; 95% ДИ 0,40-1,84) [51]. Длительное применение инсулина также не давало существенного преимущества в выживаемости (скорректированный ОР 0,71; 95% ДИ 0,44-1,12). Более того, длительное применение инсулина у пациентов с первым приступом ОП и сохранным уровнем С-пептида было ассоциировано с повышением риска повторного ОП или перехода в ХП (скорректированный ОР 1,56; 95% ДИ 1,15-2,11) по сравнению с теми, кто никогда не использовал инсулин. Эта закономерность не зависит от времени дебюта СД, тяжести ОП, этиологии ОП, а также времени между первым приступом ОП и первым применением инсулина. Более того, была выявлена зависимость между дозой инсулина и риском прогрессирования панкреатита [54].

Недавно проведенное исследование, изучавшее связь между использованием инсулина и риском прогрессирования панкреатита, дополнило данные более ранних популяционных исследований [55], которые показали, что использование инсулина было связано со значительно более высоким риском развития рака поджелудочной железы, для которого хронический панкреатит считается одним из самых мощных факторов риска [56]. Эти результаты в сочетании с хорошо известными побочными эффектами инсулина (такими как гипогликемия и увеличение жировой массы тела) оправдывают более осторожное применение инсулина у пациентов с ОП в анамнезе. Только если предполагается, что краткосрочная польза от снижения гликемии с использованием инсулина перевесит долгосрочные риски, связанные с прогрессированием панкреатита, назначение инсулина может быть оправдано. Рандомизированное контролируемое исследование 2018 г. больных СД, связанным с муковисцидозом (подтип ДЭП, который характеризуется дефицитом инсулина), показало, что препарат группы прандиальных регуляторов репаглинид не уступает инсулину по сахароснижающему эффекту [57]. В настоящее время существует большое количество ССП, поэтому необходимы рандомизированные контролируемые исследования с целью определения оптимальной стратегии лечения для контроля уровня глюкозы в крови при ППСД [38].

Приведенные данные демонстрируют отсутствие единого мнения по вопросу сахароснижающей терапии ППСД. Несомненна положительная роль метформина в лечении данной группы пациентов. Также не вызывает сомнения более раннее возникновение потребности в добавлении препаратов инсулина. Другие группы препаратов требуют изучения как в отношении эффективности, так и в отношении влияния на прогноз.

Заключение

На современном этапе развития медицины, несмотря на дробление хирургии и терапии на узкие специальности, имеются пациенты, нуждающиеся в мультидисциплинарном подходе и участии в их лечении команды специалистов. В отношении пациентов с ОП и ХП это утверждение реализуется абсолютно четко, поскольку пациент, поступающий исходно к хирургам с острой проблемой, например с ОП или обострением ХП, после устранения остроты процесса ни в коем случае не может быть отпущен с рекомендациями просто соблюдать ограничения в питании. Такой пациент требует участия в лечении мультидисциплинарной команды, обязательно эндокринолога и гастроэнтеролога, поскольку повреждение паренхимы поджелудочной железы часто, как видно из приведенных в обзоре данных, сопровождается параллельным развитием эндо- и экзокринной недостаточности. При этом наблюдение за пациентом должно быть максимально персонифицировано и зависеть от перенесенного заболевания, объема поражения паренхимы железы и локализации процесса (правая или левая половина поджелудочной железы).

Несомненно, проблема патогенеза развивающихся комплекс­ных метаболических нарушений, как эндо-, так и экзокринных, требует дальнейшего изучения, несмотря на накапливающиеся знания о роли липотоксичности и дедифференцировки β-клеток, а также хронического воспаления и прогрессирующего фиброза.

Несмотря на большой пул имеющихся данных о пациентах с ОП и ХП, мало известно о подгруппах с самыми тяжелыми в отношении течения и прогноза вариантами панкреатита - острого некротизирующего (панкреонекроза), а также распространенного при длительном употреблении алкоголя тяжелого варианта ХП с формированием конкрементов в паренхиме и протоках железы - хронического калькулезного панкреатита.

Очевидно, что при панкреонекрозе объем поражения будет иметь решающее значение в отношении частоты и сроков развития нарушений углеводного обмена. Это обстоятельство особенно важно для понимания алгоритма дальнейшего амбулаторного наблюдения за таким тяжелейшим пациентом, проводящим зачастую не один месяц в отделении хирургии. Учитывая постепенное развитие метаболических нарушений, рекомендации по частоте и методам оценки эндо- и экзокринной функции поджелудочной железы требуется давать в максимально ранние сроки, лучше всего при выписке из стационара.

Такие же вопросы возникают в отношении пациентов с хроническим панкреатитом с формированием конкрементов в протоках и паренхиме поджелудочной железы. Для такого варианта хронического панкреатита характерны выраженная атрофия и фиброз паренхимы железы. При отсутствии частых обострений панкреатита или абдоминальной боли такие пациенты могут годами не обращаться к хирургу и гастроэнтерологу, при этом первым врачом, с которым сталкивается пациент, зачастую оказывается эндокринолог. Пациенту среднего возраста с низконормальной или низкой массой тела в большинстве случаев устанавливается диагноз СД 1-го типа. Несмотря на очень низкую потребность в препаратах экзогенного инсулина, прогрессирующее снижение массы тела и другие симптомы мальабсорбции и мальнутриции, такой пациент годами не получает заместительной ферментной терапии. При этом экзокринная недостаточность поджелудочной железы у этих пациентов выражена в большей степени, чем при других вариантах хронического панкреатита, и нуждается в обязательной коррекции.

Таким образом, назрела необходимость в создании мультидисциплинарного алгоритма ведения пациентов с хирургическими заболеваниями поджелудочной железы, где акцент будет сделан на своевременном выявлении и коррекции как эндо-, так и экзокринной недостаточности. Также необходимо отметить потребность в структурированном обучении пациентов с заболеванием поджелудочной железы, программа которого должна быть подготовлена командой специалистов: хирургов, гастроэнтерологов и эндокринологов.

Литература

1. Всемирная организация здравоохранения. Диабет. 2023. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/diabetes

2. Hart P.A., Bellin M.D., Andersen D.K. et al. Type 3c (pancreatogenic) diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2016. Vol. 1, N 3. P. 226-237.

3. Кононенко И.В., Смирнова О.М., Майоров А.Ю., Шестакова М.В. Классификация сахарного диабета. ВОЗ 2019 г. Что нового? // Сахарный диабет. 2020. Т. 23, № 4. С. 329-339. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12405

4. Ewald N., Kaufmann C., Raspe A. et al. Prevalence of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (type 3c) // Diabetes Metab. Res. Rev. 2012. Vol. 28, N 4. P. 338-342.

5. Woodmansey C., McGovern A.P., McCullough K.A. et al. Incidence, demographics, and clinical characteristics of diabetes of the exocrine pancreas (Type 3c): A retrospective cohort study // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 11. P. 1486-1493.

6. Petrov M.S., Yadav D. Global epidemiology and holistic prevention of pancreatitis // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019. Vol. 16, N 3. P. 175-184.

7. Cho J., Petrov M.S. Pancreatitis, pancreatic cancer, and their metabolic sequelae: Projected burden to 2050 // Clin. Transl. Gastroenterol. 2020. Vol. 11, N 11. P. e00251.

8. Lee Y.K., Huang M.Y., Hsu C.Y., Su Y.C. Bidirectional relationship between diabetes and acute pancreatitis: A population-based cohort study in Taiwan // Medicine. 2016. Vol. 95, N 2. P. e2448.

9. Shen H.N., Yang C.C., Chang Y.H. et al. Risk of diabetes mellitus after first-attack acute pancreatitis: A national population-based study // Am.J. Gastroenterol. 2015. Vol. 110, N 12. P. 1698-1706.

10. Bendor C.D., Bardugo A., Zucker I. et al. Childhood pancreatitis and risk for incident diabetes in adulthood // Diabetes Care. 2020. Vol. 43, N 1. P. 145-151.

11. Pendharkar S.A., Mathew J., Petrov M.S. Age- and sex-specific prevalence of diabetes associated with diseases of the exocrine pancreas: A population-based study // Dig Liver Dis. 2017. Vol. 49, N 5. P. 540-544.

12. Xiao A.Y., Tan M.L.Y., Wu L.M. et al. Global incidence and mortality of pancreatic diseases: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression of population-based cohort studies // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2016. Vol. 1, N 1. P. 45-55.

13. Das S.L.M., Singh P.P., Phillips A.R.J. et al. Newly diagnosed diabetes mellitus after acute pancreatitis: a systematic review and meta-analysis // Gut. 2014. Vol. 63, N 5. P. 818-831.

14. Zhu X., Liu D., Wei Q. et al. New-onset diabetes mellitus after chronic pancreatitis diagnosis: A systematic review and meta-analysis // Pancreas. 2019. Vol. 48, N 7. P. 868-875.

15. Ammann R.W., Akovbiantz A., Largiader F., Schueler G. Course and outcome of chronic pancreatitis. Longitudinal study of a mixed medical-surgical series of 245 patients // Gastroenterology. 1984. Vol. 85 (5 Pt 1). P. 820-828.

16. Lankisch P.G., Löhr-Happe A., Otto J., Creutzfeldt W. Natural course in chronic pancreatitis. Pain, exocrine and endocrine pancreatic insufficiency and prognosis of the disease // Digestion. 1993. Vol. 54, N 3. P. 148-155.

17. Sankaran S.J., Xiao A.Y., Wu L.M. et al. Frequency of progression from acute to chronic pancreatitis and risk factors: a meta-analysis // Gastroenterology. 2015. Vol. 149, N 6. P. 1490-1500.e1.

18. Bharmal S.H., Cho J., Alarcon Ramos G.C. et al. Trajectories of glycaemia following acute pancreatitis: a prospective longitudinal cohort study with 24 months follow-up // J. Gastroenterol. 2020. Vol. 55, N 8. P. 775-788.

19. Singh R.G., Nguyen N.N., Cervantes A. et al. Serum lipid profile as a biomarker of intra-pancreatic fat deposition: A nested cross-sectional study // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2019. Vol. 29, N 9. P. 956-964.

20. Ko J., Stuart C.E., Modesto A.E. et al. Chronic pancreatitis is characterized by elevated circulating periostin levels related to intra-pancreatic fat deposition // J. Clin. Med. Res. 2020. Vol. 12, N 9. P. 568-578.

21. Singh R.G., Nguyen N.N., DeSouza S.V. et al. Comprehensive analysis of body composition and insulin traits associated with intra-pancreatic fat deposition in healthy individuals and people with new-onset prediabetes/diabetes after acute pancreatitis // Diabetes Obes Metab. 2019. Vol. 21, N 2. P. 417-423.

22. Singh R.G., Cervantes A., Kim J.U. et al. Intrapancreatic fat deposition and visceral fat volume are associated with the presence of diabetes after acute pancreatitis // Am.J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2019. Vol. 316, N 6. P. G806-G815.

23. Ko J., Skudder-Hill L., Cho J. et al. The relationship between abdominal fat phenotypes and insulin resistance in non-obese individuals after acute pancreatitis // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 9. P. 2883.

24. Cinti F., Mezza T., Cefalo C. et al. Intrapancreatic adipose tissue accumulation is associated to beta cell dedifferentiation in humans // Diabetologia. 2022. Vol. 65, Suppl. 1. P. S 218.

25. Ho T.W., Wu J.M., Kuo T.C. et al. Change of both endocrine and exocrine insufficiencies after acute pancreatitis in non-diabetic patients: A nationwide population-based study // Medicine. 2015. Vol. 94, N 27. P. e1123.

26. Cho J., Scragg R., Petrov M.S. The influence of cholecystectomy and recurrent biliary events on the risk of post-pancreatitis diabetes mellitus: a nationwide cohort study in patients with first attack of acute pancreatitis // HPB (Oxford). 2021. Vol. 23, N 6. P. 937-944.

27. DeSouza S.V., Priya S., Cho J. et al. Pancreas shrinkage following recurrent acute pancreatitis: an MRI study // Eur. Radiol. 2019. Vol. 29, N 7. P. 3746-3756.

28. DeSouza S.V., Singh R.G, Yoon H.D. et al. Pancreas volume in health and disease: A systematic review and meta-analysis // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018. Vol. 12, N 8. P. 757-766.

29. Schrader H., Menge B.A., Schneider S. et al. Reduced pancreatic volume and beta-cell area in patients with chronic pancreatitis // Gastroenterology. 2009. Vol. 136, N 2. P. 513-522.

30. Zsóri G., Illés D., Terzin V. et al. Exocrine pancreatic insufficiency in type 1 and type 2 diabetes mellitus: do we need to treat it? A systematic review // Pancreatology. 2018. Vol. 18, N 5. P. 559-565.

31. Bharmal S.H., Pendharkar S.A., Singh R.G. et al. Relationship between circulating levels of pancreatic proteolytic enzymes and pancreatic hormones // Pancreatology. 2017. Vol. 17, N 6. P. 876-883.

32. Esteghamat F., Broughton J.S., Smith E. et al. CELA2A mutations predispose to early-onset atherosclerosis and metabolic syndrome and affect plasma insulin and platelet activation // Nat. Genet. 2019. Vol. 51, N 8. P. 1233-1243.

33. Ko J., Cho J., Petrov M.S. Low serum amylase, lipase, and trypsin as biomarkers of metabolic disorders: A systematic review and meta-analysis // Diabetes Res. Clin. Pract. 2020. Vol. 159. P. 107974.

34. Cho J., Scragg R., Pandol S.J., Petrov M.S. Exocrine pancreatic dysfunction increases the risk of new-onset diabetes mellitus: Results of a nationwide cohort study // Clin. Transl. Sci. 2021. Vol. 14, N 1. P. 170-178.

35. Petrov M.S. Metabolic trifecta after pancreatitis: exocrine pancreatic dysfunction, altered gut microbiota, and new-onset diabetes // Clin. Transl. Gastroenterol. 2019. Vol. 10, N 10. P. e00086.

36. Pendharkar S.A., Mathew J., Zhao J. et al. Ethnic and geographic variations in the incidence of pancreatitis and post-pancreatitis diabetes mellitus in New Zealand: a nationwide population-based study // N.Z. Med. J. 2017. Vol. 130, N 1450. P. 55-68.

37. Klöppel G., Maillet B. The morphological basis for the evolution of acute pancreatitis into chronic pancreatitis // Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histopathol. 1992. Vol. 420, N 1. P. 1-4.

38. Petrov M.S. Diagnosis of endocrine disease: Post-pancreatitis diabetes mellitus: prime time for secondary disease // Eur. J. Endocrinol. 2021. Vol. 184, N 4. P. R 137-R 149.

39. Petrov M.S. Panorama of mediators in postpancreatitis diabetes mellitus // Curr. Opin. Gastroenterol. 2020. Vol. 36, N 5. P. 443-451.

40. Petrov M.S., Basina M. Diagnosis of endocrine disease: Diagnosing and classifying diabetes in diseases of the exocrine pancreas // Eur. J. Endocrinol. 2021. Vol. 184, N 4. P. R 151-R 163.

41. Pendharkar S.A., Asrani V.M., Murphy R. et al. The role of gut-brain axis in regulating glucose metabolism after acute pancreatitis // Clin. Transl. Gastroenterol. 2017. Vol. 8, N 1. P. e210.

42. Gillies N.A., Pendharkar S.A., Singh R.G. et al. Fasting levels of insulin and amylin after acute pancreatitis are associated with pro-inflammatory cytokines // Arch. Physiol. Biochem. 2017. Vol. 123, N 4. P. 238-248.

43. Bharmal S.H., Pendharkar S.A., Singh R.G. et al. Associations between ketone bodies and fasting plasma glucose in individuals with post-pancreatitis prediabetes // Arch. Physiol. Biochem. 2020. Vol. 126, N 4. P. 308-319.

44. Pendharkar S.A., Singh R.G., Bharmal S.H. et al. Pancreatic hormone responses to mixed meal test in new-onset prediabetes/diabetes after non-necrotizing acute pancreatitis // J. Clin. Gastroenterol. 2020. Vol. 54, N 2. P. e11-e20.

45. Bharmal S.H., Cho J., Stuart C.E. et al. Oxyntomodulin may distinguish new-onset diabetes after acute pancreatitis from type 2 diabetes // Clin. Transl. Gastroenterol. 2020. Vol. 11, N 2. P. e00132.

46. Akalestou E., Christakis I., Solomou A.M. et al. Proglucagon-derived peptides do not significantly affect acute exocrine pancreas in rats // Pancreas. 2016. Vol. 45, N 7. P. 967-973.

47. Shivaprasad C., Aiswarya Y., Kejal S. et al. Comparison of CGM-derived measures of glycemic variability between pancreatogenic diabetes and type 2 diabetes mellitus // J. Diabetes Sci. Technol. 2021. Vol. 15, N 1. P. 134-140.

48. Cho J., Scragg R., Petrov M.S. Risk of mortality and hospitalization after post-pancreatitis diabetes mellitus vs type 2 diabetes mellitus: A population-based matched cohort study // Am.J. Gastroenterol. 2019. Vol. 114, N 5. P. 804-812.

49. Cho J., Dalbeth N., Petrov M.S. Relationship between gout and diabetes mellitus after acute pancreatitis: A nationwide cohort study // J. Rheumatol. 2020. Vol. 47, N 6. P. 917-923.

50. Cho J., Scragg R., Petrov M.S. Postpancreatitis diabetes confers higher risk for pancreatic cancer than type 2 diabetes: results from a nationwide cancer registry // Diabetes Care. 2020. Vol. 43, N 9. P. 2106-2112.

51. Cho J., Scragg R., Pandol S.J. et al. Antidiabetic medications and mortality risk in individuals with pancreatic cancer-related diabetes and postpancreatitis diabetes: A nationwide cohort study // Diabetes Care. 2019. Vol. 42, N 9. P. 1675-1683.

52. American Diabetes Association. 8. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2018 // Diabetes Care. 2018. Vol. 41, Suppl. 1. P. S 73-S 85.

53. Erpeldinger S., Rehman M.B., Berkhout C. et al. Efficacy and safety of insulin in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials // BMC Endocr. Disord. 2016. Vol. 16, N 1. P. 39.

54. Cho J., Scragg R., Petrov M.S. Use of Insulin and the risk of progression of pancreatitis: A population-based cohort study // Clin. Pharmacol. Ther. 2020. Vol. 107, N 3. P. 580-587.

55. Colmers I.N., Bowker S.L., Tjosvold L.A., Johnson J.A. Insulin use and cancer risk in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of observational studies // Diabetes Metab. 2012. Vol. 38, N 6. P. 485-506.

56. Kirkegård J., Mortensen F.V., Cronin-Fenton D. Chronic pancreatitis and pancreatic cancer risk: A systematic review and meta-analysis // Am.J. Gastroenterol. 2017. Vol. 112, N 9. P. 1366-1372.

57. Ballmann M., Hubert D., Assael B.M. et al. Repaglinide versus insulin for newly diagnosed diabetes in patients with cystic fibrosis: a multicentre, open-label, randomised trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. Vol. 6, N 2. P. 114-121.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)