Сахарный диабет (СД) остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем современности. К основным проявлениям заболевания относится хроническая гипергликемия, которая приводит к развитию микрососудистых (ретинопатия, нефропатия, невропатия) и макрососудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда (ИМ), цереброваскулярный инсульт, поражения периферических артерий, включая синдром диабетической стопы. Помимо микро- и макроангиопатий, при СД увеличивается риск развития неопластических заболеваний. Сопутствующие СД артериальная гипертензия и дислипидемия существенно увеличивают риски развития осложнений [1].
Число больных СД и их доля относительно общей численности населения растут во всем мире, но, несмотря на развитие многочисленных и высокоэффективных новых подходов к лечению [например, непрерывный мониторинг глюкозы, инсулиновые помпы, ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП‑4), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера‑2, агонисты рецепторов к глюкагоноподобному полипептиду‑1 (ГПП‑1)], количество пациентов с адекватно контролируемым заболеванием вопреки ожиданиям не увеличилось. Сложности в достижении компенсации СД могут быть связаны с низкой доступностью современной сахароснижающей терапии в льготном сегменте, недостаточным обучением пациентов с СД самоконтролю и управлению заболеванием в целом, клинической инерцией и прочими факторами. Немаловажными считаются и безопасность сахароснижающей терапии, возможность ее применения у пациентов с различной коморбидной патологией, разного возраста, с ожирением или без [1].
Класс иДПП‑4 - пероральные сахароснижающие препараты, подавляющие дипептидилпептидазу 4-го типа - фермент, деактивирующий ГПП‑1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид. Дипептидилпептидаза‑4, также известная как Т-клеточный антиген CD26, представляет собой многофункциональный белок, который, помимо своей каталитической активности, служит и лигандом для множества внеклеточных молекул. Было также высказано предположение, что дипептидилпептидаза 4-го типа может модулировать функцию β-клеток как часть паракринной системы, включающей ГПП‑1, который вырабатывается локально в островках поджелудочной железы [2]. иДПП‑4 считается одним из наиболее широко используемых классов сахароснижающей терапии в настоящее время. Сахароснижающая эффективность и благоприятный профиль безопасности, а также протекторное действие в отношении функции β-клеток позволяют использовать препараты данной группы на самых ранних этапах развития заболевания. Основные преимущества терапии препаратами группы иДПП‑4 представлены на рис. 1 [3].
&hide_Cookie=yes)
Помимо протекторного действия в отношении β-клеток, в экспериментах на животных было продемонстрировано, что иДПП‑4 препятствуют пролиферации Т-клеток и экспрессии цитокинов, обладают противовоспалительным эффектом [2]. Противовоспалительное действие было продемонстрировано и в длительных клинических исследованиях. В течение 10 лет терапии у пациентов, получавших ситаглиптин, наблюдалось снижение показателя высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ), что свидетельствует о снижении воспаления [4].
Среди сахароснижающих средств иДПП‑4 могут препятствовать развитию возрастной атрофии скелетной мускулатуры [5]. Эта гипотеза, продемонстрированная в исследованиях на людях и животных, основана на антиапоптотическом действии в отношении панкреатических β-клеток, а также на экстрапанкреатических эффектах. Антисаркопенический эффект и благоприятный профиль безопасности делают использование препаратов данной группы особенно привлекательным для пожилых с СД 2-го типа. Так, в исследовании итальянских ученых была проведена оценка влияния терапии иДПП‑4 на гликемические и саркопенические показатели, а также воспаление у пожилых с СД 2-го типа. Для этого в исследование были включены 80 пожилых пациентов с СД 2-го типа, которые были рандомизированы в 2 группы терапии: пациенты 1-й группы получали производные сульфонилмочевины (глимепирид, глибурид или глипизид) + метформин, пациенты 2-й группы - препараты группы иДПП‑4 (вилдаглиптин, ситаглиптин или саксаглиптин) + метформин. У пациентов, которые получали терапию иДПП‑4, наблюдались статистически значимо более низкие показатели СРБ, фактора некроза опухоли α, интерлейкина 6 (ИЛ‑6), что свидетельствует о благоприятном влиянии иДПП‑4 на воспаление. Также в данной группе пациентов наблюдалось статистически значимо большее увеличение активности ГПП‑1 в межпрандиальные периоды и улучшение саркопенических показателей, таких как безжировая масса тела, масса скелетных мышц, и связанных с ними показателей - мышечной силы и скорости походки. Однофакторый анализ показал, что показатели саркопении коррелировали с гликемическим контролем и площадью под кривой ГПП‑1. Многофакторый анализ подтвердил наличие данной ассоциации [5].
Терапия препаратами группы иДПП‑4 характеризуется благоприятным профилем безопасности, хорошей переносимостью, нейтральным действием в отношении массы тела. Препараты можно назначать как в моно-, так и в различных вариантах комбинированной терапии, в том числе и с инсулином. Сердечно-сосудистая безопасность препаратов была изучена в мультицентровых клинических исследованиях: TECOS (ситаглиптин) [6], SAVOR-TIMI (саксаглиптин) [7], CARMELINA [8] и CAROLINA [9] (линаглиптин), EXAMINЕ (алоглиптин) [10] и других исследованиях и метаанализах. Среди всех представителей класса только саксаглиптин продемонстрировал статистически достоверное увеличение госпитализации по причине СН, что ограничивает возможность его применения у данной категории пациентов с СД 2-го типа. Помимо отсутствия негативного влияния в отношении повышения сердечно-сосудистой смертности, доказано, что терапия иДПП‑4 не приводит к увеличению и общей смертности у пациентов с СД 2-го типа (рис. 2) [11].
&hide_Cookie=yes)
Вилдаглиптин - высокоселективный иДПП‑4, который приводит к увеличению уровня ГПП‑1 в плазме крови после еды в 1,5-3 раза по сравнению с плацебо [12]. Дозы препарата 100 мг достаточно для полного подавления активности дипептидилпептидазы 4-го типа у пациентов с СД 2-го типа [13]. В исследованиях вилдаглиптин приводил к улучшению функции и массы β-клеток [14]. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрировано эффективное снижение уровня гликозилированного гемоглобина, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии у пациентов с СД 2-го типа на фоне монотерапии и при различных вариантах комбинированной терапии вилдаглиптином. Удержание показателей гликемического контроля при лечении этим препаратом длится по меньшей мере 2 года [15]. Вилдаглиптин можно применять у взрослых разного возраста с СД 2-го типа, в том числе у пожилых пациентов [16]. Благодаря синергизму действия и низкому риску развития гипогликемии стало целесообразным сочетание в одной таблетке метформина и вилдаглиптина и использование таких комбинаций уже на старте терапии пациентов с СД 2-го типа.
Смена терапевтической парадигмы при СД 2-го типа произошла после появления результатов 5-летнего исследования VERIFY (Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes) [17]. В исследовании были продемонстрированы преимущества раннего старта терапии СД 2-го типа в комбинации 2 препаратов - вилдаглиптин + метформин. В группе ранней комбинированной терапии вилдаглиптин + метформин вероятность успеха терапии увеличивалась в 2 раза, пациенты на 2 года дольше удерживали стабильные показатели гликемического контроля (рис. 3), функция β-клеток увеличивалась на 19% (рис. 4) в сравнении с группой монотерапии метформином [17].
&hide_Cookie=yes)
Поскольку вилдаглиптин не зарегистрирован к применению в США, рандомизированное контролируемое клиническое исследование сердечно-сосудистой безопасности препарата не проводилось. Однако были выполнены метаанализы большого количества исследований, включающих пациентов с СД 2-го типа высокого риска, например с застойной сердечной недостаточностью (СН) и/или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью, в которых было показано, что вилдаглиптин не ассоциируется с повышенным риском развития главных сердечно-сосудистых событий (MACE, англ. major adverse cardiac events) и не увеличивает риск развития СН [18]. Данные результаты были подтверждены в последующих независимых метаанализах [19]. Кроме того, было проведено исследование VIVID (Vildagliptin in Ventricular Dysfunction Diabetes), по результатам которого у пациентов с СД 2-го типа и СН, получавших вилдаглиптин, не отмечалось негативного влияния на фракцию выброса левого желудочка в сравнении с плацебо [20].
Сегодня имеются широкие возможности в плане выбора препарата из группы иДПП‑4. Появление качественных генериков вилдаглиптина делают его применение в клинической практике более доступным. Компания "Гедеон Рихтер" представила на российский рынок препараты Агарта® и Агарта Мет® (50+500; 50+850 и 50+1000 мг), которые могут широко использоваться врачами-эндокринологами в реальной клинической практике.
Литература/References
1. Nauck M.A., Wefers J., Meier J.J. Treatment of type 2 diabetes: challenges, hopes, and anticipated successes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9 (8): 525-44.
2. Deacon C.F. Physiology and pharmacology of DPP-4 in glucose homeostasis and the treatment of type 2 diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 80. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00080
3. Saini K., Sharma S., Khan Y. DPP-4 inhibitors for treating T2DM-hype or hope? an analysis based on the current literature. Front Mol Biosci. 2023; 10: 1130625.
4. Hattori S. Ten-year follow-up of sitagliptin treatment in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetol Metab Syndr. 2021; 13: 1-7.
5. Rizzo M.R., Barbieri M., Fava I., Desiderio M., Coppola C., Marfella R., et al. Sarcopenia in elderly diabetic patients: role of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors. J Am Med Dir Assoc. 2016; 17 (10): 896-901.
6. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W., Buse J.B., Engel S.S., Garg J., et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373 (3): 232-42.
7. Scirica B.M., Braunwald E., Raz I., Cavender M.A., Morrow D.A., Jarolim P., et al. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation. 2014; 130 (18): 1579-88.
8. Rosenstock J., Perkovic V., Johansen O.E., Cooper M.E., Kahn S.E., Marx N., et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk: the CARMELINA randomized clinical trial. JAMA. 2019; 321 (1): 69-79.
9. Rosenstock J., Kahn S.E., Johansen O.E., Zinman B., Espeland M.A., Woerle H.J., et al. Effect of linagliptin vs glimepiride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes: the CAROLINA randomized clinical trial. JAMA. 2019; 322 (12): 1155-66.
10. Zannad F., Cannon C.P., Cushman W.C., Bakris G.L., Menon V., Perez A.T., et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2015; 385 (9982): 2067-76.
11. Liu J., Li L., Deng K., Xu C., Busse J.W., Vandvik P.O., et al. Incretin based treatments and mortality in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2017; 357: j2499.
12. Hu P., Yin Q., Deckert F., Jiang J., Liu D., Kjems L., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin in healthy Chinese volunteers. J Clin Pharmacol. 2009; 49 (1): 39-49.
13. Balas B., Baig M.R., Watson C., Dunning B.E., Ligueros-Saylan M., Wang Y., et al. The dipeptidyl peptidase IV inhibitor vildagliptin suppresses endogenous glucose production and enhances islet function after single-dose administration in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92 (4): 1249-55.
14. Mari A., Scherbaum W.A., Nilsson P.M., Lalanne G., Schweizer A., Dunning B.E., et al. Characterization of the influence of vildagliptin on model-assessed β-cell function in patients with type 2 diabetes and mild hyperglycemia. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93 (1): 103-9.
15. Scherbaum W.A., Schweizer A., Mari A., Nilsson P.M., Lalanne G., Wang Y., et al. Evidence that vildagliptin attenuates deterioration of glycaemic control during 2‐year treatment of patients with type 2 diabetes and mild hyperglycaemia. Diabetes Obes Metab. 2008; 10 (11): 1114-24.
16. Das S., Gupta A.K., Bandyopadhyaya B., Darla B.H., Arya V., Abhyankar M., et al. Data on vildagliptin and vildagliptin plus metformin combination in type-2 diabetes mellitus management. Bioinformation. 2021; 17 (3): 413-23.
17. Matthews D.R., Paldánius P.M., Proot P., Chiang Y., Stumvoll M, Del Prato S.; VERIFY Study Group. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2019; 394 (10 208): 1519-29.
18. McInnes G., Evans M., Del Prato S., Stumvoll M., Schweizer A., Lukashevich V., et al. Cardiovascular and heart failure safety profile of vildagliptin: a meta‐analysis of 17 000 patients. Diabetes Obes Metab. 2015; 17 (11): 1085-92.
19. Bekiari E., Rizava C., Athanasiadou E., Papatheodorou K., Liakos A., Karagiannis T., et al. Systematic review and meta-analysis of vildagliptin for treatment of type 2 diabetes. Endocrine. 2016; 52 (3): 458-80.
20. McMurray J.J.V., Ponikowski P., Bolli G.B., Lukashevich V., Kozlovski P., Kothny W., et al. Effects of vildagliptin on ventricular function in patients with type 2 diabetes mellitus and heart failure: a randomized placebo-controlled trial. JACC Heart Fail. 2018; 6 (1): 8-17.