Инсулинорезистентность при ранних нарушениях углеводного обмена. Ранняя коррекция

• Черникова Наталья Альбертовна
• Григорьева Мария Афанасьевна
• Гайрабекова Лейла Абдул-Хамидовна

Резюме

Инсулинорезистентность (ИР) - это в первую очередь приобретенное состояние, связанное с избытком жировых отложений, хотя существуют и другие причины, в том числе генетические. Метаболический синдром многократно увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных новообразований, сахарного диабета 2-го типа (СД2), хронических обструктивных заболеваний легких, нейродегенеративных заболеваний, остеоартрита. ИР тесно связана с гиперинсулинемией и висцеральным ожирением. Как указывалось выше, ИР считается ведущим фактором в развитии предиабета и СД2. Считается, что ИР предшествует развитию СД2 на 10-15 лет. В связи с этим очень важно своевременно диагностировать ожирение и самые ранние нарушения углеводного обмена. Программа профилактики сахарного диабета (англ. Diabetes Prevention Program, DPP) продемонстрировала важную роль изменения образа жизни у пациентов с ранними нарушениями углеводного обмена - предиабетом. Таким образом, по сравнению с плацебо снижение риска развития СД2 на 58% было получено у 1079 пациентов. При проведении этого исследования 1073 участника получили фармакотерапию метформином, и риск развития СД2 снизился на 31%. Таким образом, фармакотерапия ранних нарушений углеводного обмена наряду с изменением образа жизни показана большинству пациентов с предиабетом. В Российской Федерации для лечения предиабета используются метформин, лираглутид 3,0 мг, Субетта. Препарат Субетта активирует инсулиновый рецептор, воздействуя на его β-субъединицы, конформационное состояние которых имеет значение для активации инсулинового рецептора. Вышеуказанный эффект можно рассматривать как один из ведущих механизмов коррекции ИР у этого препарата.

Ключевые слова:инсулинорезистентность; ожирение; ранние нарушения углеводного обмена; программа профилактики сахарного диабета; фармакотерапия; Субетта; коррекция инсулинорезистентности; пер­оральный глюкозотолерантный тест; достижение нормальных показателей глюкозы

Эксперты Американской диабетической ассоциации (англ. American Diabetes Association, ADA) дают следующее определение инсулинорезистентности (ИР): "это нарушение биологического ответа [молекулярно-генетического и метаболического (на метаболизм углеводов, жиров и белков)] на экзогенный и эндогенный инсулин, и изменение синтеза ДНК, процессов роста и дифференцировки клеток тканей организма, регуляции транскрипции генов" [1].

В практическом определении ИР в первую очередь, - приобретенное состояние, связанное с избытком жира в организме, хотя существуют и другие причины. Клиническое определение ИР не разработано, так как нет общепринятого теста на ИР. Клинически ИР распознается через метаболические последствия, связанные с ней, как при метаболическом синдроме [2]. Метаболический синдром многократно повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных новообразований, сахарного диабета 2-го типа (СД2), хронических обструктивных болезней легких, нейродегенеративных заболеваний, остеоартрита. ИР и метаболический синдром тесно связаны с гиперинсулинемией и висцеральным ожирением [3].

ИР характеризуется снижением чувствительности мышечной, печеночной и жировой ткани к действию инсулина, что, в свою очередь, приводит к снижению синтеза гликогена и активации гликогенолиза и глюконеогенеза. При ИР происходит нарушение пострецепторных и рецепторных механизмов передачи инсулинового сигнала.

Инсулиновый сигнал и ответные реакции на его проведение представляют собой непростой многоэтапный комплекс биохимических реакций, на каждом уровне которого может произойти сбой - снижение и мутация тирозинкиназной активности инсулинового рецептора, уменьшение и нарушение регуляции активности фосфоинозитид‑3-киназы, нарушение встраивания переносчика GLUT4 в мембраны клеток инсулинчувствительных тканей.

При ожирении ИР характеризуется уменьшением в адипоцитах индуцированного инсулином транспорта и метаболизма глюкозы.

Гиперплазия адипоцитов и увеличение их размеров при ожирении приводят к выраженным изменениям их секреторной активности - увеличению секреции провоспалительных цитокинов и свободных жирных кислот. Это приводит к развитию медленно прогрессирующего хронического воспаления, дисфункции эндотелия, оксидативного стресса, что увеличивает риск развития предиабета, СД2, гипертонической болезни и атеросклероза.

Взаимосвязь уровня адипонектина с развитием ИР представлена в многочисленных работах. В одних показана обратная связь между показателями индекса ИР HOMA-IR (англ. HOmeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), индексом массы тела (ИМТ), уровнем адипонектина, окружностью талии, в других выявлен более низкий уровень адипонектина у пациентов с СД2 или нарушенной толерантностью к глюкозе. Очень важна роль лептина во влиянии на секрецию инсулина при ожирении и ИР. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что несоответствующая секреция адипокинов имеет выраженное влияние на прогрессирование ИР при ожирении. Многие исследования выявляют положительную корреляцию между степенью выраженности гиперлептинемии и ИР у пациентов с различным ИМТ [1].

Как было изложено выше, ИР - ведущий фактор в развитии предиабета и СД2. Считается, что ИР предшествует развитию СД2 на 10-15 лет. Развитие ИР обычно приводит к нарушению утилизации глюкозы в инсулинорезистентные ткани, особенно скелетные мышцы. Следовательно, при избыточном суточном калораже, который есть у пациентов с ожирением, для переноса глюкозы в эти ткани требуется больше инсулина. Полученная в результате гиперинсулинемия еще больше усиливает ИР [2]. Формируется порочный круг, который продолжается до тех пор, пока активность β-клеток поджелудочной железы больше не сможет адекватно удовлетворить потребность в инсулине, создаваемую ИР, что приводит к гипергликемии. При продолжающемся несоответствии между спросом на инсулин и выработкой инсулина гликемия повышается до уровня, соответствующего предиабету или СД2. Анаболический эффект инсулина уменьшается по мере того как ткани становятся более устойчивыми к инсулину, способствуя дальнейшему увеличению массы тела. Ожирение I степени увеличивает риск заболеть СД2 в 2 раза, ожирение II степени - в 5 раз, ожирение III степени - более чем в 10 раз. ИР на фоне гипертрофии и дисфункции жировых клеток - основа ассоциации ожирения и нарушений углеводного обмена. Известно, что ожирение различной степени выявляют у 80% пациентов с СД2 и более [4].

На сегодняшний день для диагностики ИР существует около 10 различных методов. Каждый из них имеет свои достоинства и недостатки. Выделяют прямые и непрямые методы оценки ИР.

На территории РФ наиболее часто используется индекс HOMA-IR, разработанный в 1985 г. Рассчитывается он следующим образом: уровень инсулина натощак (мкЕд/л)×уровень глюкозы плазмы крови натощак (ммоль/л)/22,5. Индекс HOMA-IR более 2,7 свидетельствует о наличии инсулинорезистентности.

Следующие два способа оценки ИР основаны на показателях липидного спектра. Первый - это соотношение уровня триглицеридов (мг/дл) и уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП; мг/дл). ИР подтверждается при полученном уровне 3,5 и более. Второй способ основан также на показателях липидного профиля и уровня глюкозы и называется метаболическим индексом. Формула метаболического индекса выглядит следующим образом: уровень триглицеридов (ммоль/л)×глюкоза (ммоль/л)/холестерин ЛПВП (ммоль/л). ИР выявляется при уровне метаболического индекса 7,0 и более.

Данные математические модели применимы и используются в практике, но имеют высокую вариабельность.

"Золотым стандартом" диагностики ИР считается эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест - прямой информативный метод диагностики, обладающий высоким уровнем специфичности и чувствительности. Увеличение концентрации инсулина в крови достигается при помощи инфузии инсулина со скоростью 1 МЕ/мин на 1 кг массы тела и одновременном внутривенном введении глюкозы для поддержания уровня гликемии 5,5 ммоль/л. Чем больше выражена ИР, тем меньше понадобится глюкозы. Данный метод сложно выполним в повседневной клинической практике, так как связан с необходимостью инфузии экзогенного инсулина, поэтому косвенные методы оценки ИР с использованием специальных расчетных индексов, основанных на соотношении инсулина и глюкозы как натощак, так и через 2 ч после нагрузки при проведении перорального глюкозотолерантного теста, нашли более широкое применение в клинической практике.

ИР - фундаментальная основа развития экзогенно-конституционального ожирения и нарушений углеводного обмена. Очень важно своевременно выявить ИР и найти способы ее коррекции. Здесь необходимо не пропустить и вовремя диа­гностировать эти заболевания на самых ранних этапах. Для постановки диагноза ожирения оценивается ИМТ, окружность талии. При ИМТ более 30 кг/м² ставится диагноз: "ожирение". При окружности талии более 80 см у женщин и 94 см у мужчин диагноз - "висцеральное ожирение". Для выявления нарушений углеводного обмена необходимо определение глюкозы в плазме крови натощак, проведение стандартного перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы, определение гликированного гемоглобина (НbА1с) [5]. Решающую роль при установке диагноза, например при однократном повышении глюкозы плазмы натощак и/или уровня HbА1_с, играет пер­оральный глюкозотолерантный тест. Врачам-клиницистам очень важно знать правила проведения данного теста. Пероральный глюкозотолерантный тест проводится утром на фоне не менее чем 3-дневного эугликемического (неограниченного) питания (более 150 г углеводов в сутки) и обычной физической активности. Пациенту до анализа нельзя есть 8-14 ч (можно пить воду). Забор крови осуществляется натощак и через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы. Пероральный глюкозотолерантный тест не проводится на фоне острого заболевания, на фоне кратковременного приема препаратов, повышающих уровень гликемии (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, тиазиды, β-адреноблокаторы и др.). В табл. 1 представлены критерии диагностики нарушений углеводного обмена [6].

После выявления того или иного типа нарушения углеводного обмена возникает вопрос о его коррекции. Изменение образа жизни [7] (соблюдение принципов сбалансированного питания и выполнение рекомендаций по физической активности) служит одним из способов коррекции ранних нарушений углеводного обмена, таких как нарушенная толерантность к глюкозе и/или нарушение гликемии натощак. В программе профилактики сахарного диабета (англ. Diabetes Prevention Program, DPP) была продемонстрирована важная роль изменения образа жизни у пациентов с ранними нарушениями углеводного обмена - предиабетом. Так, по сравнению с плацебо было получено снижение на 58% риска развития СД2 у 1079 пациентов из группы изменения образа жизни. Другая группа - 1073 участника этого исследования получали фармакотерапию метформином по 850 мг 2 раза в сутки, и риск развития СД2 снизился на 31% [8]. На основе данного и других исследований были разработаны рекомендации по ведению пациентов с ранними нарушениями углеводного обмена, в основе которых лежат:

· изменение образа жизни с ограничением суточного калоража, физические нагрузки не менее 150 мин в неделю и снижение массы тела на 5-7%;

· достижение основных целевых показателей метаболического синдрома (глюкозы, артериального давления, липидов);

· медикаментозное лечение как дополнение к диете и физическим нагрузкам пациентам, не достигающим поставленных целей на изменении образа жизни (метформин, метформин лонг) [5].

Таким образом, фармакотерапия ранних нарушений углеводного обмена вместе с изменением образа жизни показана большинству пациентов с предиабетом. В Российской Федерации для лечения предиабета используются метформин, лираглутид 3,0 мг, Субетта (табл. 2).

Субетта - препарат, появившийся на отечественном фармацевтическом рынке в 2010 г. [9]. Это комбинированный лекарственный препарат, разработанный на основе градуальной технологии с применением антител к эндотелиальной NO синтазе (анти-eNOS) и к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина (анти-βIR) [10]. Основа молекулярных механизмов действия препарата - воздействие на фосфорилирование внутриклеточных доменов β-субъединиц инсулинового рецептора, что приводит к увеличению чувствительности соматических клеток к инсулину и улучшению инсулинозависимого метаболизма глюкозы, корректируя ИР. Кроме этого, доказано, что Субетта повышает продукцию адипонектина - гормона, контролирующего энергетический гомеостаз и играющего важную роль при ожирении и ИР [11].

Было показано, что в отсутствие инсулина Cубетта активирует инсулин-индуцированную продукцию адипонектина зрелыми адипоцитами человека. Тогда появилась гипотеза, что указанный препарат может активировать инсулиновый рецептор. С целью ее обоснования была исследована возможность препарата Субетта активировать инсулиновый рецептор в зрелых адипоцитах человека при недостатке или наличии инсулина. Выяснилось, что препарат Субетта существенно увеличивал соотношение фосфорилированных форм β-субъединицы инсулинового рецептора к общему количеству β-субъединиц (как в присутствии, так и в отсутствие инсулина) [11]. Таким образом, результаты подтверждают, что препарат способен активировать инсулиновый рецептор посредством влияния на его β-субъединицы, конформационное состояние которых значимо для активации инсулинового рецептора. Вышеуказанное воздействие можно рассматривать как один из ведущих механизмов коррекции ИР у этого препарата.

Механизм сахароснижающего действия препарата Субетта представлен на рисунке.

Результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования для анализа клинической эффективности 12-недельной терапии препаратом Субетта показали, что уровень глюкозы через 2 ч после нагрузки в группе препарата Субетта снизился на 2,05±2,11 ммоль/л по сравнению с 0,56±2,55 ммоль/л в группе плацебо через 12 нед. Разница между двумя группами составила 1,49±2,33 ммоль/л (р<0,0001). Через 12 нед у 65,2% пациентов уровень глюкозы в плазме крови через 2 ч был <7,8 ммоль/л, что соответствует нормальным показателям. HbA1c имел тенденцию к снижению. Число нежелательных явлений не различалось в обеих группах.

Таким образом, применение препарата Субетта у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе позволяет снизить риск развития сахарного диабета на 65,2% [12].

Заслуживает внимания сравнение сахароснижающего действия росиглитазона и препарата Субетта на модели стрептозотоцинового СД у крыс. В течение 50 дней внутрижелудочное введение препарата в дозе 5 мл/кг снижало уровень гликемии, глюкозурии и кетонурии, а также увеличивало выживаемость животных. По эффективности препарат Субетта был сопоставим с росиглитазоном [1, 5]. Проведенные научные исследования, а также уникальный механизм действия препарата Субетта доказывают целесообразность применения препарата как у пациентов с СД, включая впервые выявленный СД2, в качестве комплексного лечения, так и у пациентов с ранними нарушениями углеводного обмена, такими как нарушенная толерантность к глюкозе.

Литература

1. Study of hypoglycemic activity of subetta and rosiglitazone on the model of streptozotocin-induced diabetes mellitus in rats. 2012 May. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22808493/

2. Hyperinsulinemia: an Early Indicator of Metabolic Dysfunction. 2019 Sep. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc6735759/

3. Petersen M.C., Shulman G.I. Mechanisms of insulin action and insulin resistance // Physiol. Rev. 2018. Vol. 98, N 4. P. 2133-2223. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc6170977/

4. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации "Сахарный диабет 2 типа у взрослых". 2022.

5. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook / eds C.J. Bailey, J.W. Campbell, J.C.N. Chan. Wiley, 2007. 272 p. URL: https://research.aston.ac.uk/en/publications/metformin-the-gold-standard-a-scientific-handbook

6. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 11-й вып. / под ред. И.И Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. Москва, 2023.

7. Аметов А.С. Камынина Л.П., Черникова Н.А., Джусоева М.А. Роль и место рационального питания в оптимизации управления сахарным диабетом 2 типа // Медицинский совет. 2016. № 3. С. 106-111.

8. Quinn C.E., Hamilton P.K., Lockhart C.J., McVeigh G.E. Thiazolidinediones: effects on insulin resistance and the cardiovascular system // Br. J. Pharmacol. 2008. Vol. 153, N 4. P. 636-645.

9. Воробьев С.В., Петровская Е.Ю., Кузьменко Н.А., Хрипун И.А. Новый препарат в комплексной терапии сахарного диабета пострегистрационный опыт применения у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа // Медицинский совет. 2018. № 16. С. 86-92. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-16-86-92

10. https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/1/1-9/biologicheskie-lekarstvennye-preparaty-poluchennye-na-osnove-gradualnoy-tekhnologii/

11. Gorbunov E.А., Nicoll J., Kachaeva E.V., Tarasov S.А., Epstein О.I. Subetta increases phosphorylation of insulin receptor β-subunit alone and in the presence of insulin // Nutr. & Diabetes. 2015. Vol. 5, N 7. P. e169. DOI: https://doi.org/10.1038/nutd.2015.20

12. Mkrtumyan A., Ametov A., Demidova T., Volkova A. et al. A new approach to overcome insulin resistance in patients with impaired glucose tolerance: The results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial of efficacy and safety of Subetta // J. Clin. Med. 2022. Vol. 11, N 5. P. 1390. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11051390

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)