Эволюция классификации опухолей щитовидной железы

• Долидзе Давид Джонович
• Салиба Максим Бошрович
• Бедина Анастасия Владимировна
• Вечорко Екатерина Валерьевна
• Ротин Даниил Леонидович
• Кованцев Сергей Дмитриевич

Резюме

В последние десятилетия отмечается неуклонный рост встречаемости карциномы щитовидной железы и ожидается, что она будет постоянно расти. Смертность от злокачественных новообразований щитовидной железы по количеству летальных исходов не занимает лидирующих мест в мировой статистике, однако проблема их диагностики и лечения крайне актуальна, поскольку риски и исходы различных опухолей кардинально отличаются. Проблема усугубляется наличием в современной тиреоидологии, помимо доброкачественных и злокачественных опухолей, также новообразований с неясным злокачественным потенциалом. Классификации, создаваемые организациями многих стран, делают работу врачей эффективнее и позволяют им и ученым более качественно обмениваться информацией. В этой обзорной статье мы попытались показать эволюцию гистологической классификации Всемирной организации здравоохранения и в особенности ее обновленную версию 2022 г., соответствующую современным пониманиям морфопатологии и генетики опухолей щитовидной железы.

Ключевые слова:карцинома щитовидной железы; опухоль; гистология; генетика

Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от 10 до 30% взрослого населения в мире страдают различными заболеваниями щитовидной железы. Частота встречаемости рака щитовидной железы составляет 10,1 на 100 тыс. женщин и 3,1 на 100 тыс. мужчин с наиболее высоким приростом заболеваемости среди онкологических заболеваний [1]. В последние три десятилетия отмечается увеличение случаев карциномы щитовидной железы на 20%. Предполагается, что по темпам роста рак щитовидной железы займет 4-е место по частоте встречаемости среди злокачественных новообразований [2].

Смертность от злокачественных новообразований щитовидной железы первые места в мировой статистике не занимает, однако проблема их диагностики и лечения крайне актуальна, поскольку риски и исходы различных опухолей кардинально отличаются [3-5]. Общепринятая классификация облегчает работу врачей и позволяет им эффективнее обмениваться информацией.

В этой обзорной статье мы попытались показать эволюцию гистологической классификации ВОЗ и ее актуализацию, соответствуя современным пониманиям морфопатологии и генетики опухолей щитовидной железы.

Причины изменения классификаций

Ежегодно проводится множество новых исследований, совершаются открытия, разрабатываются новые методы диагностики, а старые совершенствуются. В 2022 г. ВОЗ выпустила 5-е издание классификации новообразований щитовидной железы, в которой делается упор на дифференциальную диагностику опухолей промежуточного риска [6]. Такой подход обоснован развитием молекулярной биологии и соответственно генетическим типированием опухолей. Текущая классификация особенно подчеркивает ценность биомаркеров, которые могут помочь в диагностике и предоставить прогностическую информацию.

Этой теме в статье ВОЗ 2022 г. посвящен отдельный пара­граф. Также уделяется внимание роли иммуногистохимического анализа, благодаря которому можно оценить риск пролиферативной активности опухолевых клеток. Все это, а также новые групповые исследования с более точной выборкой позволило пересмотреть старые стандарты.

Принцип новой классификации

Предыдущие классификации (2004, 2017) основывались преимущественно на гистологических группах. Исходя из гистологического строения опухолей, в них входили как злокачественные, так и доброкачественные [6]. В 2022 г. группа ученых ВОЗ решила этот вопрос, выделив большой класс опухолей - "новообразования, происходящие из фолликулярных клеток" и разделив их на доброкачественные, низкого риска и злокачественные [7]. В эти группы стали входить разные по гистологическому строению опухоли. На них мы постараемся сделать особый акцент в данной статье.

Основное внимание в новой классификации уделяется таксономии, а цитогенез составляет основу этой новой классификации, при этом гистология и молекулярные особенности определяют типы и подтипы опухолей. Классификация образований щитовидной железы ВОЗ 2022 г. представлена в табл. 1.

На основании модифицированной классификации можно выделить доброкачественные опухоли, неоплазии низкого риска, опухоли злокачественные и агрессивного течения (табл. 2).

Доброкачественные опухоли

Кардинальные изменения в классификации 2022 г. произошли в группе доброкачественных опухолей. Они были объединены в отдельную группу доброкачественных неоплазий из фолликулярных клеток. В нее включены фолликулярная аденома и варианты аденомы, имеющие диагностическое и клиническое значение, например аденома с папиллярной архитектурой, часто являющаяся гиперфункциональной. Ранее отдельно существовавшая группа онкоцитарных опухолей теперь разделена, и онкоцитарная аденома занесена в доброкачественные опухоли (см. табл. 1).

Фолликулярно-узловое заболевание щитовидной железы

В статье ВОЗ 2022 г. заменили термин "многоузловой зоб щитовидной железы", так как в клинической практике его могут неверно использовать [8]. К данному диагнозу способны приводить не только доброкачественные опухоли щитовидной железы, но и прочие эндокринные заболевания. Новая классификации предлагает термин: "фолликулярно-узловое заболевание щитовидной железы". Суть, которая чаще всего ассоциируется с этим клиническим сценарием, - это расстройство, характеризующееся множественным поражением щитовидной железы, состоящим из фолликулярных эпителиальных клеток, которые имеют крайне изменчивую архитектуру. Они бывают очень маленькими или очень большими, варьируют от богатых коллоидом макрофолликулярных узелков до клеточных микрофолликулярных, а также бывают представлены капсулами различной структуры. Эти поражения обычно не классифицируются как новообразования.

Патологоанатомы использовали много разных названий для объемных образований. Их называют коллоидными узелками, но наиболее распространенные диагностические термины включают термины "гиперплазия", а также "аденоматозный" и "аденоматоидный", отражающие тот факт, что узелки при этом заболевании могут морфологически имитировать аденомы. Интересно, что многочисленные исследования показали: эти узелки часто, но не всегда бывают клональными. Следовательно, некоторые из них действительно относятся к аденомам, в то время как другие считаются гиперпластическими.

Большое количество всевозможных названий применялось патологоанатомами для обозначения объемных образований, к примеру коллоидные узелки, но преобладающее большинство терминов имеет характеристику "гиперплазия", "аденоматозный" и "аденоматоидный", это говорит о том, что узлы морфологически идентичны аденоме. Несмотря на то что полученные множеством исследований данные указывают на частое, но не всегда клональное происхождение этих узелков, отдельные из них все же могут быть признаны аденомами, остальные - гиперпластическими [9-13]. Клональность этих поражений объясняет, почему очаги злокачественной транс­формации могут возникать внутри узлов многоузлового зоба.

Фолликулярная аденома

Фолликулярная аденома не претерпела никаких изменений в сравнении с классификацией ВОЗ 2017 г. [14]. После введения пограничных опухолей в 2017 г. определение фолликулярной аденомы было изменено: "без ядерных признаков папиллярного рака". Фолликулярная аденома представляет собой доброкачественное инкапсулированное и неинвазивное новообразование, демонстрирующее признаки дифференцировки фолликулярных клеток щитовидной железы без ядерных признаков папиллярного рака (рис. 1).

Фолликулярная аденома с папиллярной архитектурой

Фолликулярная аденома с папиллярной архитектурой представляет собой особенную и клинически значимую опухоль (см. рис. 1). Это доброкачественное новообразование, которое считается неинвазивным и инкапсулированным. Имея фолликулярно-клеточное происхождение, оно характеризуется ярко выраженной "центростремительной" папиллярной архитектурой внутри фолликулов. Эта архитектура более организована, чем у папиллярного рака щитовидной железы, и не отличается ядерными особенностями папиллярного рака. Кроме того, она часто сопровождается автономной гиперфункцией. Фолликулярные аденомы с папиллярной структурой обычно связаны с активирующими мутациями TSHR (вплоть до 70% случаев) или мутациями GNAS и EZH, в отличие от фолликулярных аденом, которые содержат мутации RAS [15-19].

Онкоцитарная аденома щитовидной железы

Важность онкоцитарных изменений в щитовидной железе невозможно переоценить, поэтому в настоящее время онкоцитарные фолликулярные аденомы занимают особое место в классификации. Термин "клетка Гюртле" не рекомендуется. Эти аденомы обладают четкими отличиями в митохондриальном геноме [митохондриальная дезоксирибонуклеиновая кислота (мтДНК)] или в родственном гене GRIM19 (NDUFA13), и почти половина имеет вариации числа копий [20-24]. Хорошо известно, что фолликулярные аденомы могут иметь очаговые онкоцитарные изменения. В этой классификации используется определение онкоцитарной цитологии при наличии более 75% онкоцитарных клеток.

Пограничные опухоли

На настоящий момент обозначено несколько подвидов пограничных опухолей. NIFTP - новообразование щитовидной железы, неинвазивное фолликулярное с ядерными особенностями, схожими с папиллярным раком. Термин "UMP" используется для описания опухолей щитовидной железы, у которых неопределенный потенциал злокачественности. "HTT" - гиалинизирующая трабекулярная опухоль.

Американская тиреоидная ассоциация в статье 2015 г. обратила внимание на инкапсулированные опухоли щитовидной железы: NIFTP, FT-UMP, WDT-UMP. Ее специалисты написали о более низком риске злокачественности данных образований, исходя из их строения [25].

Дифференциальная диагностика между фолликулярной аденомой и злокачественными инкапсулированными карциномами (фолликулярным раком щитовидной железы и инкапсулированным папиллярным раком щитовидной железы) затруднена. С целью решения этой диагностической трудности для патологов в 2017 г. специалисты ВОЗ предложили категорию пограничных опухолей - "другие инкапсулированные опухоли щитовидной железы с фолликулярным паттерном роста" [26-30]. В нее входят NIFTP, FT-UMP, WDT-UMP. Стоит отметить, что в 2017 г. неинвазивный инкапсулированный фолликулярный вариант папиллярной карциномы был понижен с карциномы до NIFTP, а случаи с неполной инвазией были понижены до WDT-UMP [2].

HTT - это опухоль, которая имеет неопределенный потенциал злокачественности, ранее не классифицированная как пограничная опухоль из-за отсутствия капсулы. Однако в 2022 г. ВОЗ внесла изменения в классификацию, объединив ранее упомянутую группу "пограничные опухоли" с гиалинизирующей трабекулярной опухолью (HTT) в категорию "новообразования низкого риска", происходящие из фолликулярных клеток. Эти новообразования потенциально могут давать метастазы, но частота метастазирования крайне низка.

Гистологически опухоли щитовидной железы классифицируются на 3 типа: неинвазивное фолликулярное новообразование щитовидной железы с папилляроподобными ядерными особенностями (NIFTP), опухоли щитовидной железы неопределенного злокачественного потенциала (UMP) и гиалинизирующая трабекулярная опухоль (HTT). В отличие от старых классификаций, основанных на наличии капсулы, основным принципом выделения этой группы стал риск злокачественности. Термин "другие инкапсулированные опухоли щитовидной железы с фолликулярным типом" классификации 2017 г. ВОЗ оказался несостоятельным, так как в статье 2022 г. ВОЗ определяет опухоли UMP как "высокодифференцированные опухоли щитовидной железы с фолликулярной архитектурой, которые инкапсулированы или неинкапсулированы, но с высокой дифференцировкой". Благодаря этому в новую группу были добавлены гиалинизирующие трабекулярные опухоли.

НТТ - четко очерченные узелки с подобными ядерными изменениями папиллярной карциномы, трабекулярной архитектурой и своеобразным выступающим интратрабекулярным гиалиновым материалом, состоящие из вытянутых или полигональных клеток с внутритрабекулярным и внетрабекулярным гиалинозом. Подобные изменения не встречаются при других новообразованиях щитовидной железы. Самые частые мутации, встречающиеся в HTT-PAX8: GLIS 3 и PAX8: GLIS [31-33].

Для диагностики NIFTP необходимо провести оценку строгих диагностических критериев и тщательное микроскопическое исследование всей капсулы/периферии опухоли, чтобы исключить наличие инвазивного роста. Критерии включения NIFTP: обязательное наличие капсулы и фолликулярный тип опухоли, при котором ядра эпителия всех или некоторых фолликулов имеют характеристики ядер папиллярного рака щитовидной железы [34]. Критерии включения NIFTP (наличие капсулы, фолликулярный тип в части фолликулов или во всех фолликулах ядра эпителия) имеют характеристики ядер папиллярной карциномы щитовидной железы. Лобэктомия щитовидной железы с последующим клиническим и инструментальным (ультразвуковое исследование и компьютерная томография) наблюдением в настоящее время служит методом выбора при NIFTP и HTT. Следует избегать лучевой терапии после полной операции, поскольку эти опухоли почти всегда протекают доброкачественно.

UMP делятся на два подтипа в соответствии с их ядерными изменениями: фолликулярная опухоль неопределенного злокачественного потенциала (FT-UMP), у которой отсутствуют папилляроподобные ядерные признаки (ядерный балл 0-1), и высокодифференцированная опухоль неопределенного злокачественного потенциала (WDT-UMP), которая имеет более или менее выраженные ядерные особенности папиллярной карциномы (ядерные оценки 2-3). Термин "атипичная аденома" использовать не рекомендуется [35-37]. Опухоли UMP отличаются от фолликулярной аденомы и NIFTP наличием сомнительной капсульной или сосудистой инвазии. Опухоли UMP требуют тщательного наблюдения, поскольку их биологический потенциал не определен.

Патологические и молекулярные корреляции NIFTP и опухолей неопределенного злокачественного потенциала в сравнении с другими инкапсулированными опухолями фолликулярного типа представлены в табл. 3.

Микрокарциномы папиллярного рака щитовидной железы

В 2017 г. папиллярную микрокарциному определяли как папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) диаметром менее или равным 10 мм, вне зависимости от наличия признаков высокого риска, таких как мутация BRAFV600E, паралич голосовых связок, клиническое метастазирование в лимфатические узлы и отдаленные метастазы [27]. Kakudo и соавт. предложили использовать термин "папиллярная микроопухоль" вместо карциномы и начать классифицировать папиллярную микрокарциному в категории пограничных опухолей [30]. Однако "папиллярная микроопухоль" не стала популярным диагнозом у патологов и клиницистов, поскольку значительное количество случаев папиллярной микрокарциномы характеризуется развитием метастазов как в регионарные лимфатические узлы (15-35%), так и в отдаленные органы (<0,4%) [27-29, 38, 39].

Новая классификация требует детального определения подтипов папиллярных микрокарцином, которые не превышают 1,0 см, и рекомендует не выделять их в качестве подтипа ПРЩЖ.

Традиционно ПРЩЖ <1 см называли скрытой папиллярной микрокарциномой, находили случайно и они имели хороший прогноз. Однако существует группа этих опухолей, проявляющих агрессивные патологические особенности и клиническое поведение, включая регионарное и отдаленное метастазирование и структурный рецидив после операции. Следовательно, "скрытые" микрокарциномы неодинаковы и использование данного названия ошибочно и вводит в заблуждение пациентов и врачей. Именно поэтому в 5-м издании классификации новообразований щитовидной железы ВОЗ рекомендуется не рассматривать ПРЩЖ-микрокарциному как отдельный подтип. Это также соответствует руководящим принципам клинического управления и разработке персонализированных протоколов стратификации риска для пациентов с диагнозом ПРЩЖ. Таким образом, необходимо рассматривать множество патологических признаков, а не только размер.

Фолликулярные варианты папиллярной карциномы

Что касается фолликулярных вариантов папиллярной карциномы, до 2017 г. все фолликулярные опухоли более 1 см на практике подвергали агрессивному лечению, не обращая внимание на гистологическую структуру опухоли [40, 41]. Однако к 2017 г. исследования доказали, что главные характеристики злокачественности - инвазия и тип структуры опухоли. Это привело к тому, что в 4-й классификации ВОЗ некоторые варианты FVPTC (follicular variant papillary thyroid carcinoma - фолликулярный вариант папиллярного рака щитовидной железы) претерпели изменения. Как упоминалось ранее, неинвазивный инкапсулированный фолликулярный вариант ПРЩЖ был понижен с карциномы до NIFTP и перешел в группу пограничных опухолей, а случаи с неполной инвазией были понижены до WDT-UMP, так как у обеих опухолей отсутствует BRAF V600E мутация, которая характеризовала бы их как злокачественные [6, 42]. Также стоит отметить, что в 2017 г. обратили внимание на специфические генетические изменения, свойственные разным группам, однако только в 2022 г. стали опираться на них в создании классификации. Молекулярные исследования показали, что инфильтративный фолликулярный вариант папиллярной карциномы - BRAF-подобная опухоль, член семейства папиллярной карциномы, тогда как инкапсулированный FVPTC относится к RAS-подобным новообразованиям, и это делает его ближе к фолликулярной карциноме щитовидной железы, чем к ПРЩЖ.

Таким образом, в 5-й классификации ВОЗ выносится новая группа - инвазивный инкапсулированный фолликулярный рак щитовидной железы (рис. 2).

По новой классификации опухоли данной группы бывают только минимально инвазивными (только инвазия в капсулу опухоли), проникают в кровеносные сосуды (ангиоинвазивный фолликулярный рак щитовидной железы или фолликулярный вариант ПРЩЖ) либо могут быть широко инвазивными. При этом каждый тип опухоли имеет различный прогноз [43]. Отсюда следует вывод о совсем новом подходе к лечению. Минимально инвазивные опухоли повсеместно считаются опухолями низкого риска и их можно резецировать. Напротив, те, которые широко инвазивны в окружающую паренхиму или ангиоинвазивные опухоли, могут потребовать тиреоидэктомии и адъювантной терапии для предотвращения локализованного рецидива и/или отдаленного метастазирования, в зависимости от клинической и динамической оценки риска.

Неанапластические карциномы

В 1980 г. группа японских ученых, возглавляемая Sakamoto, определила новый вид опухоли - низкодиференцированную карциному щитовидной железы. Десятилетиями шли дискуссии о критериях диагностики опухолей с промежуточным риском между карциномами с благоприятным прогностическим исходом (папиллярные, фолликулярные) и анапластической карциномой, ведущей себя наиболее агрессивно [44, 45]. Инсулярная карцинома, объединившая низкодифференцированную "инсулярную" архитектуру и высокую митотическую активность, рассматривается как прототип этой группы [46, 47]. Туринский консенсус в 2017 г., а также текущая классификация опухолей эндокринных органов ВОЗ уточнили гистологические критерии для диагностики низкодифференцированной карциномы щитовидной железы и подтвердили ее отрицательный прогноз [14, 48].

В 4-м издании классификации опухолей щитовидной железы коллектив авторов ВОЗ указывает на диагностику данной опухоли по двум типам исследований (гистологическому и иммунногистохимическому, Ki‑67) [49]. К 2022 г. стало ясно, что решающую роль здесь играют пролиферативная классификация и анализ иммуногистохимического исследования [50-52]. С его помощью определяется митотическая активность и некроз опухоли, идентифицируются опухоли с отрицательным прогнозом вне зависимости от гистологической дифференцировки. Маркер пролиферативной активности Ki‑67, выявляемый при иммуногистохимическом исследовании, оценивается в процентах, показывая процент активно делящихся опухолевых клеток. Чем выше показатель, тем хуже опухоль реагирует на химиотерапевтическое лечение. Благодаря такому подходу в 2022 г. отдельно вынесли эти опухоли в ряд категорий. Новая классификация ВОЗ признает две группы неанапластических фолликулярно-клеточных карцином, которые имеют промежуточный прогностический риск.

Низкодифференцированный рак щитовидной железы, упоминавшийся ранее (с 1983 г.) - это инвазивные высоко­злокачественные карциномы, происходящие из фолликулярных клеток, которые гистологически имеют солидный, трабекулярный и островковый характер роста (или их комбинаций) [48].

Высокодифференцированная карцинома - впервые выделенная опухоль щитовидной железы. Это инвазивная высокодифференцированная карцинома фолликулярно-клеточного происхождения, которая все еще дифференцируется, поскольку сохраняет отличительные архитектурные и/или цитологические свойства хорошо дифференцированных гистотипов карциномы, таких как ядерные особенности и/или архитектура папиллярной карциномы и характер фолликулярного роста фолликулярной карциномы [50, 52].

С точки зрения молекулярной биологии, низкодифференцированный рак и высокодифференцированная карцинома щитовидной железы содержат драйверные мутации в BRAF (BRAF V600E), RAS или, гораздо реже, слияния генов (обычно RET или NTRK3). Кроме того, они также несут агрессивные вторичные мутации, чаще всего промотора TERT и в некоторых случаях PIK3CA и TP53 [53-55]. Низкодифференцированный рак щитовидной железы обогащен мутациями RAS, что стало следствием их строгого определения, требующего отсутствия ядерных признаков папиллярной карциномы [52, 55]. Напротив, подавляющее большинство высокодифференцированных карцином щитовидной железы управляется BRAF V600E, поскольку большинство из них демонстрирует цитоархитектурные особенности папиллярной карциномы [50, 52, 55]. Это, вероятно, объясняет более высокую склонность к метастазированию в шейные лимфатические узлы при высокодифференцированной карциноме щитовидной железы [52].

Анапластический рак щитовидной железы и плоскоклеточный рак

Анапластический рак щитовидной железы - высокоагрессивная злокачественная опухоль, состоящая из недифференцированных фолликулярных клеток. Этот вид рака имеет плохой прогноз, медиана выживаемости составляет менее 6 мес, а уровень смертности более 90% [45]. Еще до выхода 4-го издания классификации опухолей щитовидной железы ВОЗ (2017) японские ученые в рамках исследования анапластической карциномы щитовидной железы сообщили о значительных неточностях в классификации.

В 2017 г. дифференциальные диагнозы анапластического рака щитовидной железы включали ряд нозологий, таких как ПРЩЖ с плоскоклеточной дифференцировкой, первичная и вторичная плоскоклеточная карцинома, карцинома тимуса, атипичная аденома, саркома и злокачественная лимфома [56].

В 4-м издании классификации ВОЗ выделили четкие критерии диагностики анапластического рака щитовидной железы: ядерный плеоморфизм, некроз опухоли, увеличение митозов и инфильтративный рост [6]. В сомнительных случаях для подтверждения диагноза можно использовать иммуногистохимическое исследование [57].

Дополнением 2022 г. к разделу анапластической карциномы послужил акцент на быстром и оперативном тестировании всех анапластических карцином на наличие мутации BRAF V600E [58]. Это тестирование может быть проведено с помощью иммуноокрашивания мутировавшего белка или генотипирования.

В недавнем многоинституциональном исследовании в плоскоклеточной карциноме вне зависимости от наличия дифференцированного компонента обнаружили мутации BRAF V600E в 87% случаев и в целом ее исход, схожий с анапластической карциномой [59]. Кроме того, плоскоклеточные карциномы экспрессируют PAX8 и TTF1 в 91 и 38% случаев соответственно, что подтверждает их фолликулярно-клеточное происхождение. В 75% случаев в них обнаруживается дифференцированная карцинома щитовидной железы (почти во всех случаях это папиллярная карцинома). Кроме того, чистая плоскоклеточная карцинома без какого-либо дифференцированного компонента рака щитовидной железы (т. е. соответствующая определению плоскоклеточного рака 2017 г. ВОЗ) несет мутации BRAF V600E в 60% случаев и также прогноз, схожий с анапластической карциномой [60]. По вышеуказанным причинам плоскоклеточный рак щитовидной железы в настоящее время классифицируется как морфологическая картина анапластической карциномы щитовидной железы.

В 2017 г. плоскоклеточная и анапластическая карциномы были вынесены в отдельные группы и нуждались в дифференцировке при постановке диагноза. В работах ВОЗ 2022 г. благодаря множественным клиническим исследованиям можно сделать вывод о схожести двух данных опухолей, одинаковом их клиническом ведении, что послужило объединению их в общую группу [61].

Онкоцитарные аденомы и карциномы

В классификации ВОЗ 2017 г. была выделена новая группа онкоцитарных опухолей, включающих гюртле-клеточные аденомы (доброкачественные). Злокачественный аналог - гюртле-клеточная карцинома основана на наличии капсулярной и сосудистой инвазии, аналогичной не-гюртле-клеточной ФКЩЖ (фолликулярная карцинома щитовидной железы) [62].

В 2022 г. термин "онкоцитарная карцинома щитовидной железы" используется в новой классификации ВОЗ для обозначения инвазивных злокачественных фолликулярно-клеточных новообразований, состоящих по меньшей мере из 75% онкоцитарных клеток, в которых отсутствуют ядерные признаки ПРЩЖ и признаки высокой степени злокачественности. Онкоцитарные клетки имеют обильную гранулированную эозинофильную цитоплазму, вторичную по отношению к заметному накоплению дисфункциональных митохондрий. Онкоцитарная карцинома щитовидной железы представляет злокачественный аналог онкоцитарной аденомы [63]. Прогностические критерии онкоцитарной карциномы включают возраст пациента, размер опухоли, сосудистую инвазию, экстращитовидное распространение и наличие отдаленных метастазов [64, 65].

Медуллярный рак щитовидной железы

Морфологическая классификация медуллярного рака щитовидной железы не претерпела значительных изменений. Ряд исследований показал рациональность двухуровневой классификации рисков, связанных с медуллярной карциномой щитовидной железы. Наличие одного из критериев, таких как некроз опухоли, количество митозов ≥5 на 2 мм² и/или индекс пролиферации Ki‑67 ≥5%, считают независимым предиктором более агрессивных форм рака [66, 67].

Заключение

Новая классификация опухолей щитовидной железы во многом претерпела изменения из-за введения в широкую практику иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров. Ряд традиционных нозологий был пересмотрен, реклассифицирован и получил новое значение. Накопленный опыт позволяет более точно стратифицировать риск рецидива заболевания, тем самым предоставляет возможность пациентам получить персонализированное лечение, базирующееся на гистологическом исследовании операционного материала.

Литература/References

1. Pizzato M., Li M., Vignat J, Laversanne M, Singh D, La Vecchia C, et al. The epidemiological landscape of thyroid cancer worldwide: GLOBOCAN estimates for incidence and mortality rates in 2020. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10 (4): 264-72.

2. Kim J., Gosnell J.E., Roman S.A. Geographic influences in the global rise of thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol. 2020; 16 (1): 17-29.

3. Dolidze D.D., Shabunin A.V., Mumladze R.B., Vardanyan A.V., Covantsev S.D., Shulutko A.M., et al. A Narrative review of preventive central lymph node dissection in patients with papillary thyroid cancer - a necessity or an excess. Front Oncol. 2022; 12: 906695.

4. Абросимов А.Ю., Двинских Н.Ю., Ротин Д.Л. Редкие опухоли щитовидной железы: веретеноклеточная эпителиальная опухоль и карцинома щитовидной железы с тимикоподобной дифференцировкой // Архив патологии. 2007. Т. 69, № 6. С. 34-37. [Abrosimov A., Dvinskikh N., Rotin D.L. Rare thyroid tumors: spindle-cell epithelial tumor and thyroid carcinoma with thymus-like differentiation. Arkhiv patologii [Archive of Pathology]. 2007; 69 (6): 34-7. (in Russian)]

5. Dolidze D., Shabunin А., Vardanyan A., Melnik K., Covantsev S. Prophylaxis of postoperative hypoparathyroidism in thyroid surgery. Folia Medica. 2023; 65 (2): 207-14.

6. WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs. Vol. 10. 4^th ed. Lyon, France: WHO/IARC Press, 2022.

7. Baloch Z.W., Asa S.L., Barletta J.A., Ghossein R.A., Juhlin C.C., Jung C.K., et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. Endocr Pathol. 2022; 33 (1): 27-63.

8. Asa S.L. The current histologic classification of thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am. 2019; 48 (1): 1-22.

9. Krohn K., Führer D., Bayer Y., Eszlinger M., Brauer V., Neumann S., et al. Molecular pathogenesis of euthyroid and toxic multinodular goiter. Endocr Rev. 2005; 26 (4): 504-24.

10. Jovanovic L., Delahunt B., McIver B., Eberhardt N.L., Grebe S.K.G. Thyroid gland clonality revisited: the embryonal patch size of the normal human thyroid gland is very large, suggesting X-chromosome inactivation tumor clonality studies of thyroid tumors have to be interpreted with caution. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88 (7): 3284-91.

11. Derwahl M., Studer H. Hyperplasia versus adenoma in endocrine tissues: are they different? Trends Endocrinol Metab (TEM). 2002; 13 (1): 23-8.

12. Harrer P., Bröcker M., Zint A., Derwahl M., Barbera L., Zumtobel V. The clonality of nodules in recurrent goiters at second surgery. Langenbecks Arch Surg. 1998; 383 (6): 453-5.

13. Apel R.L., Ezzat S., Bapat B.V., Pan N., LiVolsi V.A., Asa S.L. Clonality of thyroid nodules in sporadic goiter. Diagn Mol Pathol. 1995; 4 (2): 113-21.

14. Rindi G., Mete O., Uccella S., Basturk O., La Rosa S., Brosens L.A.A., et al. Overview of the 2022 WHO classification of neuroendocrine neoplasms. Endocr Pathol. 2022; 33 (1): 115-54. DOI: https://doi.org/10.1007/s12022-022-09708-2

15. Gozu H.I., Bircan R., Krohn K., Müller S., Vural S., Gezen C., et al. Similar prevalence of somatic TSH receptor and Gsalpha mutations in toxic thyroid nodules in geographical regions with different iodine supply in Turkey. Eur J Endocrinol. 2006; 155 (4): 535-45.

16. Trülzsch B., Krohn K., Wonerow P., Chey S., Holzapfel H.P., Ackermann F., et al. Detection of thyroid-stimulating hormone receptor and Gsalpha mutations: in 75 toxic thyroid nodules by denaturing gradient gel electrophoresis. J Mol Med (Berl). 2001; 78 (12): 684-91.

17. Parma J., Duprez L., Van Sande J., Cochaux P., Gervy C., Mockel J., et al. Somatic mutations in the thyrotropin receptor gene cause hyperfunctioning thyroid adenomas. Nature. 1993; 365 (6447): 649-51.

18. Cameselle-Teijeiro J.M., Eloy C., Sobrinho-Simões M. Pitfalls in challenging thyroid tumors: emphasis on differential diagnosis and ancillary biomarkers. Endocr Pathol. 2020; 31 (3): 197-217.

19. Calebiro D., Grassi E.S., Eszlinger M., Ronchi C.L., Godbole A., Bathon K., et al. Recurrent EZH1 mutations are a second hit in autonomous thyroid adenomas. J Clin Invest. 2016; 126 (9): 3383-8.

20. Gasparre G., Porcelli A.M., Bonora E., Pennisi L.F., Toller M., Iommarini L., et al. Disruptive mitochondrial DNA mutations in complex I subunits are markers of oncocytic phenotype in thyroid tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104 (21): 9001-6.

21. Gopal R.K., Kübler K., Calvo S.E., Polak P., Livitz D., Rosebrock D., et al. Widespread chromosomal losses and mitochondrial DNA alterations as genetic drivers in hürthle cell carcinoma. Cancer Cell. 2018; 34 (2): 242-55.e5.

22. Ganly I., Makarov V., Deraje S., Dong Y., Reznik E., Seshan V., et al. Integrated genomic analysis of Hürthle cell cancer reveals oncogenic drivers, recurrent mitochondrial mutations, and unique chromosomal landscapes. Cancer Cell. 2018; 34 (2): 256-70.e5.

23. Máximo V., Botelho T., Capela J., Soares P., Lima J., Taveira A., et al. Somatic and germline mutation in GRIM-19, a dual function gene involved in mitochondrial metabolism and cell death, is linked to mitochondrion-rich (Hürthle cell) tumours of the thyroid. Br J Cancer. 2005; 92 (10): 1892-8.

24. Doerfler W.R., Nikitski A.V., Morariu E.M., Ohori N.P., Chiosea S.I., Landau M.S., et al. Molecular alterations in Hürthle cell nodules and preoperative cancer risk. Endocr Relat Cancer. 2021; 28 (5): 301-9.

25. Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C., Doherty G.M., Mandel S.J., Nikiforov Y.E., et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2016; 26 (1): 1-133.

26. Fagin J.A., Wells S.A. Jr. Biologic and clinical perspectives on thyroid cancer. N Engl J Med. 2016; 375 (11): 1054-67.

27. Hay I.D., Hutchinson M.E., Gonzalez-Losada T., McIver B., Reinalda M.E., Grant C.S., et al. Papillary thyroid microcarcinoma: a study of 900 cases observed in a 60-year period. Surgery. 2008; 144 (6): 980-7.

28. Noguchi S., Yamashita H., Uchino S., Watanabe S. Papillary microcarcinoma. World J Surg. 2008; 32 (5): 747-53.

29. Lo C.Y., Chan W.F., Lang B.H., Lam K.Y., Wan K.Y. Papillary microcarcinoma: is there any difference between clinically overt and occult tumors? World J Surg. 2006; 30 (5): 759-66.

30. Kakudo K., Bai Y., Liu Z., Li Y., Ito Y., Ozaki T. Classification of thyroid follicular cell tumors: with special reference to borderline lesions. Endocr J. 2012; 59 (1): 1-12.

31. Marchiò C., Da Cruz Paula A., Gularte-Merida R., Basili T., Brandes A., da Silva E.M., et al. PAX8-GLIS 3 gene fusion is a pathognomonic genetic alteration of hyalinizing trabecular tumors of the thyroid. Mod Pathol. 2019; 32 (12): 1734-43.

32. Nikiforova M.N., Nikitski A.V., Panebianco F., Kaya C., Yip L., Williams M., et al. GLIS rearrangement is a genomic hallmark of hyalinizing trabecular tumor of the thyroid gland. Thyroid. 2019; 29 (2): 161-73.

33. Nikiforova M.N., Nikiforov Y.E., Ohori N.P. GLIS rearrangements in thyroid nodules: a key to preoperative diagnosis of hyalinizing trabecular tumor. Cancer Cytopathol. 2019; 127 (9): 560-6.

34. Nikiforov Y.E., Seethala R.R., Tallini G., Baloch Z.W., Basolo F., Thompson L.D.R., et al. Nomenclature revision for encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma: a paradigm shift to reduce overtreatment of indolent tumors. JAMA Oncol. 2016; 2 (8): 1023-9.

35. Cracolici V., Ritterhouse L.L., Segal J.P., Puranik R., Wanjari P., Kadri S., et al. Follicular thyroid neoplasms: comparison of clinicopathologic and molecular features of atypical adenomas and follicular thyroid carcinomas. Am J Surg Pathol. 2020; 44 (7): 881-92.

36. Juhlin C.C., Bränström R., Shabo I., Höög A. Clear cell variant of a follicular thyroid tumor with uncertain malignant potential: a case report. Int J Surg Pathol. 2019; 27 (3): 290-3.

37. Cabibi D., Mondello A., Florena A.M., Rimi G., Giannone A.G., Cipolla C., et al. A case of follicular tumor of uncertain malignant potential (FT-UMP) with glomeruloid features showing capsular mucinous degeneration. Case Rep Pathol. 2021; 2021: 1686025.

38. Ghossein R., Ganly I., Biagini A., Robenshtok E., Rivera M., Tuttle R.M. Prognostic factors in papillary microcarcinoma with emphasis on histologic subtyping: a clinicopathologic study of 148 cases. Thyroid. 2014; 24 (2): 245-53.

39. Rosai J., LiVolsi V.A., Sobrinho-Simoes M., Williams E.D. Renaming papillary microcarcinoma of the thyroid gland: the Porto proposal. Int J Surg Pathol. 2003; 11 (4): 249-51.

40. Lloyd R.V., Erickson L.A., Casey M.B., Lam K.Y., Lohse C.M., Asa S.L., et al. Observer variation in the diagnosis of follicular variant of papillary thyroid carcinoma. Am J Surg Pathol. 2004; 28 (10): 1336-40.

41. Elsheikh T.M., Asa S.L., Chan J.K., DeLellis R.A., Heffess C.S., LiVolsi V.A., et al. Interobserver and intraobserver variation among experts in the diagnosis of thyroid follicular lesions with borderline nuclear features of papillary carcinoma. Am J Clin Pathol. 2008; 130 (5): 736-44.

42. Williams E.D. Guest editorial: two proposals regarding the terminology of thyroid tumors. Int J Surg Pathol. 2000; 8 (3): 181-3.

43. Xu B., Wang L., Tuttle R.M., Ganly I., Ghossein R. Prognostic impact of extent of vascular invasion in low-grade encapsulated follicular cell-derived thyroid carcinomas: a clinicopathologic study of 276 cases. Hum Pathol. 2015; 46 (12): 1789-98.

44. Tallini G. Poorly differentiated thyroid carcinoma. Are we there yet? Endocr Pathol. 2011; 22 (4): 190-4.

45. Еремеева Е.Р., Ротин Д.Л., Паклина О.В., Греков Д.Н., Чижова Н.В., Евсиков А.И. Анапластическая карцинома щитовидной железы // Архив патологии. 2020. Т. 82, № 6. С. 55‑58. DOI: https://doi.org/10.17116/patol20208206155 [Eremeeva E.R., Rotin D.L., Paklina O.V., Grekov D.N., Chizhova N.V., Evsikov A.I. [Anaplastic thyroid carcinoma: a case report]. Arkh Patol. 2020; 82 (6): 55-8. DOI: https://doi.org/10.17116/patol20208206155 (in Russian)]

46. Carcangiu M.L., Zampi G., Rosai J. Poorly differentiated ("insular") thyroid carcinoma. A reinterpretation of Langhans’ "wuchernde Struma". Am J Surg Pathol. 1984; 8 (9): 655-68.

47. Rosai J. Poorly differentiated thyroid carcinoma: introduction to the issue, its landmarks, and clinical impact. Endocr Pathol. 2004; 15 (4): 293-6.

48. Volante M., Collini P., Nikiforov Y.E., Sakamoto A., Kakudo K., Katoh R., et al. Poorly differentiated thyroid carcinoma: the Turin proposal for the use of uniform diagnostic criteria and an algorithmic diagnostic approach. Am J Surg Pathol. 2007; 31 (8): 1256-64.

49. Akslen L.A., LiVolsi V.A. Prognostic significance of histologic grading compared with subclassification of papillary thyroid carcinoma. Cancer. 2000; 88 (8): 1902-8.

50. Wong K.S., Dong F., Telatar M., Lorch J.H., Alexander E.K., Marqusee E., et al. Papillary thyroid carcinoma with high-grade features versus poorly differentiated thyroid carcinoma: an analysis of clinicopathologic and molecular features and outcome. Thyroid. 2021; 31 (6): 933-40.

51. Hiltzik D., Carlson D.L., Tuttle R.M., Chuai S., Ishill N., Shaha A., et al. Poorly differentiated thyroid carcinomas defined on the basis of mitosis and necrosis: a clinicopathologic study of 58 patients. Cancer. 2006; 106 (6): 1286-95.

52. Xu B., David J., Dogan S., Landa I., Katabi N., Saliba M., et al. Primary high-grade non-anaplastic thyroid carcinoma: a retrospective study of 364 cases. Histopathology. 2022; 80 (2): 322-37.

53. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell. 2014; 159 (3): 676-90.

54. Volante M., Lam A.K., Papotti M., Tallini G. Molecular pathology of poorly differentiated and anaplastic thyroid cancer: what do pathologists need to know? Endocr Pathol. 2021; 32 (1): 63-76.

55. Landa I., Ibrahimpasic T., Boucai L., Sinha R., Knauf J.A., Shah R.H., et al. Genomic and transcriptomic hallmarks of poorly differentiated and anaplastic thyroid cancers. J Clin Invest. 2016; 126 (3): 1052-66.

56. Hirokawa M., Sugitani I., Kakudo K., Sakamoto A., Higashiyama T., Sugino K., et al. Histopathological analysis of anaplastic thyroid carcinoma cases with long-term survival: a report from the Anaplastic Thyroid Carcinoma Research Consortium of Japan. Endocr J. 2016; 63 (5): 441-7.

57. Kakudo K. How to handle borderline/precursor thyroid tumors in management of patients with thyroid nodules. Gland Surg. 2018; 7 (suppl 1): S 8-18.

58. De Leo S., Trevisan M., Fugazzola L. Recent advances in the management of anaplastic thyroid cancer. Thyroid Res. 2020; 13 (1): 17.

59. Xu B., Fuchs T., Dogan S., Landa I., Katabi N., Fagin J.A., et al. Dissecting anaplastic thyroid carcinoma: a comprehensive clinical, histologic, immunophenotypic, and molecular study of 360 cases. Thyroid. 2020; 30 (10): 1505-17.

60. Lam K.Y., Lo C.Y., Liu M.C. Primary squamous cell carcinoma of the thyroid gland: an entity with aggressive clinical behaviour and distinctive cytokeratin expression profiles. Histopathology. 2001; 39 (3): 279-86.

61. Christofer Juhlin C., Mete O., Baloch Z.W. The 2022 WHO classification of thyroid tumors: novel concepts in nomenclature and grading. Endocr Relat Cancer. 2023; 30 (2): e220293.

62. Ganly I., Ricarte Filho J., Eng S., Ghossein R., Morris L.G., Liang Y., et al. Genomic dissection of Hurthle cell carcinoma reveals a unique class of thyroid malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (5): E 962-72.

63. Jalaly J.B., Baloch Z.W. Hürthle-cell neoplasms of the thyroid: an algorithmic approach to pathologic diagnosis in light of molecular advances. Semin Diagn Pathol. 2020; 37 (5): 234-42.

64. Goffredo P., Roman S.A., Sosa J.A. Hurthle cell carcinoma: a population-level analysis of 3311 patients. Cancer. 2013; 119 (3): 504-11.

65. Chindris A.M., Casler J.D., Bernet V.J., Rivera M., Thomas C., Kachergus J.M., et al. Clinical and molecular features of Hürthle cell carcinoma of the thyroid. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (1): 55-62.

66. Alzumaili B., Xu B., Spanheimer P., Tuttle R., Sherman E., Katabi N., et al. Grading of medullary thyroid carcinoma on the basis of tumor necrosis and high mitotic rate is an independent predictor of poor outcome. Mod Pathol. 2020; 33 (9): 1690-701.

67. Fuchs T., Nassour A., Glover A., Sywak M., Sidhu S., Delbridge L., et al. A proposed grading scheme for medullary thyroid carcinoma based on proliferative activity (Ki-67 and mitotic count) and coagulative necrosis. Am J Surg Pathol. 2020; 44: 1419-28.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)