Использование концепции метаболических фенотипов для оценки сердечно-сосудистого риска: обзор литературы

• Постоева Анна Викторовна
• Дворяшина Ирина Владимировна
• Сельченкова Екатерина Игоревна

Резюме

Предыдущие исследования показали, что у людей с разной степенью выраженности ожирения и сопутствующих метаболических нарушений выявлены существенные различия в риске сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве одного из способов оценки риска у разных групп пациентов было предложено выделение метаболических фенотипов.

Целью работы стала оценка значения концепции метаболических фенотипов для прогнозирования сердечно-сосудистого риска. В данном обзоре литературы приведена историческая справка о формировании концепции метаболических фенотипов. Проанализированы результаты международных и российских исследований по оценке сердечно-сосудистого риска для отдельных групп участников. Большее внимание уделено фенотипам "метаболически здоровые люди с ожирением" и "метаболически нездоровые без ожирения", так как при оценке сердечно-сосудистых и общих рисков для этих групп пациентов при проведении научных исследований были получены наиболее противоречивые результаты. Обсуждается возможность выделения дополнительных подтипов внутри каждого фенотипа, например выделение людей с избыточной массой тела из тех, кто без ожирения, а также выделение абдоминального ожирения у людей с разным уровнем индекса массы тела. Приведены патогенетические основы разделения на метаболические фенотипы.

Ключевые слова:метаболический фенотип; ожирение; сердечно-сосудистые заболевания

В настоящее время сохраняются разногласия в подходах к интерпретации взаимосвязей метаболических нарушений с различными вариантами накопления жировой ткани у разных групп населения и к определению критериев метаболических нарушений. Результаты научных исследований показали неоднозначность влияния ожирения на метаболизм в целом и развитие ассоциированных заболеваний в частности. В связи с этим был предложен концептуально новый подход с использованием понятия "метаболический фенотип" для изучения взаимосвязей нарушения метаболизма с вариантами накопления жировой ткани с целью определения сердечно-сосудистых и иных рисков [1, 2]. В соответствии с данной концепцией все люди могут быть отнесены к одному из 4 метаболических фенотипов в зависимости от наличия/отсутствия ожирения и наличия/отсутствия метаболических нарушений. По мере накопления результатов исследований ученые стали выделять дополнительные подтипы в некоторых фенотипах, что дополнительно указывает на сложность данной проблемы, необходимость проведения дальнейших исследований [3].

Цель настоящего обзора литературы - оценка значения концепции метаболических фенотипов для прогнозирования сердечно-сосудистого риска. Проведен поиск литературы в базах CyberLeninka и PubMed глубиной 10 лет по ключевым словам: "метаболический фенотип" (metabolic phenotype), "ожирение" (obesity), "фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний" (cardiovascular risk factor).

Формирование концепции метаболических фенотипов

Влияние избытка жировой ткани на организм человека исторически рассматривалось как неоднозначное. Одна из первых идей дифференциации ожирения на "гиноидное" и "андроидное", предложенная Jean Vague еще в 1956 г. [4], получила свое развитие в 1981-1988 гг. в работах N.B. Ruderman, который впервые указал на необходимость разделения понятий "ожирение" и "метаболические нарушения", выделяя людей с нормальной массой тела, т. е. без ожирения, но с метаболическими нарушениями, характерными для ожирения (metabolically obese normal weight person) [5], и в работах G.M. Reaven, который ввел термины "инсулинорезистентность" и "метаболический синдром" (МС) [6]. В 1970-е гг. началось первое и одно из самых крупных Фрамингемское эпидемиологическое исследование, одним из важных выводов которого было отнесение ожирения к независимым факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности от них [7].

Другим значимым заключением было то, что именно висцеральное, а не подкожное отложение жира у пациентов ассоциировано с наличием данных заболеваний и метаболических нарушений [8]. Если с определением ожирения на основании расчета индекса массы тела (ИМТ) большинство ученых было единогласно (использование критериев Всемирной организации здравоохранения, ИМТ ≥30 кг/м² для европеоидной расы) [9, 10], то критерии оценки метаболических нарушений отличались в зависимости от исследования/исследовательской группы, где устанавливались разные пороговые уровни артериального давления (АД), окружности талии, гликемии и фракций холестерина [9, 11]. Сохраняющиеся разногласия в определении метаболических нарушений мы нашли во многих работах 2008-2013 гг., авторы которых использовали предложенные критерии R.P. Wildman и соавт. (National Health and Nutrition Examination Survey of the United States, NHANES) [12], А.Р. Doumatey и соавт. [13], М. Hamer и соавт. [14], A.D. Karelis и соавт. [15] и др.

Первым ученым, систематизировавшим имеющиеся данные о сердечно-сосудистых событиях (ССС) у людей с разным уровнем ИМТ и наличием/отсутствием метаболических нарушений, наиболее часто называют Caroline Kramer [1], которая в 2013 г. вместе с соавторами представила систематический обзор и метаанализ 8 работ (61 386 человек, 3988 событий). Основной целью работы была оценка влияния метаболического статуса на общую смертность и риск ССС: инфаркта миокарда (ИМ), инсульта/инфаркта головного мозга, декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также смертности от них. Для этого исследователи отобрали работы с поперечным или когортным проспективным дизайном (наблюдение 10 лет), в которых были доступны данные по антропометрии, показателям, необходимым для оценки наличия МС, и требуемым исходам. Затем они разделили всех участников на 6 групп в зависимости от наличия нормальной массы тела (МТ)/избыточной МТ/ожирения (критерии Всемирной организации здравоохранения) и присутствия/отсутствия метаболических нарушений. Для оценки метаболических нарушений они использовали критерии МС, которые были доступны в той или иной работе: Национальной программы по снижению холестерина в США III версии [The National Cholesterol Education Program (NCEP ATP III)] [16] или Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF) [11].

Основные различия между критериями МС IDF и NCEP ATP III касались пороговой величины окружности талии для диагностики абдоминального ожирения и гликемии. Согласно критериям IDF, наличие абдоминального ожирения (окружность талии более 94 см у мужчин и 80 см у женщин) устанавливалось в качестве обязательного критерия, в то же время NCEP ATP III позволяли определять абдоминальное ожирение при окружности талии более 102 см у мужчин и 88 см у женщин, не выделяя его в качестве основного. Другим отличием стало пороговое значение уровня гликемии натощак: в критериях IDF пороговым уровнем было содержание глюкозы в крови натощак >5,6 ммоль/л, а в критериях NCEP ATP III - более 6,1 ммоль/л. В результате авторы сделали несколько выводов: 1) люди без метаболических нарушений с избыточной МТ не имели повышенного риска заявленных осложнений по сравнению с людьми с нормальной МТ [относительный риск 1,10 (доверительный интервал (ДИ) 0,90-1,24)]; 2) участники с ожирением без метаболических нарушений по сравнению со здоровыми участниками с нормальной МТ имели повышенный риск общей смертности и ССС лишь спустя 10 лет наблюдения [в поперечных исследованиях относительный риск (ОР) 1,19 (ДИ 0,98-1,38), через 10 лет ОР 1,24 (ДИ 1,02-1,55); 3) пациенты с метаболическими нарушениями имели повышенный риск неблагоприятных исходов независимо от уровня ИМТ [ОР для людей с нормальной МТ был 3,14 (ДИ 2,36-3,93); с избыточной МТ - 2,70 (ДИ 2,08-3,30) и с ожирением - 2,65 (ДИ 2,18-3,12)]. Интересной находкой исследователей было ухудшение показателей артериального давления и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), но не глюкозы и триглицеридов, у пациентов с МС по мере увеличения ИМТ.

В дальнейшем и сама C.K. Kramer [17], и другие авторы [18, 19], не найдя значимого увеличения риска ССЗ для пациентов с избыточной МТ по сравнению с людьми с ИМТ <25 кг/м², перешли на деление участников исследований на 4 группы по основным 4 фенотипам (с/без ожирения и с/без метаболических нарушений), объединяя людей с нормальной и избыточной МТ в одну группу.

С целью унификации диагностических критериев метаболических нарушений, а также объективной оценки распространенности как ожирения в целом, так и его "метаболически здорового" фенотипа, в 2014 г. было проведено крупное исследование в рамках проекта по "здоровому ожирению" (Healthy obese project, HOP) как части программы BioSHaRE-EU, объединившей 10 когортных исследований в семи европейских странах. В результате оценки данных антропометрического и лабораторного исследований 163 517 участников J.V. van Vliet-Ostapchuk и соавт. предложили использовать гармонизированные критерии МС Американской ассоциации сердца/Национального института сердца, легких и крови (American heart association/National heart, lung and blood institute, AHA/NHBLI), установленные в 2009 г. [11] как оптимальные для определения основных 4 метаболических фенотипов [2].

Данные по окружности талии не были доступны во всех выборках, поэтому авторы, опираясь на предыдущие данные о том, что 95% пациентов с ожирением имеют абдоминальное ожирение, не использовали данный показатель как критерий. Факт присутствия метаболических нарушений устанавливался при наличии минимум 2 компонентов МС из 4: 1) артериальная гипертензия в анамнезе или прием антигипертензивных препаратов, или АД ≥130/85 мм рт.ст.; 2) глюкоза плазмы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, или HbA1с ≥5,7%, или сахарный диабет в анамнезе, или прием антигипергликемических препаратов; 3) холестерин ЛПВП крови <1,03 ммоль/л для мужчин и <1,3 ммоль/л для женщин или прием препаратов, целенаправленно действующих на повышение холестерина ЛПВП; 4) триглицериды крови ≥1,7 ммоль/л или прием препаратов, целенаправленно действующих на снижение триглицеридов. С использованием данных критериев были выделены 4 основных метаболических фенотипа: тип 1 - метаболически здоровые люди без ожирения, тип 2 - метаболически нездоровые люди без ожирения (МНЗбезО), тип 3 - метаболически здоровые люди с ожирением (МЗО), тип 4 - метаболически нездоровые люди с ожирением (МНЗО) [2].

Применение концепции метаболических фенотипов в эпидемиологических и клинических исследованиях

По данным J.V. van Vliet Ostapchuk и соавт., распространенность ожирения была установлена у 11,6-26,3% участников в зависимости от страны, у людей с ожирением МНЗО - 24-65% женщин и 43-78% мужчин, причем артериальная гипертензия стала наиболее распространенным компонентом метаболических нарушений. МЗО выявлено у 7-28% женщин и 2-19% мужчин с ожирением, причем у женщин значимо чаще; при этом с возрастом его распространенность была значимо меньше у представителей обоих полов [2].

Несмотря на предложенные унифицированные критерии метаболических фенотипов, мы нашли лишь ограниченное количество работ, использующих единый подход. Среди недавних исследований на людях европеоидной расы можно выделить статьи R. Agius, D. Choi и J.V. Gao [20-22]. В поперечном исследовании R. Agius и соавт. распространенность фенотипов составила (n=520) 54,4% для метаболически здоровых людей без ожирения (тип 1), 12,3% для МНЗбезО (тип 2), 7,5% для МЗО (тип 3) и 25,8% для МНЗО (тип 4) [20]. При оценке базы данных крупного эпидемиологического исследования NHANES (n=18 068) D. Choi и соавт. установили распространенность фенотипов 48, 12, 18 и 22% соответственно [21]. По данным исследования CARDIA (n=1730), тип метаболически здоровых людей без ожирения был установлен у 34,9%, тип 2 - у 15,0%, тип 3 - у 12,8%, тип 4 - у 37,3% участников [22].

Оценка распространенности метаболических фенотипов на территории Российской Федерации выполнена О. Ротарь и соавт. по результатам поперечного эпидемиологического исследования "Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в некоторых регионах Российской Федерации". Были проанализированы результаты исследования случайной выборки 21 121 (25-65 лет) участников, стратифицированной по возрасту и полу [23]. Отсутствие метаболических нарушений устанавливалось при наличии 2 критериев и менее AHA/NHBLI, включая окружность талии <88 см (женщины)/102 см (мужчины). В результате распространенность ожирения во всей выборке составила 32,6%, из них у 2856 (41,5%) человек выявлен фенотип МЗO, у 4762 (34,4%) - фенотип МНЗбезО, причем у большинства пациентов (75,3%) была избыточная МТ [23].

Разделение участников исследования на метаболические фенотипы использовано для оценки распространенности МЗО и его возможного перехода в течение 12-летнего периода в МНЗО в рамках международного проспективного когортного исследования HAPPIE на репрезентативной выборке (n=3197, 26,8% мужчин, средний возраст мужчин 58,2±6,8 года и женщин 58,7±7,0 года) жителей г. Новосибирска с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) в 2003-2017 гг. [24, 25]. "Метаболическое здоровье" было оценено авторами по наличию или отсутствию IDF или NCEP ATP III критериев МС. МЗО выявлено у 23,2% пациентов с ожирением по критериям IDF и у 41,8% по критериям NCEP ATP III. МЗО встречалось значимо чаще у женщин по обеим классификациям, но отмечалось статистически значимое снижение его частоты после 50 лет. У большинства участников отмечались повышенные значения систолического и диастолического АД, причем даже у людей с МЗО [24].

Наибольший научный интерес в настоящее время вызывают 2 метаболических фенотипа: МЗО и МНЗбезО, так как при оценке сердечно-сосудистых и общих рисков для этих групп пациентов при проведении научных исследований были получены наиболее противоречивые результаты.

"Метаболически здоровое ожирение"

Большинство авторов, описывающих распространенность метаболических фенотипов, указывают на большую вариабельность данных по разным популяциям. J.V. van Vliet-Ostapchuk и соавт., представляя результаты Bio-ShareEU, указали среднюю распространенность МЗО по европейским странам 12% [2]. R. Agius и соавт. определили распространенность МЗО у жителей европеоидной расы о. Мальта в 7,5%, несмотря на довольно молодой возраст участников выборки (30-51 лет) [20]. По результатам исследования CARDIA, включившего 1730 участников (40,1±3,6 года; 38,3% мужчин), фенотип МЗО был установлен у 12,8% человек [22]. Данные работ, полученные в российской популяции, также различались. О. Ротарь и соавт. по результатам исследования "Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в некоторых регионах Российской Федерации" выяснили, что 41,5% человек с ожирением имели МЗО [23]. Существенно более низкие показатели представлены С.В. Мустафиной и соавт. по результатам исследования HAPPIE (г. Новосибирск), где фенотип МЗО был выявлен у 23,2-27,1% участников с ожирением по разным критериям МС [24]. Таким образом, данные по распространенности метаболических фенотипов в российской популяции остаются противоречивыми.

Большинство авторов указали на то, что у женщин МЗО выявляют чаще по сравнению с мужчинами. В проекте BioShare также были отмечены половые различия между странами: у мужчин распространенность варьировала от 2,3% (Финляндия) до 19% (Италия), у женщин от 7,3% (Финляндия) до 28,4% (Великобритания) [2]. В исследовании HAPPIE у 25% женщин и 19% мужчин выявлено МЗО по критериям IDF, у 43 и 38% соответственно по критериям NCEP ATP III [24].

Зависимость частоты встречаемости МЗО по мере увеличения возраста участников изучена многими исследователями. Большинство из них указывали на снижение распространенности МЗО с возрастом [21, 26]. В исследовании NHANES распространенность МЗО резко снижалась после 60 лет как в 1999-2002 гг. (с 18,2% в возрасте 20-39 лет до 2,4% для людей старше 60 лет), так и в 2015-2018 гг. (с 27,2 до 5,9% соответственно) [27].

Увеличение компонентов МС в период наблюдения за участниками многих проспективных исследований обусловило сокращение численности группы МЗО. Большинство ученых указали, что через 10 лет минимум 50% всех пациентов с МЗО были отнесены к МНЗО, определив МЗО как временное состояние [1, 28-30]. Около половины участников (n=6809) исследования Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), отнесенных к группе МЗО, перешли в фенотип МНЗО в течение 12,2 лет наблюдения [31]. Представляя результаты исследования Nurses’ Health Study, N. Eckel и соавт. отметили, что большинство женщин (84%) с МЗО за период наблюдения (30 лет) приобрели метаболические нарушения [32]. В Российской Федерации только в проекте HAPPIE (Новосибирск) проспективно наблюдали за людьми с МЗО и установили, что спустя 12 лет наблюдения у мужчин риск развития перехода МЗО в МНЗО увеличивался при уровне физической активности <3 ч в неделю и при уровне глюкозы в крови ≥6,1 ммоль/л; у женщин вклад вносило только АД ≥130/85 мм рт.ст. [25].

Выделение МЗО в эпидемиологических исследованиях позволило частично подтвердить высказанные ранее предположения, что само по себе накопление жировой ткани без сопутствующих метаболических нарушений не значимо ассоциировано с развитием ССЗ. Еще C. Kramer и соавт. указали, что у участников с МЗО выявлен повышенный риск смертности и ССС лишь спустя 10 лет наблюдения [1]. Данные проспективного (12 лет наблюдения) когортного исследования (HUNT study, Норвегия, n=61 299), представленные B. Morkedal и соавт., показали, что МЗО не связано со значимым увеличением риска ИМ (при любом уровне ИМТ и продолжительности ожирения). В то же время в отношении ХСН пациенты с МЗО имели повышенный риск, особенно при длительно существующем ожирении [33]. В результате проспективного 30-летнего наблюдения медицинских сестер (Nurses’ Health Study, n=90 257) было установлено, что наличие метаболических нарушений увеличивает риски ССЗ при любом уровне ИМТ. Риск участников с МЗО немного превосходил таковой у людей без ожирения и метаболических нарушений [отношение шансов (ОШ) 1,39; ДИ 1,15-1,68] [32]. Противоречивые результаты были опубликованы в широко известном исследовании R. Caleyachetti и соавт. в 2017 г., наблюдавших за 3,5 млн жителей Великобритании по электронной базе данных амбулаторных карт, в которых на протяжении 5,4 года было зафиксировано 165 302 ССС. В итоге у участников с МЗО зарегистрирован повышенный риск ИМ (ОШ 1,49; ДИ 1,45-1,54), инсульта/инфаркта головного мозга (ОШ 1,07; ДИ 1,04-1,11) и декомпенсации ХСН (ОШ 1,96; ДИ 1,86-2,06) по сравнению с людьми с нормальной МТ и отсутствием каких-либо метаболических нарушений [34].

Фенотип "метаболически здорового ожирения" был также изучен группой итальянских ученых во главе с G. Iacobellis [35, 36], которые в 2000-х гг. начали активно изучать структурно-функциональные изменения в миокарде. Увидев противоречивые результаты эхокардиографического (ЭхоКГ) исследования у пациентов с ожирением в виде наличия эксцентрического ремоделирования миокарда (а не концентрического, которое чаще развивается у пациентов с ожирением и сопутствующими метаболическими нарушениями), а также его регресс при снижении массы тела, они предположили наличие МЗО у части людей с ожирением. Это помогло им одними из первых описать распространенность МЗО на уровне 10-30% у пациентов с ожирением, включая в эту группу людей с ИМТ >30 кг/м², но не имеющих сопутствующих ССЗ [35]. Недавние работы ученых также посвящены оценке влияния жировой ткани на структуру и функцию миокарда, но в большей степени описывают важность оценки количества эпикардиального жира как варианта жировой эктопии [36].

Данный фенотип МЗО также созвучен с "парадоксом" ожирения, с помощью которого было подвергнуто сомнению предыдущее мнение об ожирении как о значимом предикторе ССС. В 2006 г. Abel Romero-Corral представил в журнале Lancet результаты метаанализа (250 152 участника), в выводах которого пациенты с умеренным увеличением МТ (избыточная МТ, ожирение 1-й степени) имели лучшую выживаемость при ССС по сравнению с пациентами как с выраженным ожирением, так и с нормальной МТ [37].

В настоящее время проведено достаточно большое количество исследований, ставивших своей целью изучение природы фенотипа МЗО. У пациентов с МЗО отмечается преимущественно подкожное отложение жира в нижней части тела (в области нижних конечностей), менее выраженное проявление жирового гепатоза и сохранная чувствительность к инсулину [28-30, 38, 39]. Одним из возможных механизмов, лежащих в основе патогенеза развития данного фенотипа, служит высокий уровень физической подготовки и высокая кардиореспираторная выносливость. Эти данные стали результатами преимущественно экспериментальных работ. Результаты популяционных исследований единичны. В работе A. Khadir и соавт. описано увеличение плазменных концентраций адипокина "спексина" на фоне регулярных физических нагрузок, что приводило к уменьшению выраженности метаболических нарушений [38]. P. Corres и соавт. наблюдали за группой пациентов (n=219) в ходе проекта EXERDIET-HTA (применение низкокалорийной диеты и физических упражнений с тренером) и установили, что большинство участников значимо улучшили свой метаболический профиль после физических нагрузок, но вернулись к прежним показателям спустя 6 мес пассивного наблюдения [39]. Другое название МЗО в рамках данных знаний - это "подтянутый и толстый" (fit and fat) [28]. Возможные объяснения также были получены в результате гистологических и цитологических исследований жировой ткани, авторы которых описали жировую ткань у людей с МЗО с меньшим размером адипоцитов, с меньшей инфильтрацией макрофагами и с нормальными механизмами секреции адипокинов [29, 40].

Фенотип "метаболически нездоровые без ожирения"

Пациенты с МНЗбезО фенотипом составляют другую разнородную группу участников. Предыдущие международные исследования установили распространенность данного фенотипа от 12 [20, 21] до 15% [22]. В российской популяции, согласно результатам, полученным О. Ротарь и соавт., треть пациентов без ожирения имеют в классическом варианте характерные для ожирения метаболические нарушения [23]. По некоторым данным, фенотип МНЗбезО чаще встречается у мужчин [23]. С возрастом частота встречаемости данного фенотипа сокращается за счет увеличения людей с ожирением и соответственно фенотипа МНЗО [21, 26, 41].

Выделение данного фенотипа обусловлено результатами большинства исследований по оценке влияния ожирения и МС на сердечно-сосудистые риски. Еще C. Kramer указала на повышенный в 2-3 раза риск ССС для людей с нормальной и избыточной МТ по сравнению с людьми без ожирения и сопутствующего МС [1]. Значимый вклад метаболических нарушений в увеличение риска всех ССС указывали R. Caleyachetty и соавт., подчеркивая, что при наличии метаболических нарушений пациенты спустя 5 лет наблюдения имели повышенный риск ССЗ и смертности от них независимо от уровня ИМТ [34].

Крупное обсервационное исследование, проведенное в Швеции с использованием данных регистра близнецов (n=12 467), содержащего результаты их обследований в 1958-2008 гг. и наблюдение за исходами до 2020 г., показало независимое влияние МС (увеличение риска смерти пациентов младше 65 лет на 31% и на 18% - старше 65 лет) и ожирения (30 и 15% соответственно). Наличие метаболических нарушений увеличивало риск на 12-50% для пациентов всех категорий ИМТ [41]. Результаты недавнего крупного метаанализа 41 когортного исследования, проведенного I. Putra и соавт., включившего более 4 млн человек, выявили, что пациенты с фенотипом МНЗбезО имели более высокий риск ССС по сравнению с пациентами с МЗО (ОР 1,47; ДИ 1,32-1,64; р<0,001 для общей смертности; ОР 2,37; ДИ 1,97-2,86; р<0,001 для сердечно-сосудистой смертности; ОР 1,73; ДИ 1,49; 2,0; р<0,001 для ССЗ), отмечая также, что риск был сравним с таковым у пациентов с МНЗО, которые, очевидно, имеют самый неблагоприятный метаболический профиль [42]. Другим важным заключением авторов было то, что эти риски появлялись у людей с МНЗбезО спустя в среднем 10 лет наблюдения [42].

В последующих работах были сделаны попытки определения дополнительных подтипов внутри классических фенотипов для оценки индивидуального риска у пациентов. Одним из вариантов было выделение пациентов с избыточной МТ среди тех, у кого ИМТ <30 кг/м², с целью объяснить наличие метаболических нарушений избыточным накоплением именно жировой ткани при отсутствии ожирения по критериям Всемирной организации здравоохранения [32]. В работе N. Eckel и соавт. у женщин с МНЗО по сравнению со "здоровыми" участницами с нормальной МТ выявили наибольший риск ССЗ через 30 лет (ОШ 3,15; ДИ 2,83-3,50), далее шли пациенты с избыточной МТ и МС (ОШ 2,61; ДИ 2,36-2,89), далее - с нормальной МТ и МС (ОШ 2,43; ДИ 2,19-2,68) [32].

N.B. Ruderman одним из первых в своих небольших обзорах литературы и клинических наблюдениях описывал группу пациентов, которые "не имеют ожирения в соответствии с общепризнанными критериями, но имеют признаки гиперинсулинемии и гипертрофию адипоцитов", призывая врачей активно выявлять их в практической деятельности и мотивировать пациентов на изменение образа жизни [5]. Он также предложил термин "metabolically obese normal weight" ("люди с нормальной МТ, но страдающие метаболическим ожирением") [5, 43]. По оценкам исследователей, распространенность данного подтипа составляет 3-28% в зависимости от используемых критериев МС [3, 32, 44], однако результаты крайне разрозненны. В последующем авторы также указывали на явления выраженной инсулинорезистентности на фоне нормального ИМТ и, как правило, низкой мышечной массы [44, 45]. В работе S. Hashemipour и соавт. оценен косвенный индекс инсулинорезистентности HOMA-IR (англ. Homeostasis Mode Assessment of Insulin Resistance) у пациентов с нормальной МТ (n=417) и установлена связь окружности талии и инсулинорезистентности у мужчин, но не у женщин [45]. X. Xu и соавт. использовали соотношение уровня триглицеридов к глюкозе крови (n=1208) и предложили простой скрининговый метод для рутинного выявления людей из группы "metabolically obese normal weight" [46]. Иной термин, предложенный для описания этой группы, - "thin-on-the-outside fat-on-the-inside (TOFI)" [44].

Другой подход к персонифицированной оценке риска подразумевает выделение пациентов без общего ожирения по уровню ИМТ, но с большим количеством жировой ткани, определенной различными способами (окружность талии, биоимпеданс, КТ органов брюшной полости, расчет индекса висцерального ожирения). А. De Lonerzo в 2006 г. одним из первых предложил выделять особенную группу людей, у которых нормальная МТ и повышенное содержание жировой массы ("ожирение с нормальной МТ", normal weight obesity), характеризующиеся нормальным ИМТ (18,5-25 кг/м²) и количеством жировой ткани более 23,5% у мужчин и 29,2% у женщин [47]. Дальнейшие его работы с применением преимущественно гистологических методов исследования были посвящены изучению распространенности данного подтипа (около 10% всех пациентов с нормальной МТ), метаболических особенностей (присутствие отдельных компонентов МС, недостаточное для постановки МС, малое количество подкожной жировой клетчатки, преобладание провоспалительных факторов, возможное сочетание с саркопенией) и ассоциированных рисков общей и сердечно-сосудистой смертности [44]. Одним из предложенных методов оценки количества жировой ткани стало определение центрального (абдоминального) ожирения, так как, с одной стороны, оно имеет наиболее выраженную связь с общим количеством жировой ткани, а с другой стороны, позволяет выявить людей с явлениями инсулинорезистентности [44, 47].

Важной общей чертой пациентов с разными метаболическими фенотипами считается то, что они подвержены риску саркопении. У таких людей не только большое количество жировой ткани в брюшной полости, но и уменьшается мышечная масса, что может привести к снижению потребления энергии, плохой аэробной подготовке и нарушениям в метаболизме [3]. Саркопения развивается у пожилых людей в результате возрастной дегенерации мышечной ткани и ассоциирована с повышенным риском астении, падений и травм. Диагностика саркопении - достаточно трудоемкий процесс, включающий в соответствии с европейскими рекомендациями (EWGSOP2, 2019 г.) определение мышечной силы, функции и массы [48]. Пациентов, у которых имеет место сочетание ожирения с саркопенией, необходимо отнести к группе с саркопеническим ожирением, что обусловливает дополнительный вклад в высокий риск общей смертности у людей с ожирением [49]. Патогенетические основы саркопенического ожирения были изучены в преклинических исследованиях и включают изменение метаболизма мышечной ткани под влиянием жировой эктопии, приводящее к ее атрофии и снижению регенерационной способности [50].

Отдельную группу пациентов с высоким ИМТ составляют люди с липодистрофическим ожирением. Липодистрофия представляет редкую группу гетерогенных генетических или приобретенных нарушений, которые характеризуются частичным или полным отсутствием подкожной жировой ткани, ее неспособностью накапливать энергию и, как следствие, формированием эктопических жировых депо во внутренних органах [3]. Патогенетические особенности сводятся к неспособности адипоцитов подкожной жировой клетчатки у таких пациентов к гипертрофии и накоплению липидов, что приводит к практически полному отсутствию подкожного жира на лице, руках, ногах и ягодицах, выраженной инсулинорезистентностью, тяжелой гипертриглицеридемии, сахарному диабету и стеатозу печени [51].

Заключение

В научной среде в настоящий момент нет единого понимания о рисках общей и сердечно-сосудистой смертности в различных популяциях, связанных с ожирением и метаболическими нарушениями. Принцип разделения на метаболические фенотипы, с одной стороны, служит простым и доступным методом первичного распределения пациентов в группы с разным риском ассоциированных заболеваний и осложнений. С другой стороны, мы увидели в доступной литературе большое количество исследований, использующих разные критерии метаболических нарушений. Для целей персонифицированного лечения пациентов с разными ИМТ и метаболическими нарушениями необходимо предложить алгоритм комплексной диагностики людей как с разным количеством и распределением жировой ткани, так и с разной выраженностью метаболических сопутствующих нарушений.

Литература

1. Kramer C.K., Zinman B., Retnakaran R. Are metabolically healthy overweight and obesity benign conditions? A systematic review and meta-analysis // Ann. Intern. Med. 2013. Vol. 159, N 11. P. 758-769. DOI: https://doi.org/10.7326/0003-4819-159-11-201312030-00008 PMID: 24297192.

2. van Vliet-Ostaptchouk J.V., Nuotio M.L., Slagter S.N. et al. The prevalence of metabolic syndrome and metabolically healthy obesity in Europe: a collaborative analysis of ten large cohort studies // BMC Endocr. Disord. 2014. Vol. 14. P. 9. DOI: https://doi.org/10.1186/1472-6823-14-9 PMID: 24484869; PMCID: PMC 3923238.

3. Pujia R., Tarsitano M.G., Arturi F. et al. Advances in phenotyping obesity and in its dietary and pharmacological treatment: a narrative review // Front. Nutr. 2022. Vol. 9. Article ID 804719. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2022.804719 PMID: 35242796; PMCID: PMC 8885626.

4. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout, and uric calculous disease // Am.J. Clin. Nutr. 1956. Vol. 4, N 1. P. 20-34. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/4.1.20 PMID: 13282851.

5. Ruderman N.B., Schneider S.H., Berchtold P. The "metabolically-obese", normal-weight individual // Am.J. Clin. Nutr. 1981. Vol. 34, N 8. P. 1617-1621. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/34.8.1617 PMID: 7270486.

6. Reaven G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. Vol. 37, N 12. P. 1595-1607. DOI: https://doi.org/10.2337/diab.37.12.1595 PMID: 3056758.

7. Wilson P.W., D’Agostino R.B., Sullivan L. et al. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience // Arch. Intern. Med. 2002. Vol. 162, N 16. P. 1867-1872. DOI: https://doi.org/10.1001/archinte.162.16.1867 PMID: 12196085.

8. Fox C.S., Massaro J.M., Hoffmann U. et al. Abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue compartments: association with metabolic risk factors in the Framingham Heart Study // Circulation. 2007. Vol. 116, N 1. P. 39-48. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.675355; PMID: 17576866.

9. Кытикова О.Ю., Антонюк М.В., Кантур Т.А. и др. Распространенность и биомаркеры метаболического синдрома // Ожирение и метаболизм. 2021. Т. 18, № 3. С. 302-312. DOI: https://doi.org/10.14341/omet12704

10. World Health Organization (WHO) [Electronic resource]. Obesity and Overweight. URL: www.who.int (date of access April 28, 2023).

11. Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M. et al.; International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity // Circulation. 2009. Vol. 120, N 16. P. 1640-1645. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644; PMID: 19805654.

12. Wildman R.P., Muntner P., Reynolds K. et al. The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999-2004) // Arch. Intern. Med. 2008. Vol. 168, N 15. P. 1617-1624. DOI: https://doi.org/10.1001/archinte.168.15.1617 PMID: 18695075.

13. Doumatey A.P., Bentley A.R., Zhou J. et al. Paradoxical hyperadiponectinemia is associated with the Metabolically Healthy Obese (MHO) phenotype in African Americans // J. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 2. P. 51-65. DOI: https://doi.org/10.4021/jem95W PMID: 23293696; PMCID: PMC 3534968.

14. Hamer M., Stamatakis E. Metabolically healthy obesity and risk of all-cause and cardiovascular disease mortality // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. P. 2482-2488. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2011-3475; PMID: 22508708; PMCID: PMC 3387408.

15. Karelis A.D. To be obese - does it matter if you are metabolically healthy? // Nat. Rev. Endocrinol. 2011. Vol. 7, N 12. P. 699-700. DOI: https://doi.org/10.1038/nrendo.2011.181 PMID: 22009160.

16. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. 2001. Vol. 285. P. 2486-2497. PMID: 11368702.

17. Kramer C.K., Zinman B., Retnakaran R. Metabolically healthy overweight and obesity // Ann. Intern. Med. 2014. Vol. 160, N 7. P. 516. DOI: https://doi.org/10.7326/L14-5007-7 PMID: 24687080; PMCID: PMC 7477664.

18. Roberson L.L., Aneni E.C., Maziak W. et al. Beyond BMI: the "Metabolically healthy obese" phenotype & its association with clinical/subclinical cardiovascular disease and all-cause mortality - a systematic review // BMC Public Health. 2014. Vol. 14. P. 14. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2458-14-14 PMID: 24400816; PMCID: PMC 3890499.

19. Mathew H., Farr O.M., Mantzoros C.S. Metabolic health and weight: understanding metabolically unhealthy normal weight or metabolically healthy obese patients // Metabolism. 2016. Vol. 65, N 1. P. 73-80. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2015.10.019; PMID: 26683798; PMCID: PMC 4750380.

20. Agius R., Fava M.C., Pace N.P. et al. Prevalence rates of metabolic health and body size phenotypes by different criteria and association with insulin resistance in a Maltese Caucasian population // BMC Endocr. Disord. 2022. Vol. 22. P. 160. DOI: https://doi.org/10.1186/s12902-022-01071-x

21. Choi D., Gujral U., Vankat Narayan K.M., Patel S. Trends in BMI-Metabolic Phenotypes in the United States from 1999-2018 Using Three Definitions for Metabolic Health. DOI: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2436662/v1 (date of access January 06, 2023).

22. Gao J.V., You S., Liu Z.Y. et al. Different metabolic phenotypes of obesity and risk of coronary artery calcium progression and incident cardiovascular disease events: the CARDIA study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2022. Vol. 42, N 5. P. 677-688. DOI: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.122.317526

23. Rotar O., Boyarinova M., Orlov A. et al. Metabolically healthy obese and metabolically unhealthy non-obese phenotypes in a Russian population // Eur. J. Epidemiol. 2017. Vol. 32, N 3. P. 251-254. DOI: https://doi.org/10.1007/s10654-016-0221-z; PMID: 28039558.

24. Мустафина С.В., Винтер Д.А., Щербакова Л.В. и др. Половозрастные особенности распространенности метаболически здорового фенотипа ожирения // Бюллетень сибирской медицины. 2020. Т. 19, № 1. С. 76-84. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/polovozrastnye-osobennosti-rasprostranennosti-metabolicheski-zdorovogo-fenotipa-ozhireniya (дата обращения: 22.06.2023).

25. Винтер Д.А., Мустафина С.В., Рымар О.Д. и др. Вклад поведенческих и социальных факторов риска в развитие метаболически нездорового ожирения по данным двенадцатилетнего проспективного исследования в российской популяции // Российский кардиологический журнал. 2022. Т. 27, № 5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ (дата обращения: 22.06.2023).

26. Liu J., Zhang Y., Lavie C.J., Moran A.E. Trends in metabolic phenotypes according to body Mass Index Among US adults, 1999-2018 // Mayo Clin. Proc. 2022. Vol. 97, N 9. P. 1664-1679. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2022.02.013; PMID: 35691704.

27. Wang J.S., Xia P.F., Ma M.N. et al. Trends in the prevalence of metabolically healthy obesity among US adults, 1999-2018 // JAMA Netw. Open. 2023. Vol. 6, N 3. Article ID e232145. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2023.2145 PMID: 36892842; PMCID: PMC 9999245.

28. Blüher M. Metabolically healthy obesity // Endocr. Rev. 2020. Vol. 41, N 3. Abstr. bnaa004. DOI: https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa004 PMID: 32128581; PMCID: PMC 7098708.

29. Smith G.I., Mittendorfer B., Klein S. Metabolically healthy obesity: facts and fantasies // J. Clin. Invest. 2019. Vol. 129, N 10. P. 3978-3989. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI129186 PMID: 31524630; PMCID: PMC 6763224.

30. Tsatsoulis A., Paschou S.A. Metabolically healthy obesity: criteria, epidemiology, controversies, and consequences // Curr. Obes. Rep. 2020. Vol. 9, N 2. P. 109-120. DOI: https://doi.org/10.1007/s13679-020-00375-0 PMID: 32301039.

31. Mongraw-Chaffin M., Foster M.C., Anderson C.A.M. et al. Metabolically healthy obesity, transition to metabolic syndrome, and cardiovascular risk // J. Am. Coll. Cardiol. 2018. Vol. 71, N 17. P. 1857-1865. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.02.055 PMID: 29699611; PMCID: PMC 6002856.

32. Eckel N., Li Y., Kuxhaus O. et al. Transition from metabolic healthy to unhealthy phenotypes and association with cardiovascular disease risk across BMI categories in 90 257 women (the Nurses’ Health Study): 30-year follow-up from a prospective cohort study // Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. Vol. 6, N 9. P. 714-724. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30137-2; PMID: 29859908.

33. Morkedal B., Vatten L.J., Romundstad P.R. et al. Risk of myocardial infarction and heart failure among metabolically healthy but obese individuals: HUNT (Nord-Trondelag Health Study), Norway // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63, N 11. P. 1071-1078. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.11.035; PMID: 24345592.

34. Caleyachetty R.M.B.B., Thomas G.N., Toulis K.A. et al. Metabolically healthy obese and incident cardiovascular disease events among 3,5 million men and women // J. Am. Coll. Cardiol. 2017. Vol. 70, N 12. P. 1429-1437. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.07.763

35. Iacobellis G., Sharma A.M. Obesity and the heart: redefinition of the relationship // Obes. Rev. 2007. Vol. 8, N 1. P. 35-39. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1467-789X.2006.00257.x PMID: 17212794.

36. Iacobellis G. Epicardial adipose tissue in contemporary cardiology // Nat. Rev. Cardiol. 2022. Vol. 19. P. 593-606. DOI: https://doi.org/10.1038/s41569-022-00679-9

37. Romero-Corral A., Montori V.M., Somers V.K. et al. Association of bodyweight with total mortality and with cardiovascular events in coronary artery disease: a systematic review of cohort studies // Lancet. 2006. Vol. 368, N 9536. P. 666-678. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)69251-9 PMID: 16920472.

38. Khadir A., Kavalakatt S., Madhu D. et al. Spexin as an indicator of beneficial effects of exercise in human obesity and diabetes // Sci. Rep. 2020. Vol. 10, N 1. Article ID 10635. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-020-67624-z PMID: 32606431; PMCID: PMC 7327065.

39. Corres P., Fryer S.M., Aguirre-Betolaza A.M. et al. A metabolically healthy profile is a transient stage when exercise and diet are not supervised: long-term effects in the EXERDIET-HTA study // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020. Vol. 17, N 8. Article ID 2830. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph17082830 PMID: 32326133; PMCID: PMC 7216152.

40. Laforest S., Michaud A., Paris G. et al. Comparative analysis of three human adipocyte size measurement methods and their relevance for cardiometabolic risk // Obesity (Silver Spring). 2017. Vol. 25, N 1. P. 122-131. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.21697

41. Ler P., Li X., Hassing L.B. et al. Independent and joint effects of body mass index and metabolic health in mid- and late-life on all-cause mortality: a cohort study from the Swedish Twin Registry with a mean follow-up of 13 years // BMC Public Health. 2022. Vol. 22. P. 718. DOI: https://doi.org/10.1186/s12889-022-13082-3

42. Putra I.C.S., Kamarullah W., Prameswari H.S. et al. Metabolically unhealthy phenotype in normal weight population and risk of mortality and major adverse cardiac events: a meta-analysis of 41 prospective cohort studies // Diabetes Metab. Syndr. 2022. Vol. 16, N 10. Article ID 102635. DOI: https://doi.org/10.1016/j.dsx.2022.102635; PMID: 36240685.

43. Nolan C.J., Ruderman N.B., Kahn S.E. et al. Insulin resistance as a physiological defense against metabolic stress: implications for the management of subsets of type 2 diabetes // Diabetes. 2015. Vol. 64, N 3. P. 673-686. DOI: https://doi.org/10.2337/db14-0694 PMID: 25713189; PMCID: PMC 4338588.

44. De Lorenzo A., Soldati L., Sarlo F. et al. New obesity classification criteria as a tool for bariatric surgery indication // World J. Gastroenterol. 2016. Vol. 22, N 2. P. 681-703. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i2.681 PMID: 26811617; PMCID: PMC 4716069.

45. Hashemipour S., Esmailzadehha N., Hamid H. et al. Association of metabolic syndrome components with insulin resistance in normal weight population: the Qazvin Metabolic Diseases study // J. Endocrinol. Invest. 2015. Vol. 38, N 10. P. 1111-1115. DOI: https://doi.org/10.1007/s40618-015-0302-y; PMID: 25952300.

46. Xu X., Bhagavathula A.S., Zhang Y. et al. Sex differences in the TyG index and cardiovascular risk factors in metabolically obese normal weight phenotype // Int. J. Endocrinol. 2022. Vol. 2022. Article ID 1139045. DOI: https://doi.org/10.1155/2022/1139045 PMID: 35371258; PMCID: PMC 8970881.

47. De Lorenzo A., Martinoli R., Vaia F., Di Renzo L. Normal weight obese (NWO) women: an evaluation of a candidate new syndrome // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2006. Vol. 16, N 8. P. 513-523. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2005.10.010; PMID: 17126766.

48. Cruz-Jentoft A.J., Bahat G., Bauer J. et al.; Writing Group for the European Working Group on Sarcopenia in Older People 2 (EWGSOP2), and the Extended Group for EWGSOP2. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis // Age Ageing. 2019. Vol. 48, N 1. P. 16-31. DOI: https://doi.org/10.1093/ageing/afy169 PMID: 30312372; PMCID: PMC 6322506.

49. Liu C., Cheng K.Y., Tong X. et al. The role of obesity in sarcopenia and the optimal body composition to prevent against sarcopenia and obesity // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023. Vol. 14. Article ID 1077255. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1077255 PMID: 36936175; PMCID: PMC 10016224.

50. Batsis J.A., Villareal D.T. Sarcopenic obesity in older adults: aetiology, epidemiology and treatment strategies // Nat. Rev. Endocrinol. 2018. Vol. 14, N 9. P. 513-537. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-018-0062-9 PMID: 30065268; PMCID: PMC 6241236.

51. Brown R.J., Araujo-Vilar D., Cheung P.T. et al. The diagnosis and management of lipodystrophy syndromes: a multi-society practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 101, N 12. P. 4500-4511. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2016-2466; PMID: 27710244; PMCID: PMC 5155679.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)