Проблема межлекарственных взаимодействий считается важным аспектом клинической практики врачей самых разных специальностей. Благодаря современному развитию медицины все больше заболеваний при отсутствии полного излечения возможно перевести в разряд хронических и медикаментозно контролируемых. В настоящее время инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) относится именно к подобному типу хронических заболеваний, и при должной приверженности антиретровирусной терапии (АРТ) продолжительность и качество жизни пациентов сопоставимы с аналогичными параметрами у неинфицированных.
Появление современных антиретровирусных препаратов с более низким потенциалом лекарственных взаимодействий изменило распространенность и характер фармакологических взаимодействий, однако данная проблема не теряет своей актуальности. Стандартные схемы лечения ВИЧ-инфекции по-прежнему требуют применения нескольких антиретровирусных препаратов, которые могут вызывать лекарственные взаимодействия или быть их мишенью. Кроме того, ВИЧ-инфицированные пациенты живут дольше и часто имеют сопутствующие возрастные заболевания, требующие назначения пожизненной медикаментозной терапии. Данный аспект становится особенно важным в свете разработки и внедрения пролонгированных форм антиретровирусной терапии.
Несмотря на то что большинство лекарственных взаимодействий хорошо изучены и информация о них представлена в специализированной медицинской литературе, в инструкциях по применению лекарственных препаратов и в интернет-ресурсах, в том числе в виде онлайн-калькуляторов (например, на сайте Ливерпульского университета, https://www.hiv-druginteractions.org), данная информации редко учитывается при составлении лечебного плана для пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующей патологией врачами первичного звена и другими специалистами, оказывающими медицинскую помощь этим пациентам.
Потенциальные последствия лекарственных взаимодействий включают повышенную токсичность и/или снижение эффективности антиретровирусных препаратов либо сопутствующей терапии. В основе фармакологических взаимодействий лежат общие пути биотрансформации ксенобиотиков в организме человека. Наиболее распространенный механизм, посредством которого происходят клинически важные лекарственные взаимодействия, - ингибирование или индукция ферментов семейства цитохрома Р450 в гепатоцитах.
В клинической практике часто используются комбинации препаратов с ритонавиром или кобицистатом, которые применяются в качестве бустирующего агента для ингибиторов протеазы или ингибиторов интегразы. Эти препараты считаются сильными ингибиторами печеночного фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), конкуренция за который с другими антиретровирусными препаратами позволяет достичь более высоких плазменных концентраций последних. Такой подход помогает снизить нагрузку препаратами, увеличить интервал между дозами и улучшить приверженность лечению. Однако это же приводит к многочисленным лекарственным взаимодействиям с препаратами из других классов, включая ингибиторы гидрокси-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы, ингибиторы фосфодиэстеразы, антиаритмические средства и глюкокортикоиды (ГК) [1].
ГК принадлежат к группе часто применяемых препаратов с широким спектром показаний. К наиболее частым из них относятся интраназальные и ингаляционные ГК, используемые при аллергических заболеваниях слизистых оболочек и бронхообструктивном синдроме. Кроме этого, топическое применение ГК возможно при различных кожных заболеваниях, внутрисуставно, паравертебрально и эпидурально. Осуществляют введение ГК при остром и хроническом болевом синдроме. ГК применяют системно при ревматологических заболеваниях и в качестве патогенетического лечения "цитокинового шторма" при коронавирусной инфекции 2019 г. (COVID‑19, от англ. COronaVIrus Disease 2019).
ГК метаболизируются через систему цитохрома Р450, что приводит к невысоким концентрациям в плазме и относительной безопасности их применения в терапевтических дозах. Однако при дополнительном ингибировании фермента CYP3A4, в частности ингибиторами протеазы или кобицистатом, может наблюдаться синдром гиперкортицизма. По данным литературы, к проявлениям экзогенного синдрома Кушинга у пациентов с ВИЧ-инфекцией, помимо характерного фенотипа, относятся артериальная гипертензия, стероидный сахарный диабет, остеопороз, аваскулярный некроз, иммунодефицитные состояния с манифестацией оппортунистических инфекций, а также подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (НРА axis) с развитием вторичной надпочечниковой недостаточности и атрофии коры надпочечников [2-9].
В приведенном ниже клиническом примере наглядно представлены последствия межлекарственных взаимодействий ингибиторов протеазы ВИЧ и ГК, а также проведен дифференциальный диагноз синдрома Кушинга с липодистрофией (липогипертрофией) в рамках приема АРТ.
Клиническое наблюдение
Пациент B., 44 года, без вредных привычек, с ВИЧ-инфекцией, последние 13 лет принимающий АРТ, содержащую ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир/ритонавир), абакавир и ламивудин, ранее в течение 6 лет получал зидовудин. В анамнезе хронический гепатит С, успешно пролеченный в 2017 г. препаратами прямого противовирусного действия. В течение последних 2 лет пациент отмечал онемение в области задней поверхности правого бедра, в связи с чем обратился к неврологу в частной организации. Проведена паравертебральная блокада препаратами: триамцинолон 40 мг и гиалуронидаза 64 УЕ, через 3 нед проведено повторное введение триамцинолона в дозе 40 мг.
На фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика в виде уменьшения чувства онемения. Однако через 2-3 нед после последней инъекции пациент отметил отечность в области щек, невозможность полностью запрокинуть голову назад, появление отеков в поясничной области и над коленными суставами. В связи с этим обратился к терапевту в поликлинику по месту жительства. В общем анализе крови выявлены повышение гемоглобина (174 г/л), гематокрита (51,8%) и абсолютного количества базофилов (0,65×109/л). В биохимическом анализе сыворотки крови отмечалось повышение холестерина до 7,4 ммоль/л за счет всех фракций (триглицериды 1,9 ммоль/л, липопротеины низкой плотности 5,46 ммоль/л, липопротеины высокой плотности 1,75 ммоль/л), лактатдегидрогеназы (511,3 МЕ/л), α-амилазы (121,4 МЕ/л) и ревматоидного фактора (18,3 МЕ/мл). Электрокардиограмма (ЭКГ) в пределах нормы. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости выявлены эхопризнаки диффузных изменений поджелудочной железы, уплотнение стенок желчного пузыря, наличие взвеси в полости желчного пузыря. Пациенту было рекомендовано обратиться к ревматологу.
Пациент консультирован в Научно-исследовательском институте ревматологии имени В.А. Насоновой. Маркеры аутоиммунных заболеваний - антитела к антигену Scl‑70, антитела к ядерным антигенам (ANA), антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (anti-CCP), антистрептолизин О и мочевая кислота были в пределах референсных значений. Таким образом, на момент осмотра клинико-лабораторных признаков системного или ревматологического заболевания не выявлено. Диагностирован спондилоартроз шейного и поясничного отделов позвоночника с протрузиями дисков, полиневропатия, гиперхолестеринемия, рекомендованы курсовое лечение хондропротекторами, консультации терапевта и невролога.
При осмотре в поликлиническом отделении МГЦ СПИД обращали на себя внимание яркий румянец в области щек, угревая сыпь в височной области, распределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу [лунообразное лицо, "бизоний горб", отложение жира в области талии (объем талии - 87 см), над коленными суставами], увеличение массы тела на 3 кг в течение 2 мес. Гемодинамические показатели (артериальное давление, частота сердечных сокращений) в пределах нормальных значений. При лабораторном исследовании в общем анализе крови отмечалось некоторое повышение гемоглобина (172 г/л), гематокрита (46,8%) и абсолютного значения базофилов (0,02×109/л). В биохимическом анализе сыворотки крови сохранялась гиперхолестеринемия (7,6 ммоль/л), отмечалась нормализация уровня сывороточной амилазы. Данных за нарушение углеводного обмена не получено, гормоны щитовидной железы (тиреотропный гормон, трийодтиронин, тироксин) и уровень кортизола - в пределах нормы. Иммунный статус: CD4+ - 473 клетки/мкл (20%), СD8+ - 1225 клеток/мкл (51%), иммунорегуляторный индекс 0,39. При УЗИ почек и надпочечников патологических изменений не выявлено. Типичная клиническая картина, анамнез приема ГК пролонгированного действия на фоне ингибиторов протеазы ВИЧ заставили заподозрить ятрогенный синдром Кушинга.
Проведена замена схемы антиретровирусной терапии на битерапию (долутегравир, ламивудин), имеющую минимальный потенциал клинически значимых лекарственных взаимодействий. Рекомендована консультация эндокринолога. Пациент консультирован в ФГБУ "НМИЦ эндокринологии" Минздрава России, где перераспределение жировой ткани было расценено как результат приема ГК на фоне ингибиторов протеазы ВИЧ. Рекомендовано динамическое наблюдение эндокринологом. Через 3 мес после появления кушингоидного фенотипа пациент отметил положительную динамику в виде уменьшения перераспределения подкожного жира в области лица. Через 6 мес кушингоидный фенотип полностью регрессировал.
Обсуждение
При обсуждении данного клинического случая проводилась дифференциальная диагностика между экзогенным кушингоидным синдромом и липогипертрофией на фоне совместного приема ГК и ритонавира в рамках липодистрофии у пациента с длительным анамнезом приема ингибитора протеазы и зидовудина. Эти два состояния имеют ряд общих проявлений, таких как увеличение массы тела, центральный тип ожирения, дорсоцервикальное перераспределение жировой ткани. Однако наличие таких характерных симптомов, как "лунообразное лицо", яркая гиперемия щек, угревая сыпь, в совокупности с лекарственным анамнезом и регрессом перераспределения жировой ткани после коррекции схемы АРТ и запрета повторного использования триамцинолона позволяют с высокой долей достоверности говорить об эффектах избыточной концентрации экзогенных ГК в плазме крови. Причиной выявленного нормального значения сывороточного кортизола, вероятней всего, стал длительный период, прошедший после введения триамцинолона. Тест стимуляции адренокортикотропным гормоном не проводился. В таблице представлена сравнительная характеристика синдрома Кушинга и липогипертрофии [10, 11].
&hide_Cookie=yes)
Диагностика ятрогенного синдрома Кушинга и вторичной надпочечниковой недостаточности у ВИЧ-инфицированных пациентов считается трудной задачей, так как клиническая картина может имитировать другие связанные с ВИЧ-инфекцией заболевания, такие как оппортунистические инфекции (цитомегаловирусная и микобактериальная инфекции), злокачественные новообразования (неходжкинская лимфома и саркома Капоши), липодистрофию и прогрессирование основного заболевания [12]. Важно отметить, что прием таких сопутствующих противомикробных препаратов, как макролиды и азолы, которые относятся к сильным ингибиторам фермента CYP3A4, может пролонгировать или усугублять клинические проявления синдрома Кушинга на фоне приема ГК. Поскольку пациенты часто не сообщают об использовании ГК, особенно если лечение проводилось в течение короткого периода времени и специалистами другого профиля, детальное выяснение лекарственного анамнеза играет ключевую роль при постановкеи правильного диагноза. Также рекомендовано определение уровня эндогенного кортизола и проведение теста стимуляции адренокортикотропного гормона для исключения угнетения функции надпочечников.
Риск развития ятрогенного синдрома Кушинга на фоне приема ритонавира зависит от многих факторов. Он выше при системном применении ГК и ниже при ингаляционном или топическом их использовании. Чаще побочные эффекты вызывают препараты длительного действия и выведения, такие как триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон, а также повторное и длительное использование ГК. Однако надо помнить, что даже однократное применение ГК на фоне ингибиторов протеазы может привести к развитию нежелательных явлений [2, 5, 6, 9, 13].
Триамцинолона ацетонид обычно быстро метаболизируется с предполагаемым периодом полувыведения 2-3 ч, однако, по данным R. Ramanathan [14], период полувыведения триамцинолона после двух эпидуральных инъекций на фоне ритонавир-содержащей схемы может увеличиваться как минимум в 170 раз, что и приводит к клинической манифестации гиперкортицизма. Сообщалось, что время до развития симптомов после инъекции триамцинолона составляет от 1 нед до 5 мес [15]. При развитии индуцированного триамцинолоном синдрома Кушинга ведущими симптомами обычно бывают увеличение массы тела и кушингоидные изменения лица.
В настоящее время нет конкретных руководств по лечению ятрогенного синдрома Кушинга и вторичной недостаточности надпочечников по отношению к лекарственным взаимодействиям ритонавира и ГК. Наряду с симптоматическим лечением рекомендуют прекратить прием всех ГК, провести замену ритонавира на режим, не содержащий ингибиторы протеазы и кобицистат, провести тщательный обзор лекарств, принимаемых пациентом, чтобы исключить любые другие сильнодействующие ингибиторы фермента CYP3A4, которые могут конкурировать с метаболизмом синтетических ГК. При выявлении надпочечниковой недостаточности показана заместительная терапия ГК.
У большинства пациентов, описанных в литературе, наблюдалось спонтанное исчезновение симптомов и восстановление НРА оси в течение нескольких месяцев (в диапазоне от 2 до 8 мес) в зависимости от тяжести начальных проявлений и дозы триамцинолона. Некоторым пациентам потребовалась заместительная терапия гидрокортизоном на этапе восстановления.
Стратегия снижения риска межлекарственных взаимодействий включает минимизацию количества назначаемых препаратов, регулярную переоценку текущей терапии, рассмотрение немедикаментозных вариантов лечения, мониторинг признаков и симптомов токсичности и эффективности, корректировку доз препаратов по показаниям и при необходимости коррекцию времени приема лекарственных средств. Также необходимо более широкое использование современных антиретровирусных препаратов, имеющих минимальный потенциал лекарственных взаимодействий, таких как ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы II поколения и ингибиторы интегразы.
Необходимо дополнительно информировать врачей, фармацевтов и других медицинских работников о рисках, связанных с таким взаимодействием лекарственных средств с предоставлением им альтернативных вариантов лечения и ресурсов для ведения пациентов.
Заключение
Проблема межлекарственных взаимодействий сохраняет свою актуальность в клинической практике врачей разных специальностей. ВИЧ-инфицированные, получающие АРТ, относятся к особой группе пациентов, у которых выбор терапии сопутствующих заболеваний требует высокой осведомленности и настороженности.
Литература/References
1. Hull M.W., Montaner J.S.G. Ritonavir-boosted protease inhibitors in HIV therapy. Ann Med. 2011; 43 (5): 375-88. DOI: https://doi.org/10.3109/07853890.2011.572905
2. Mahlab-Guri K., Asher I., Gradstein S., Zung A., Radian-Sade S., Elbirt D., et al. Inhaled fluticasone causes iatrogenic Cushing’s syndrome in patients treated with ritonavir. J Asthma. 2011; 48 (8): 860-3. DOI: https://doi.org/10.3109/02770903.2011.606580
3. Epperla N., McKiernan F. Iatrogenic Cushing syndrome and adrenal insufficiency during concomitant therapy with ritonavir and fluticasone. Springerplus. 2015; 4 (1): 455. DOI: https://doi.org/10.1186/s40064-015-1218-x
4. Saberi P., Phengrasamy T., Nguyen D.P. Inhaled corticosteroid use in HIV-positive individuals taking protease inhibitors: a review of pharmacokinetics, case reports and clinical management. HIV Med. 2013; 14 (9): 519-29. DOI: https://doi.org/10.1111/hiv.12039
5. Pollett S., Graves B., Richards B., MacLeod C. Avascular necrosis in a HIV patient receiving ritonavir and inhaled fluticasone. Int J STD AIDS. 2014; 25 (6): 458-60. DOI: https://doi.org/10.1177/0956462413513747
6. Alidoost M., Conte G.A., Agarwal K., Carson M.P., Lann D., Marchesani D. Iatrogenic Cushing’s syndrome following intra-articular triamcinolone injection in an HIV-infected patient on cobicistat presenting as a pulmonary embolism: case report and literature review. Int Med Case Rep J. 2020; 13: 229-35. DOI: https://doi.org/10.2147/IMCRJ.S254461
7. Dubrocq G., Estrada A., Kelly S., Rakhmanina N. Acute development of Cushing syndrome in an HIV-infected child on atazanavir/ritonavir based antiretroviral therapy. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2017; 2017: 17-0076. DOI: https://doi.org/10.1530/EDM-17-0076
8. Song Y., Schroeder J.R., Bush L.M. Iatrogenic Cushing syndrome and secondary adrenal insufficiency related to concomitant triamcinolone and ritonavir administration: a case report and review. J Int Assoc Provid AIDS Care. 2014; 13 (6): 511-4. DOI: https://doi.org/10.1177/2325957413488187
9. Yombi J.C., Maiter D., Belkhir L., Nzeusseu A., Vandercam B. Iatrogenic Cushing’s syndrome and secondary adrenal insufficiency after a single intra-articular administration of triamcinolone acetonide in HIV-infected patients treated with ritonavir. Clin Rheumatol, 2008; 27 (suppl 2): 79-82. DOI: https://doi.org/10.1007/s10067-008-1022-x
10. Alikhani A., Morin H., Matte S., Alikhani P, Tremblay C., Durand M. Association between lipodystrophy and length of exposure to ARTs in adult HIV-1 infected patients in Montreal. BMC Infect Dis. 2019; 19 (1): 820. DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-019-4446-9
11. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV. Department of Health and Human Services, 2019.
12. Bons J., Moreau L., Lefebvre H. Adrenal disorders in human immunodeficiency virus (HIV) infected patients. Ann Endocrinol (Paris). 2013; 74 (5-6): 508-14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ando.2013.09.002
13. Sukhumthammarat W., Putthapiban P., Sriphrapradang C. Local injection of triamcinolone acetonide: a forgotten aetiology of Cushing’s syndrome. J Clin Diagn Res. 2017; 11 (6): OR 01-2. DOI: https://doi.org/10.7860/JCDR/2017/27238.10091
14. Ramanathan R., Pau A.K., Busse K.H., Zemskova M., Nieman L., Kwan R., et al. Iatrogenic Cushing syndrome after epidural triamcinolone injections in an HIV type 1-infected patient receiving therapy with ritonavir-lopinavir. Clin Infect Dis. 2008; 47 (12): e97-9. DOI: https://doi.org/10.1086/593314
15. Jakeman B., Conklin J., Bouchonville M., Thornton K. Iatrogenic Cushing’s syndrome after triamcinolone plus ritonavir-boosted atazanavir. J Am Pharm Assoc. (2003). 2015; 55 (2): 193-7. DOI: https://doi.org/10.1331/JAPhA.2015.14114