Показатели овариального резерва в условиях гиперлептинемии

• Азизова Каринэ Валентиновна
• Волкова Анна Ральфовна
• Дора Светлана Владимировна
• Галкина Ольга Владимировна
• Ермолинская Татьяна Сергеевна

Резюме

В последние годы повсеместно отмечается тенденция к росту заболеваемости ожирением, что неизбежно ведет к увеличению распространенности целого ряда ассоциированных сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Жировая ткань - эндокринный орган, вырабатывающий активные белковые гормоны - адипокины, из которых наиболее изучены адипонектин и лептин. Показано, что их дисбаланс может приводить к нарушениям репродуктивной функции у женщин.

Цель исследования - оценить концентрацию лептина, адипонектина и показателей овариального резерва у женщин с различным индексом массы тела (ИМТ).

Материал и методы. Проведено наблюдательное проспективное исследование 84 пациенток в возрасте от 18 до 44 лет. Соответственно критериям Всемирной организации здравоохранения, пациентки разделены на группы по наличию избыточной массы тела или ожирения различной степени и уровню антимюллерова гормона (АМГ).

Всем участницам исследования был выполнен забор крови для определения следующих показателей: АМГ на 3-5-й день менструального цикла, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон, эстрадиол, лептин, адипонектин, глюкоза, инсулин, рассчитан индекс инсулинорезистентности HOMA-IR (от англ. HOmeostasis Model Assessment of Insulin Resistance).

Результаты. В настоящем исследовании показано, что у пациенток с избыточной массой тела и ожирением наблюдается повышенный уровень лептина по сравнению с контрольной группой и пониженный уровень адипонектина по сравнению с женщинами с нормальной массой тела. При увеличении ИМТ увеличивается и показатель HOMA-IR. Также с увеличением ИМТ снижалась концентрация АМГ в сыворотке крови испытуемых (r= -0,28; p<0,05).

По результатам анализа была выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем лептина и ФСГ (r= -0,26; p<0,05), а также между уровнем лептина и уровнем эстрадиола (r= -0,34; p<0,05).

У обследованных женщин по мере увеличения концентрации лептина снижались уровни ФСГ и эстрадиола. Адипонектин, в свою очередь, коррелировал с уровнем лептина (r= -0,33; p<0,05) и ИМТ (r= -0,44; p<0,05). Между уровнем лептина и АМГ значимой корреляционной связи не выявлено.

Заключение. Следует полагать, что своевременная профилактика метаболических нарушений позволит улучшить показатели фертильности. Снижение массы тела, интенсивная физическая нагрузка, модификация образа жизни женщины необходимы для восстановления овуляции, а следовательно, для увеличения шансов на физиологичное зачатие и улучшения исходов беременности.

Ключевые слова: овариальный резерв; ожирение; адипонектин; лептин; фертильность

В последние годы повсеместно отмечается тенденция к росту заболеваемости ожирением, что неизбежно ведет к увеличению распространенности целого ряда ассоциированных сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2016 г. более 1,9 млрд взрослых старше 18 лет имели избыточную массу тела. Из них более 650 млн страдали ожирением. К 2025 г. распространенность ожирения во всем мире превысит 18% у мужчин и 21% у женщин. Таким образом, в XXI в. ожирение приобрело характер пандемии [2].

Широко известно, что увеличение массы тела часто сопровождается развитием инсулинорезистентности, которая, в свою очередь, запускает каскад патологических процессов в организме. Помимо метаболических нарушений, имеются данные о влиянии ожирения на репродуктивную функцию. Изменения могут затрагивать как центральную, так и периферическую регуляцию половой функции, что клинически проявляется в виде нарушений менструального цикла, снижения способности к зачатию, увеличения процента выкидышей и ухудшения результатов экстракорпорального оплодотворения [3, 4]. Нарушение репродуктивной функции у пациенток с ожирением и избыточной массой тела может быть связано, в частности, со снижением овариального резерва, одним из показателей которого считается антимюллеров гормон (АМГ) [5]. Патогенетические особенности снижения фертильности у женщин с ожирением в настоящий момент до конца не изучены.

Жировая ткань - эндокринный орган, вырабатывающий активные белковые гормоны - адипокины, из которых наиболее изучены адипонектин и лептин. Показано, что их дисбаланс может отражаться на гипоталамо-гипофизарно-гонадной регуляции половой функции, фолликулогенезе, оогенезе и стероидогенезе [1].

Лептин - пептидный гормон, вырабатываемый в основном клетками белой жировой ткани и регулирующий изменения пищевого поведения, массы тела, эмбрио- и ангиогенеза, липолиза, иммунного ответа и репродуктивной функции. Его уровень в сыворотке крови прямо пропорционален массе жировой ткани [6]. Рецепторы к лептину были обнаружены в тека-клетках, клетках гранулезы, ооцитах, клетках эндотелия кровеносных сосудов яичников, эндометрии. В исследовании Z. Merhi и соавт. показано, что лептин в высоких концентрациях подавляет уровень АМГ, и это препятствует овуляции, снижает продукцию эстрадиола и прогестерона, нарушает развитие фолликулов, приводит к апоптозу клеток яичника, снижает рецептивность эндометрия и ведет к его истончению [7]. В эксперименте показано, что повышение уровня лептина пропорционально снижает уровень и другого показателя овариального резерва - фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у крыс [8]. В контексте изучения потенциального влияния лептина на репродуктивную функцию женского организма важно отметить, что пик уровня лептина совпадает с пиком лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола [9]. В исследовании A. Abdullah и соавт. была выявлена значимая отрицательная связь между содержанием лептина в крови, уровнями ФСГ и ЛГ у фертильных женщин и женщин с идиопатическим бесплодием. Положительная связь наблюдалась между уровнями лептина и эстрадиола, АМГ, а также соотношением ЛГ/ФСГ [10]. Однако в исследовании M. Baig и соавт. значимой разницы между содержанием лептина в крови у женщин с идиопатическим бесплодием и фертильными женщинами не выявлено, но также была показана положительная взаимосвязь уровней лептина и эстрадиола [11].

Другой не менее важный адипокин - адипонектин. Хорошо изучены его протективные свойства, такие как антиапоптотические, антифибротические, противовоспалительные, а также способность усиливать чувствительность клеток к инсулину [12]. В тканях репродуктивных органов рецепторы адипонектина расположены в основном в яичниках, маточных трубах и эндометрии [13]. В некоторых работах в области репродуктивной эндокринологии были получены результаты, отражающие наличие взаимосвязи адипонектина и показателей овариального резерва [7, 13].

На сегодняшний день недостаточно данных о взаимосвязи овариального резерва и дисбаланса адипокинов, вырабатываемых жировой тканью. В настоящее время исследований по изучению влияния эндокринной дисфункции жировой ткани на репродуктивный потенциал женщин представлено относительно немного, что подтверждает актуальность данного исследования.

Цель исследования - оценить концентрацию лептина, адипонектина и показателей овариального резерва у женщин с различным индексом массы тела (ИМТ).

Дизайн исследования. Одноцентровое одномоментное сравнительное исследование.

Материал и методы

В исследование были включены 84 пациентки в возрасте от 18 до 44 лет, наблюдавшихся в Клинике ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

Критерии включения: женщины репродуктивного возраста (18-44 лет), подписавшие информированное согласие.

Критерии исключения: наличие новообразований любой локализации, беременность, лактация, ранняя/хирургическая менопауза, синдром поликистозных яичников, любые хронические заболевания в стадии декомпенсации, оперативные вмешательства на органах малого таза, химио- или лучевая терапия в анамнезе, прием комбинированных оральных контрацептивов в течение последних 6 мес.

Соответственно критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), пациентки разделены на группы по наличию избыточной массы тела или ожирения различной степени и уровню АМГ.

Выборка формировалась случайным способом на основании медицинского осмотра, включавшего сбор анамнеза, определение антропометрических и лабораторных показателей в соответствии с заданными критериями.

Всем участникам исследования был выполнен забор крови для определения следующих показателей: АМГ на 3-5-й день менструального цикла, ФСГ, ЛГ, эстрадиола (иммунохемилюминесцентный анализ, анализатор DxI800 Beckman Сoulter), лептина (иммуноферментный анализ, ИФА), адипонектина (ИФА), глюкозы (SPOT-фотометрия Beckman Coulter AU), инсулина (метод иммунохемилюминесцентного анализа, анализатор Liaison XL Diasorin). Рассчитан индекс инсулинорезистентности HOMA-IR (от англ. HOmeostasis Model Assessment of Insulin Resistance). Индекс HOMA-IR рассчитывался по формуле: инсулин (мкМЕ/мл)×глюкоза, ммоль, л/22,5. За референсные показатели были приняты следующие значения: АМГ - 0,07-3,39 нг/мл, ФСГ - 3,5-12,5 мМЕ/мл, ЛГ - 2,4-12,6 мМЕ/мл, эстрадиол - 68-1269 пмоль/л, лептин - 1,1-27,6 нг/мл, адипонектин - 18-39 мкг/мл, глюкоза - 4,1-6,1 ммоль/л, инсулин - 2,6-24,9 мкМЕ/мл, индекс HOMA-IR - 0-2,77.

Обработка результатов исследования выполнена с помощью статистической программы SPSS 16.0 (SPSS Inc, США). Количественные признаки представлены в виде среднего арифметического значения ± стандартное отклонение (при нормальном распределении значений признака) или в виде медианы (25-й; 75-й процентили) при распределении, отличающемся от нормального. Межгрупповое сравнение значений количественных признаков проводилось с применением t-критерия Стьюдента и U-теста Манна-Уитни соответственно. Сравнение частотных показателей в независимых выборках проведено с помощью критерия Пирсона χ², а при числе наблюдений в одной из ячеек четырехпольной таблицы <5 - с помощью точного критерия Фишера. Корреляционные связи и различия сравниваемых показателей считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

Средний возраст обследованных женщин составил 27,1±0,4 года. Участницы исследования были сгруппированы по ИМТ в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Основную часть обследуемых составили пациентки с избыточной массой тела и ожирением (n=44). Статистически значимых различий по возрасту, национальной принадлежности между участницами не выявлено. У всех пациенток были оценены уровни адипонектина, лептина, АМГ, ФСГ и эстрадиола, рассчитан HOMA-IR на момент обращения. Результаты данного сравнения представлены в таблице.

У пациенток с избыточной массой тела и ожирением наблюдалось повышение уровня лептина и индекса инсулинорезистентности HOMA-IR по сравнению с пациентками с нормальной массой тела. У пациенток с избыточной массой тела и ожирением отмечалось снижение уровня адипонектина в сравнении с женщинами с нормальной массой тела. Также у обследованных с увеличением ИМТ снижалась концентрация АМГ в крови (r= -0,28; p<0,05).

По результатам анализа были выявлены отрицательные корреляционные связи между уровнем лептина и ФСГ (r= -0,26; p<0,05), а также между уровнем лептина и уровнем эстрадиола (r= -0,34; p<0,05) (рис. 1, 2).

У обследованных женщин по мере увеличения концентрации лептина снижается уровень ФСГ и эстрадиола. Адипонектин, в свою очередь, коррелировал с уровнем лептина (r= -0,33; p<0,05) и ИМТ (r= -0,44; p<0,05). Между уровнем лептина и АМГ значимой корреляционной связи не выявлено.

Обсуждение

В настоящем исследовании показано, что у женщин с избыточной массой тела и ожирением наблюдается повышенный уровень лептина по сравнению с контрольной группой и пониженный уровень адипонектина по сравнению с женщинами с нормальной массой тела. При увеличении ИМТ увеличивается и показатель HOMA-IR. Полученные в исследовании результаты в целом сопоставимы с данными отечественных и зарубежных исследований.

В представленном исследовании уровень лептина в крови отрицательно коррелирует с уровнем ФСГ (r= -0,26; p<0,05). У пациенток с гиперлептинемией фиксируются более низкие значения ФСГ, эстрадиола (r= -0,34; p<0,05), чем у женщин без избытка жировой ткани. В исследованиях, проводившихся ранее по данной тематике, было описано влияние гиперлептинемии и лептинорезистентности на секрецию гонадотропин-рилизинг- гормона гипоталамуса [14]. Изменения центральной регуляции репродуктивной функции могут способствовать супрессии гонадотропин-рилизинг-гормона, что сопровождается снижением секреции ФСГ и эстрадиола соответственно. Эти патофизиологические процессы нарушения сигнальной функции центральной нервной системы вполне могут объяснять полученные результаты.

Нарушение синтеза и секреции эстрадиола при повышении концентрации лептина может быть обусловлено различными патофизиологическими механизмами. Так, известно о процессе ингибирования лептином инсулиноподобного фактора роста, который в физиологических условиях стимулирует выработку ФСГ и соответственно эстрадиола. Помимо вышеперечисленного, отрицательная корреляционная связь между лептином и эстрадиолом могла быть результатом лептинорезистентности и снижения центрального влияния лептина на пульсаторную активность гонадотропин-рилизинг-гормона [15].

В немногочисленных зарубежных исследованиях, посвященных оценке влияния гиперлептинемии на синтез и секрецию главного маркера овариального резерва - АМГ, описывается отрицательное влияние данного процесса на его продукцию клетками гранулезы. По результатам данного исследования не выявлена отрицательная связь между уровнем лептина и концентрацией АМГ, однако выявлена отрицательная корреляция между АМГ и ИМТ (r= -0,28; p=0,001). Вероятно, полученные результаты связаны с относительно недлительным анамнезом ожирения и еще не сформировавшейся резистентностью к лептину. Также существует потребность в проведении дальнейших исследований в этом направлении с большей выборкой пациенток.

Заключение

Крупных рандомизированных проспективных исследований в данной области проводилось относительно немного. В условиях пандемии ожирения особенно актуальна проблема своевременного выявления и лечения пациенток с избыточной массой тела и ожирением, особенно на этапе планирования реализации репродуктивного потенциала.

Следует полагать, что своевременная профилактика метаболических нарушений позволит улучшить показатели фертильности. Снижение массы тела, интенсивная физическая нагрузка, модификация образа жизни женщины необходимы для восстановления овуляции и, следовательно, для увеличения шансов на физиологичное зачатие и улучшение исходов беременности.

Литература

1. Абдусаламова А.И., Беттихер О.А., Руденко К.А., Беляева О.А., Неймарк А.Е., Зазерская И.Е. Роль адипокинов и грелина в регуляции овариальной функции при ожирении // Ожирение и метаболизм. 2022. Т. 19, № 3. С. 324-331.

2. Всемирная организация здравоохранения. Ожирение и избыточный вес. 2021 [Электронный ресурс]. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight

3. Barbe A., Bongrani A., Mellouk N., Estienne A., Kurowska P., Grandhaye J. et al. Mechanisms of adiponectin action in fertility: an overview from gametogenesis to gestation in humans and animal models in normal and pathological conditions // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 7. P. 1-37.

4. Yong W., Wang J., Leng Y., Li L., Wang H. Role of obesity in female reproduction // Int. J. Med. Sci. 2023. Vol. 20, N 3. P. 366-375.

5. Григорян О.Р., Михеев Р.К., Андреева Е.Н., Дедов И.И. Овариальный резерв у женщин с ожирением // Ожирение и метаболизм. 2019. Т. 16, № 3. С. 69-75.

6. Obradovic M., Sudar-Milovanovic E., Soskic S., Essack M., Arya S., Stewart A.J. et al. Leptin and obesity: role and clinical implication // Front. Endocrinol. 2021. Vol. 12. P. 1-14.

7. Merhi Z., Bazzi A.A., Bonney E.A., Buyuk E. Role of adiponectin in ovarian follicular development and ovarian reserve // Biomed. Rep. 2019. Vol. 1, N 1. P. 337-342.

8. Хуссейн Ю. Лептин и половые особенности метаболических нарушений при ожирении // Juvenis Scientia. 2022. Т. 8, № 1. С. 19-31.

9. Salem A.M. Variation of leptin during menstrual cycle and its relation to the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis: a systematic review // Int. J. Womens Health. 2021. Vol. 13. P. 445-458.

10. Abdulslam Abdullah A., Ahmed M., Oladokun A., Ibrahim N.A., Adam S.N. Serum leptin level in Sudanese women with unexplained infertility and its relationship with some reproductive hormones // World J. Biol. Chem. 2022. Vol. 13, N 5. P. 83-94.

11. Baig M., Azhar A., Rehman R., Syed H., Tariq S., Gazzaz Z.J. Relationship of serum leptin and reproductive hormones in unexplained infertile and fertile females // Cureus. 2019. Vol. 11, N 12. P. 1-9.

12. Straub L.G., Scherer P.E. Metabolic messengers: adiponectin // Nat. Metab. 2019. Vol. 1, N 3. P. 334-339.

13. Barbe A., Bongrani A., Mellouk N., Estienne A. et al. Mechanisms of adiponectin action in fertility: an overview from gametogenesis to gestation in humans and animal models in normal and pathological conditions // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 7. P. 1-37.

14. Childs G.V., Odle A.K., MacNicol M.C., MacNicol A.M. The importance of leptin to reproduction // Endocrinology. 2021. Vol. 162, N 2. P. 1-18.

15. Misch M., Puthanveetil P. The head-to-toe hormone: leptin as an extensive modulator of physiologic systems // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23, N 10. P. 1-20.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)