Ведение пациентов с метаболически ассоциированной жировой болезнью печени: взгляд эндокринолога

• Аметов Александр Сергеевич
• Амикишиева Ксения Андреевна
• Гурьева Ирина Владимировна

Резюме

Метаболический синдром, возникший как следствие неуклонно растущей пандемии ожирения, привел к значительному увеличению распространенности метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП) и сахарного диабета 2-го типа (СД2). Инсулинорезистентность (ИР) связана как с патогенезом МАЖБП, так и с ее прогрессированием от стеатоза до стеатогепатита, цирроза и даже гепатоцеллюлярной карциномы, которая, как известно, стала ведущим механизмом развития СД2. Кроме того, МАЖБП усугубляет или индуцирует ИР, ухудшает гликемический контроль, а также увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. На сегодняшний день осведомленность о наличии такого антибиоза зачастую упускается из виду как гастроэнтерологами, так и эндокринологами. Тактика ведения таких больных должна быть комплексной и включать принцип междисциплинарного подхода. В настоящем обзоре обсуждаются особенности патогенеза МАЖБП и СД2, диагностические критерии и перспективы терапии МАЖБП, включая применение адеметионина.

Ключевые слова: метаболически ассоциированная жировая болезнь печени; инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа; ожирение; гепатопротекторы; адеметионин

На сегодняшний день масштабы распространенности ожирения достигли абсолютного рекордного уровня. Пандемия ожирения привела к росту метаболических нарушений, в частности метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП) и сахарного диабета 2-го типа (СД2). МАЖБП, ранее называвшаяся неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), в настоящее время считается наиболее распространенной причиной хронических заболеваний печени в мире, поражающей более 30% населения планеты [1].

Согласно данным Фрамингемского исследования, метаболическая дисфункция, связанная с ожирением, считается основополагающим фактором развития большей части сопутствующих заболеваний и преждевременной смертности [2]. В силу сходства в патогенезе МАЖБП часто ассоциируется с другими заболеваниями, связанными с неправильным образом жизни, такими как артериальная гипертензия, дислипидемия и, самое главное, СД2, что значительно повышает частоту сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, установлено, что МАЖБП повышает риск развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, а также внепеченочных злокачественных новообразований, желчнокаменной болезни, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гипотиреоза, мочекаменной болезни, хронической болезни почек, депрессии и ухудшает исходы матери и плода в период беременности [3]. МАЖБП также приводит к значительному увеличению сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Согласно данным последних исследований, у пациентов с МАЖБП в 3,5 раза повышается риск развития сердечной недостаточности и в 1,93 раза - риск смертности от всех причин сердечно-сосудистых заболеваний [4].

Именно поэтому в 2020 г. международной экспертной группой было предложено новое определение - МАЖБП, заменившее старый термин - НАЖБП, чтобы отразить его очень тесную связь с метаболическим синдромом и его последствиями, такими как СД2 [5]. Если первоначально определение НАЖБП основывалось на визуализации и/или гистологическом подтверждении стеатоза при отсутствии выраженного приема алкоголя и исключении гепатита другой этиологии, то для постановки диагноза МАЖБП необходимо только наличие метаболической дисфункции со стеатозом, не требующее исключения гепатита другой этиологии. Если при МАЖБП/НАЖБП имеет место только стеатоз печени без значительного повреждения гепатоцитов, то при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) происходит воспаление клеток печени с различной степенью разрушения гепатоцитов, что может привести к циррозу и конечной стадии печеночной недостаточности [6].

Пациенты с СД2 имеют самый высокий риск развития МАЖБП [7]. Тем не менее высокая распространенность и клинические последствия МАЖБП подробно стали изучаться только сейчас. Не только МАЖБП чаще встречается у людей с СД2, но и одновременное сосуществование данных заболеваний связано с более быстрым развитием цирроза печени (рис. 1) [8]. По имеющимся данным, распространенность МАЖБП у больных СД2 составляет от 60 до 86% во всем мире [9]. В последних руководствах по терапии МАЖБП [10] рекомендовано проводить систематический скрининг всех больных СД2 с использованием индекса фиброза‑4 (FIB‑4). В исследованиях, проведенных с использованием методов переходной эластографии или магнитно-резонансной томографии, распространенность МАЖБП у пациентов с СД2 превышала 70% [11]. Особенно важно отметить, что около половины пациентов с сосуществующим СД2 и МАЖБП имеют стеатогепатит, а примерно каждый 6-й пациент - умеренный или прогрессирующий фиброз [10].

Почему пациенты с СД2 имеют такой высокий риск развития стеатогепатита и в конечном счете цирроза печени? Ответ на этот вопрос неоднозначен, но, по всей видимости, в этом процессе участвует множество факторов. Как будет описано ниже, к ним относятся и генетические факторы, которые могут модулировать действие инсулина или метаболизм липидов в гепатоцитах, а также целый ряд приобретенных факторов, обусловленных инсулинорезистентностью (ИР), таких как глюкозо- и липотоксичность, связанные с дисфункциональной жировой тканью и эктопическим накоплением жира в печени при ожирении и СД2 [10].

В связи с этим стратегия ведения каждого заболевания должна обязательно учитывать одновременное существование СД2 и МАЖБП. В настоящем обзоре обсуждаются особенности патогенеза МАЖБП, критерии диагностики заболевания, а также перспективы терапии, включая применение адеметионина.

Патофизиология метаболически ассоциированной жировой болезни печени

В 1998 г. в качестве патогенетического обоснования НАЖБП была предложена теория "двух ударов". Согласно данной теории, "первый удар" связан с накоплением жира в печени, а "второй удар" происходит из-за повышения уровня воспалительных цитокинов, адипокинов, митохондриальной дисфункции и окислительного стресса. В результате "двух ударов" происходит прогрессирование от НАЖБП к неалкогольному стеатогепатиту (НАСГ) и прогрессирующему фиброзу. Однако последовательность НАЖБП-НАСГ-прогрессирующий фиброз характеризуется высокой гетерогенностью, что затрудняет интеграцию различных молекулярных и метаболических факторов. НАЖБП представляет собой широкое понятие, включающее разнообразные подтипы. По этой причине была предложена гипотеза "множественных ударов", которая учитывает гораздо большее количество процессов, таких как ИР, липотоксичность, воспаление, дисбаланс цитокинов, активация врожденного иммунитета и дисбиоз кишечника. Данная гипотеза учитывает как экологические, так и генетические факторы, что раскрывает более широкую картину патогенеза МАЖБП. Концепция МАЖБП объединяет метаболическую дисфункцию, включая гипергликемию, артериальную гипертензию, абдоминальное ожирение и дислипидемию [12].

Инсулинорезистентность и метаболически ассоциированная жировая болезнь печени

ИР - основная причина развития МАЖБП и СД2. Наличие ИР - обязательное условие для развития обоих заболеваний. В печени ИР проявляется главным образом нарушением регуляции путей метаболизма глюкозы, таких как усиление неоглюкогенеза и гликогенолиза, снижение синтеза гликогена. Прямым следствием этого становится развитие гипергликемии, на которую β-клетки поджелудочной железы отвечают повышением секреции инсулина для обеспечения гликемического контроля. Инсулиновый ответ в скелетных мышцах, одной из основных структур, участвующих в процессе потребления глюкозы, дисрегулируется, снижая транспорт глюкозы и синтез гликогена в миоцитах. Такое нарушение метаболизма вызывает хроническое состояние гиперинсулинемии, которое в течение длительного времени не позволяет поддерживать нормогликемию, приводя к развитию СД2 [13].

Существует тесная связь между стеатозом печени и ИР. Помимо этого, стеатоз печени, независимо от степени ожирения, связан с нарушением действия инсулина не только в печени, но и на периферии, включая жировую ткань и скелетные мышцы, как у худых, так и у людей с ожирением, не страдающих сахарным диабетом. Сравнительно небольшое увеличение количества жира в печени ассоциируется с ухудшением ИР в печени и скелетных мышцах. Таким образом, стеатоз печени - далеко не доброкачественное состояние, а предвестник метаболических нарушений (особенно для людей с низкой массой тела), которые, будучи опосредованы изменениями эндокринных и паракринных функций, вызывают ИР в ключевых тканях, участвующих в гомеостазе глюкозы и липидов [12].

Хотя при стеатозе печени можно предсказать начало ИР и метаболической дисфункции, важно отметить, что наличие ИР также указывает на развитие МАЖБП. Такой механизм обусловлен нарушением подавления липолиза с усилением доставки свободных жирных кислот в печень в сочетании с усилением липогенеза de novo. Интересно, что, хотя существует четкая ассоциация между стеатозом печени, связанным с МАФЛД (жировая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией, англ. MAFLD), и ИР, некоторые генетически обусловленные формы заболевания с жировой печенью не ассоциируются с ИР [12].

Как показано на рис. 2, диета с высоким содержанием углеводов, таких как фруктоза или сахароза, в значительной степени ассоциируется с МАЖБП. Повышение уровня глюкозы в крови в конечном итоге приводит к усилению стресса эндоплазматического ретикулума и митохондрий, более известного как глюкозотоксичность. Имеются данные о том, что клетки печени, подвергнутые воздействию высокого уровня глюкозы, фруктозы или сахарозы, вызывают ИР у грызунов. Следовательно, подавление сигнала рецептора инсулина может происходить за счет снижения экспрессии рецептора инсулина или повышения фосфорилирования субстрата рецептора инсулина‑1 (IRS‑1). В том случае, если подобное состояние сохраняется хронически, как при СД2, это приводит к окислительному стрессу, воспалению и дальнейшему стрессу эндоплазматического ретикулума (см. рис. 2) [12].

Хроническое системное воспаление низкой степени активности, вызванное глюкозотоксичностью и способствующее развитию ИР, также характерно для МАЖБП и СД2. В этом процессе участвуют два классических пути: путь ядерного фактора каппа-би (NFκВ) и сигнальный путь c-Jun NH2-терминальной киназы (JNK). Каждый из этих путей зависит от наличия таких регуляторов воспаления, как интерлейкин‑1β, интерлейкин‑6, фактор некроза опухоли и С-реактивный белок, которые присутствуют в сыворотке крови пациентов с СД2 по сравнению с людьми без СД2. Более того, это ведет к липогенезу de novo, а также к регуляции генов липогенных ферментов, что оказывает последующее влияние на чувствительность к инсулину [12].

Наличие хронической гипергликемии, наблюдаемой при СД2, ассоциируется с различными патологическими процессами, включая хроническое воспаление низкой степени активности, окислительный стресс, стресс эндоплазматического ретикулума, стеатоз и апоптоз. Именно эти взаимосвязанные механизмы позволяют понять патогенез МАЖБП, определяемой в соответствии с новыми критериями. В то же время для выяснения конкретных путей развития МАЖБП, особенно в контексте обновленного определения, необходимы дальнейшие исследования, поскольку предыдущие работы были посвящены в основном более старому определению МАЖБП - НАЖБП [12].

Дисфункция жировой ткани - еще одна отличительная черта ИР и СД2. Увеличение объема жировой ткани, особенно висцеральной, провоцирует воспаление адипоцитов и повышенную выработку цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α, интерлейкины‑1,  6,  12 и моноцитарный хемотаксический фактор‑1. Выработка адипокинов модифицируется в виде патогенной модели с повышением уровня лептина, ангиопоэтина‑2, хемерина, апелина и висфатина и снижением сывороточных уровней адипонектина и оментина‑1, что ассоциируется с прогрессированием патологии печени, потерей массы β-клеток поджелудочной железы и сердечно-сосудистыми осложнениями [13].

Избыточное поглощение липидов

Белок, связывающий жирные кислоты 1 (FABP1), вырабатывается только печенью. FABP1 транспортирует жирные кислоты (ЖК) между органеллами, а также связывает цитотоксичные свободные ЖК и обеспечивает их окисление или включение в триглицериды (ТГ). Так, у мышей с удаленным геном FABP1 наблюдалось ослабление вызванного голоданием увеличения поглощения и окисления ТГ в печени. С другой стороны, поглощение липидов печенью контролируется действием транспортных белков ЖК (FATPs) и кластера дифференцировки 36 (CD36), причем изоформы FATP 2 и 5 - основные изоформы, находящие­ся в печени. Усиление экспрессии FATP5 у людей коррелирует с более выраженным стеатозом печени у мужчин, страдающих МАЖБП. Помимо прочего, уровень белка CD36 повышается в печени в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров [14]. Согласно результатам проведенного исследования, FATP5, CD36 и печеночная липотоксичность взаимосвязаны. И, хотя точные механизмы действия данных белков еще не определены, они представляют собой потенциальную терапевтическую мишень. Остается неясным, способствуют ли эти белки прогрессированию МАЖБП и оказывают ли они какое-либо влияние на течение заболевания [15-18].

β-Окисление жирных кислот

В нормальных условиях окисление ЖК происходит в митохондриях, при этом окисление длинноцепочечных ЖК осуществляется в пероксисомах, после чего они подвергаются переработке в митохондриях. В процессе увеличения количества липидов при высокожировой диете происходит перегрузка липидами, при которой ω-окисление ферментами цитохрома Р450 способствует окислению ЖК. При этом в результате данного пути образуется большое количество реактивных форм кислорода, что приводит к воспалению и ускоренному прогрессированию НАСГ [19]. Рецептор-α, активируемый пероксисомным пролифератором (PPARα), служит одним из основных регуляторов окисления ЖК в митохондриях, пероксисомах и цитохромах [20, 21]. В экспериментальных моделях на мышах с полным отключением печеночно-специфического PPARα отмечались выраженный стеатоз и воспаление по сравнению с мышами дикого типа в ответ на алиментарное ожирение, что указывает на активацию пути ω-окисления [22].

Экспортирование печеночных липидов

Еще один важный путь - экспорт липидов из печени. Главными молекулами в этом процессе считаются аполипопротеин B 100 и микросомальный белок переноса ТГ (MTTP). В эндоплазматическом ретикулуме формируются частицы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), а MTTP катализирует липидирование аполипопротеина B 100. В дальнейшем ЛПОНП выделяются в кровоток с помощью механизмов, опосредованных аполипопротеином B 100. Однако при повышенном употреблении жиров высокий уровень ЖК способствует стрессу эндоплазматического ретикулума, подавляющему секрецию аполипопротеина B 100 и вызывающему стеатоз. У пациентов с НАСГ снижается уровень синтеза аполипопротеина B 100, в результате чего развивается стеатоз, поскольку транспортировка липидов невозможна. Стеатоз и липотоксичность, возникающие в результате действия такого пути, способствуют прогрессированию МАЖБП [12].

Липогенез de novo

Регуляцию липогенеза de novo в печени обеспечивают три фермента: ацетил-КоА карбоксилаза, синтаза жирных кислот (FAS) и стеароил-КоА десатураза‑1 (SCD 1). В результате действия этих ферментов образуются пальмитат, олеат и пальмитолеат [23]. Затем полученные ЖК накапливаются в виде ТГ или выводятся в виде частиц ЛПОНП. Повышение уровня содержания этих двух молекул приводит к стеатозу печени и гипертриглицеридемии. Два транскрипционных фактора, регулирующих работу упомянутых выше ферментов (FAS и SCD 1),  - элемент, связывающий стерол-регуляторный белок 1с (SREBP1c), и углеводный элемент, связывающий белок (ChREBP). Сверхэкспрессия SREBP1c связана с повышенной активностью ключевых ферментов липогенеза de novo, что приводит к накоплению липидов в печени, в то время как ChREBP ассоциирован с нормальным липогенным ответом после приема в пищу углеводов, таких как сахароза и фруктоза. При ингибировании ChREBP в печени улучшается стеатоз и ИР у мышей с ожирением. Усиление липогенеза de novo может быть ответственно за накопление липидов при МАЖБП и аккумуляцию таких токсичных видов липидов, как церамиды, которые способствуют переходу в НАСГ [14, 24-26].

Метаболизм и метагенез микрофлоры при метаболически ассоциированной жировой болезни печени

Микробиота - еще один важный элемент метаболической дисфункции. Кишечная флора тесно взаимодействует с клетками кишечника через несколько рецепторов, включая toll-подобные рецепторы (TLR) и интрануклеарно-связывающие олигомеризационные доменоподобные рецепторы. Продукты жизнедеятельности микроорганизмов (например, липополисахариды, ДНК, пептидогликаны) проникают через желудочно-кишечный барьер и напрямую взаимодействуют с клетками печени, включая гепатоциты, клетки Купфера, синусоидальные клетки, дендритные клетки и др. Для МАЖБП характерен дисбактериоз, связанный с повышенной проницаемостью кишечника, что способствует ее прогрессированию. У пациентов с МАЖБП снижено количество бактерий рода Bacteroidetes и повышена численность Prevotella и Porphyromonas spp. [27]. Данный дисбиотический фенотип также характерен для СД2 [28]. Количество бактерий, продуцирующих этанол, таких как E. coli и Klebsiella, также увеличивается у людей с НАСГ, что связано с повышенной концентрацией алкоголя в крови [29]. Описаны и другие патогенные бактериальные метаболиты, участвующие в патогенезе МАЖБП, такие как триметиламин N-оксид [30]. У пациентов с СД2 снижено содержание Akkermansia muciniphila, Bacteroides acidifaciens и Lactobacillus gasseri, что ассоциируется со снижением окисления ЖК и энергозатрат в жировой ткани, способствующим патогенезу МАЖБП [27]. Кроме того, исследования типа "случай-контроль" показывают, что цирроз печени и СД2 имеют общие черты в виде сниженного содержания Akkermansuia и Bifidobacterium и могут быть связаны с паттернами системного воспаления, наблюдаемыми в процессе гепатоканцерогенеза [27, 30, 31]. Таким образом, дисбиоз может частично объяснять повышенный риск развития МАЖБП и гепатоцеллюлярной карциномы при СД2.

Генетические механизмы развития метаболически ассоциированной жировой болезни печени и сахарного диабета 2 типа

На сегодняшний день генетическая предрасположенность к СД2 и МАЖБП описана достаточно широко. Сообщается, что более 400 отдельных геномных областей влияют на риск развития СД2. Выявленные генетические варианты влияют на функцию β-клеток (выработку и высвобождение инсулина), действие инсулина (повышенная ИР) и жировую ткань, а также на другие функции. Ряд генетических вариаций вовлечен и в предрасположенность к МАЖБП, причем большинство из них участвует в переработке гепатоцитами липидов, включая ремоделирование липидных капель (PNPLA3, HSD 17B 13, MBOAT), синтез и секрецию ЛПОНП (TM6SF2), усиление липогенеза в ответ на прием глюкозы (GCRK). Нарушение процесса переработки липидов может приводить к увеличению количества липотоксичных медиаторов, которые вызывают прогрессирование МАЖБП и усиливают печеночную ИР и гипергликемию [13].

Ведение пациентов с сахарным диабетом 2 типа и метаболически ассоциированной жировой болезнью печени

При СД2 наиболее частым органом-мишенью становится печень, распространенность патологических процессов в которой оценивается в 65%, опережая нефропатию (34%), ретинопатию (35,4%), нейропатию (30%) и сердечно-сосудистые заболевания (47%). Оценка МАЖБП в популяции СД2 в настоящее время рекомендуется в большинстве опубликованных руководств. Американская диабетическая ассоциация (American Diabetes Association, ADA) недавно включила скрининг МАЖБП в популяции больных сахарным диабетом в обновленное руководство 2023 г. [32].

Для оценки МАЖБП при сахарном диабете недостаточно полагаться на функциональные печеночные тесты [33, 34]. Часто у больных с прогрессирующим фиброзом происходят лишь незначительные изменения уровня трансаминаз. В одном из последних многоцентровых французских исследований 360 пациентам с СД2, у которых уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) превышал 30 МЕ/л у женщин и 20 МЕ/л у мужчин, была выполнена биопсия печени для оценки МАЖБП. Несмотря на то что у трети пациентов уровень АЛТ составлял 20-40 МЕ/л, в 58% случаев отмечался НАСГ, в 38% - прогрессирующий фиброз и в 10% - цирроз [35]. Данное исследование подчеркивает важность рассмотрения таких значений в качестве аномальных у пациентов с СД2. На основании современных рекомендаций рекомендуется проводить диагностику состояния печени при СД2.

Согласно новому диагностическому консенсусу по МАЖБП, постановка диагноза основывается на трех критериях [14]:

1. Стеатоз печени (диагностируется любым визуализирующим методом, включая ультразвуковое исследование, гистологическое исследование или биомаркеры крови).

2. СД2.

3. Избыточная масса тела/ожирение [индекс массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м² у людей европеоидной расы или ИМТ тела ≥23 кг/м² у людей монголоидной расы] либо ≥2 метаболических факторов риска у людей с нормальной массой тела.

Важно подчеркнуть, что исключение альтернативных причин хронического заболевания печени, таких как алкоголь или вирусный гепатит, больше не требуется для диагностики МАЖБП.

К метаболическим факторам риска МАЖБП относятся [14, 35]:

· окружность талии ≥102/88 см у мужчин и женщин европеоидной расы или ≥90/80 см для монголоидной расы;

· артериальное давление ≥130/85 мм рт.ст., прием антигипертензивной терапии;

· уровень ТГ плазмы крови ≥150 мг/дл (≥1,70 ммоль/л), специфическое медикаментозное лечение;

· уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) плазмы крови <1,0 ммоль/л для мужчин и <1,3 ммоль/л для женщин, прием гиполипидемической терапии; предиабет [уровень глюкозы плазмы крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л или уровень глюкозы плазмы крови через 2 ч после еды / нагрузки 7,8-11,0 ммоль/л, или HbA1c 5,7-6,4%];

· индекс ИР (HOmeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) ≥2,5;

· уровень высокочувствительного С-реактивного белка в плазме крови >2 мг/л [14].

Терапия метаболически ассоциированной жировой болезни печени

Модификация образа жизни

Учитывая, что МАЖБП - метаболическое расстройство, связанное с неправильным образом жизни, включая нерациональное высококалорийное питание и малоподвижный образ жизни, основные стратегии в лечении этого заболевания необходимо направить на коррекцию образа жизни и поведенческую адаптацию. В последних рекомендациях Американской ассоциации клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinology, AACE) (2022) подчеркивается важность коррекции образа жизни, направленной на снижение массы тела, регулярную физическую активность и ограничение потребления простых углеводов, насыщенных жиров и фруктозы как части комплексного лечения пациентов с МАЖБП и ожирением, метаболическим синдромом, сахарным диабетом/предиабетом, артериальной гипертензией, дислипидемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Снижение массы тела на 3-5%, связанное с мероприятиями по улучшению образа жизни, привело к уменьшению стеатоза и печеночной ИР. Снижение массы тела на 7-10% привело к разрешению НАСГ в ряде случаев с уменьшением степени выраженности воспаления печени. Регресс фиброза также наблюдался у пациентов, потерявших более 10% массы тела в результате модификации образа жизни [13, 36].

Медикаментозная терапия

Сахаронижающая терапия и метаболически ассоциированная жировая болезнь печени

На сегодняшний день нет утвержденных методов терапии МАЖБП. Для пациентов с СД2 современные рекомендации по терапии направлены на снижение кардиометаболических факторов риска и улучшение функции печени.

Метформин считается препаратом первой линии фармакологической терапии при СД2, однако его прямое положительное влияние на гистологию печени при МАЖБП не доказано. Метформин может быть безопасно использован при компенсированном циррозе и потенциально способен снизить частоту гепатоцеллюлярной карциномы.

Показано, что пиоглитазон увеличивает разрешение НАСГ [относительный риск (ОР) 3,22; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,17-4,79] и уменьшает прогрессирование фиброза (ОР 1,66; 95% ДИ 1,12-2,47) у пациентов с МАЖБП и СД2 или предиабетом.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 способны оказывать положительный эффект в виде снижения массы тела и уменьшения сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом. Кроме того, в двух рандомизированных клинических исследованиях было продемонстрировано значительное влияние агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 на гистологические проявления МАЖБП. В ходе предварительного небольшого рандомизированного клинического исследования с участием 52 пациентов лираглутид (1,8 мг/сут в течение 48 нед) значительно ускорил разрешение НАСГ (39 против 9%, p=0,02) и уменьшил прогрессирование фиброза (9 против 36%, p=0,04) в сравнении с плацебо. Второе рандомизированное клиническое исследование II фазы проводилось с семаглутидом в суточной дозе в течение 72 нед у пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ. Разрешение стеатогепатита было достигнуто у 59% при более высокой дозе (эквивалентной 2,4 мг/нед семаглутида) по сравнению с 17% в группе плацебо (p<0,001). Значительного уменьшения фиброза не наблюдалось. Тем не менее прогрессирование фиброза было значительно снижено (59 против 17%, p<0,001) в группе с высокой дозой. На данный момент продолжается исследование III фазы 5-летней терапии семаглутидом у пациентов с МАЖБП и F2-3 стадией фиброза [36].

На основании этих данных текущие рекомендации ADA, опубликованные в 2023 г., рекомендуют агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 или пиоглитазон в качестве наиболее подходящих препаратов для лечения гипергликемии у взрослых с СД2, имеющих подтвержденный биопсией НАСГ, или у пациентов с высоким риском МАЖБП с клинически значимым фиброзом печени по результатам неинвазивных тестов [36].

Многообещающие результаты при МАЖБП продемонстрировали и другие препараты, такие как тирзепатид (двойной агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и глюкагоноподобного пептида‑1), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа и препараты группы ингибиторов дипептидилпептидазы‑4. Они вызывают снижение массы тела и уменьшение стеатоза печени [37]. Тем не менее необходимо провести дополнительные исследования, включая гистологическую оценку, чтобы в дальнейшем рекомендовать данные препараты для лечения МАЖБП. Сводная информация о влиянии сахароснижающих препаратов на течение МАЖБП представлена в таблице [38].

Ожирение и метаболически ассоциированная жировая болезнь печени

Были получены достаточно противоречивые результаты по изучению эффективности орлистата и сибутрамина в рамках НАЖБП, применяемых в терапии ожирения. Исходя из этого данные препараты в настоящее время не рекомендованы в терапии МАЖБП [39]. Тем не менее агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 с доказанной эффективностью в отношении МАЖБП могут быть назначены больным с ожирением без сахарного диабета. В ряде недавних исследований было показано, что бариатрическая операция, проводимая при неэффективности консервативной терапии ожирения, приводила к регрессу гистологических изменений в печени и снижению уровня провосполительных цитокинов [40].

Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний

Как было отмечено выше, сердечно-сосудистые заболевания считаются ведущей причиной смертности у пациентов с МАЖБП. Статины относятся к препаратам первой линии для уменьшения риска сердечно-сосудистых заболеваний путем снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и предотвращения образования атеросклеротических бляшек высокого риска. Терапия статинами может снизить уровень ЛПНП и ТГ, однако использование фибратов в комбинации со статинами для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний не рекомендуется. Комбинированная терапия эзетимибом и статинами позволяет еще больше снизить уровень ЛПНП и ТГ по сравнению с монотерапией статинами и оказывает более выраженный кардиоваскулярный протективный эффект у пациентов высокого риска с СД2 [41]. Блокаторы рецепторов ангиотензина, назначаемые для лечения артериальной гипертензии, также показали потенциал в терапии МАЖБП. В одном из недавних исследований лечение блокаторами рецепторов ангиотензина у грызунов снижало стеатоз и фиброз печени, уменьшало уровень воспалительных маркеров и улучшало функцию митохондрий печени. Кроме того, блокаторы рецепторов ангиотензина увеличивали уровень циркулирующего адипонектина, способного оказывать антифибротическое действие, улучшая течение как МАЖБП, так и НАСГ [14, 35, 42].

Гепатопротекторная терапия

Учитывая общие патофизиологические механизмы между метаболическим синдромом, СД2 и МАЖБП, применение гепатопротекторных мембраностабилизирующих препаратов, ослабляющих выраженность оксидативного стресса и нормализующих липидный обмен, становится перспективной стратегией в терапии данных сосуществующих друг с другом заболеваний. Согласно клиническим рекомендациям по ведению пациентов с НАЖБП, разработанным специалистами Российского общества по изучению печени (2022), к таким препаратам на сегодняшний день относят витамин Е, метаболиты ЖК (урсодезоксихолевая кислота), агонисты фарнеозидного Х-рецептора (обетихолевая кислота), эссенциальные фосфолипиды и адеметионин [43].

Адеметионин

Адеметионин - крайне важная, метаболически плейотропная молекула, принимающая участие во множестве межклеточных реакций и влияющая на многочисленные функции клеток (рис. 3). Именно печень играет ведущую роль в метаболизме адеметионина, который служит основным донором метильных групп во всех клетках организма. В гепатоците адеметионин синтезируется в результате взаимодействия метионина и аденозинтрифосфата с помощью фермента метионин-аденозилтрансферазы (MAT), в то время как его деградация контролируется ферментом глицин-N-метилтрансфераза (GNMT) [43, 44]. Изоферменты MAT состоят из каталитических субъединиц α1 и α2, закодированных MAT1A и MAT2A соответственно. MAT1A экспрессируется преимущественно в диффузных клетках печени (в основном гепатоцитах), в то время как MAT2A распределяется повсеместно и участвует в развитии гепатоцеллюлярной карциномы [44, 45].

Биохимически адеметионин вступает в 3 типа реакций: трансметилирование, трансульфурацию и аминопропилирование [22, 23]. При этом около 85% общего числа трансметилирующих реакций осуществляется именно в печени [14]. В процессе данных реакций метильная группа от адеметионина поступает к различным гормонам, нейромедиаторам, нуклеиновым кислотам, белкам, фосфолипидам и ряду лекарственных препаратов [46].

Немаловажно, что метилирование фосфолипидов отвечает за липидный обмен и обеспечивает текучесть мембран и поддержание баланса между концентрацией фосфатидилэтаноламина (PE) и фосфотидилхинона (PK) [47]. Установлено, что соотношение PE/PK играет значимую роль в развитии НАЖБП. В экспериментах на мышах было показано, что соотношение PE/PK может быть одним из ключевых регуляторов целостности клеточных мембран и способствует прогрессированию стеатоза до стеатогепатита [48]. PK необходим для построения и выведения ЛПОНП. Фосфатидилэтаноламин N-метилтрансфераза (PEMT) катализирует метилирование PE в PK через обменный путь, где в качестве донора метила используется адеметионин. Метаболизм метионина при НАЖБП нарушается в результате снижения активности MAT и PEMT. Изменение соотношения PE/PK ведет к тому, что печень стремится нормализовать его путем ингибирования секреции PK, что, в свою очередь, нарушает выведение ЛПОНП и приводит к увеличению уровня печеночных ТГ. Следствием нарушения экспорта ТГ посредством ЛПОНП становится повышение β-окисления и потребление PK. Сниженное соотношение PE/PK приводит к увеличению проницаемости мембран, что ведет к просачиванию компонентов клеточного состава, активизации клеток Купфера и выбросу цитокинов, способствующих поражению клеток печени. В дополнение к этому низкий уровень адеметионина сенсибилизирует печень к повреждению, вызванному липополисахаридами, и стимулирует экспрессию и высвобождение провоспалительных цитокинов [49].

Транссульфурационный путь превращает гомоцистеин в цистеин и в конечном счете в сульфаты и восстановленный глутатион, который служит важным внутриклеточным антиоксидантом [44]. Кроме того, некоторая часть цистеина направлена на синтез таурина и белка в соответствии с потребностями клеток. Таурин также задействован в детоксицирующей функции печени и вовлечен в процесс конъюгации желчных кислот [50]. В процессе аминопропилирования адеметионин преобразуется в декарбоксилированную форму, а аминопропильная группа переносится на путресцин. В результате образуются полиамины спермидин и спермин - основные элементы клеточного роста [51].

Прием адеметионина исследовали при различных патологиях печени с использованием разных доз и продолжительности действия. Было установлено, что у пациентов с хронической и алкогольной болезнью печени адеметионин способствует нормализации уровня печеночных трансаминаз, повышению уровня глутатиона, устранению признаков и симптомов усталости, зуда и желтухи [14, 44].

Кроме того, положительный эффект терапии адеметионином, к которому относится оригинальный препарат адеметионина, продемонстрирован в большом количестве исследований у пациентов с НАЖБП [51].

Так, в недавнем исследовании, проведенном итальянскими учеными, изучалось непосредственное влияние адеметионина на стеатоз, индуцированный жирными кислотами, и окислительный стресс в гепатоцитах и клетках эндотелия. Гепатомные клетки FaO и эндотелиальные клетки HECV (human vascular endothelial cells), подвергнутые воздействию смеси олеат/пальмитат в течение 3 ч, использовались в качестве моделей стеатоза печени и дисфункции эндотелия. Впоследствии клетки инкубировали в течение 24 ч с добавлением различных концентраций адеметионина (25, 50 и 100 мкМ) [14]. Для оценки накопления липидов определяли внутриклеточное содержание ТГ, индикатором окислительного стресса стал уровень перекисного окисления липидов, а для оценки активности эндотелиальных клеток определяли уровень оксида азота. В ходе данного исследования было установлено, что адеметионин существенно снижал накопление липидов и окислительный стресс в гепатоцитах, преимущественно за счет стимулирования поступления ЖК в митохондрии для β-окисления и высвобождения ТГ. Адеметионин также уменьшал накопление липидов и продукцию оксидантов (активные формы кислорода и оксид азота) [14, 44, 52].

В исследовании G. Manzillo и соавт. изучалась эффективность внутривенного введения оригинального препарата адеметионина в дозе 800 мг/сут в течение 14 дней с последующим продолжением перорального приема. У 60% обследованных было отмечено снижение уровня показателей печеночных трансаминаз, более чем у 70% пациентов клиническая симптоматика ослабла или полностью исчезла, что достоверно превышало показатели контрольной группы, получавшей плацебо [14, 44, 53].

В отечественном исследовании А.Ю. Барановского и соавт. показано, что назначение оригинального адеметионина при НАЖБП способствовало снижению биохимических показателей, в частности не только уровня трансаминаз, но и уровня гликемии. Также была выявлена тенденция к уменьшению ультрасонографического стеатоза печени и нормализации ИМТ. Помимо прочего, положительный эффект от приема адеметионина сохранялся до 3 мес [54]. Аналогичные результаты получены у M.A. Lei и соавт. Применение оригинального препарата адеметионина у пациентов с НАСГ привело к снижению уровня АЛТ, АСТ, снижению ТГ, холестерина и нормализации ультразвуковой картины у 60% обследованных [55].

В обсервационном исследовании M.P. Virukalpattigo­palratnam и соавт., включавшем 250 больных с внутрипеченочным холестазом на фоне НАЖБП, установлено, что на фоне приема препарата оригинального адеметионина произошло значимое снижение уровня печеночных трансаминаз, а также уменьшение интенсивности симптомов и признаков холестаза. Терапия препаратом адеметионина статистически значимо снижала (p<0,0001) количество дней временной нетрудоспособности у пациентов [56].

L. Boming провел наблюдательное исследование по изучению эффективности перорального приема адеметионина по 500 мг 2 раза в сутки в сравнении с контрольной группой, получавшей витамин С в дозе 200 мг 3 раза в день в течение 8 нед. Группы были сопоставимы между собой, также в ходе исследования было скорректировано питание обследуемых с целью уменьшения потребления жиров, легкоусвояемых углеводов и приема алкоголя. К концу исследования в группе адеметионина у 51% исследуемых пациентов отмечалось снижение уровня ТГ на 30%, общего холестерина более чем на 20%, показатели печеночной дисфункции пришли в норму, клинические проявления заболевания минимизировались или исчезли, в связи с чем данная терапия была оценена как высокоэффективная. Для 38,7% больных качество терапии было оценено как эффективное: выраженность кожного зуда уменьшилась, уровень холестерина плазмы крови снизился на 10-20%, содержание ТГ в крови уменьшилось на 20-30% и/или нормализовалась функция печени. При этом общий терапевтический ответ составил 90,3% [14, 57],

В систематическом обзоре и метаанализе T. Guo и соавт. 11 рандомизированных клинических исследований, в которые были включены 705 пациентов, были подтверждены эффективность и безопасность адеметионина в лечении хронических заболеваний печени. Показано, что адеметионин может быть использован в качестве базисной терапии с целью улучшения функции печени (в особенности благодаря безопасности, так как в исследование включены беременные) [58].

Заключение

За последние годы МАЖБП стала приобретать глобальное значение и в настоящее время поражает каждого четвертого жителя планеты. МАЖБП обошла алкоголизм как самую распространенную причину хронических заболеваний печени и считается важным фактором, способствующим развитию цирроза. МАЖБП тесно связана с ИР, ожирением и СД2. Сосуществование этих заболеваний создает значительные трудности в ведении таких пациентов, подчеркивая необходимость комплексного подхода. В связи с общими патофизиологическими механизмами развития между СД2 и МАЖБП целесообразно назначение гепатопротекторной терапии.

Оригинальный препарат адеметионин - гепатопротектор, который не только способен улучшать функцию печени, но и обладает дополнительными метаболическими преимуществами. Таким образом, адеметионин представляет собой эффективное лекарственное средство для терапии МАЖБП при СД2 и может быть рекомендован для включения в комплексную терапию данного состояния.

Литература

1. Le M.H., Yeo Y.H., Li X., Li J., Zou B., Wu Y. et al. 2019 Global NAFLD Prevalence: a systematic review and meta-analysis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2022. Vol. 20. P. 2809-2817.e28.

2. Peeters A., Barendregt J., Willekens F., Mackenbach J., Al Mamun A., Bonneux L. Obesity in adulthood and its consequences for life expectancy: a life-table analysis // Ann. Intern. Med. 2003. Vol. 138. P. 24-32. DOI: https://doi.org/10.7326/0003-4819-138-1-200301070-00008

3. Powell E.E., Wong V.W., Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease // Lancet. 2021. Vol. 397. P. 2212-2224. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0140-6736(20)32511-3

4. Minhas A.M.K., Jain V., Maqsood M.H., Pandey A., Khan S.S., Fudim M. et al. Non-alcoholic fatty liver disease, heart failure, and long-term mortality: insights from the national health and nutrition examination survey // Curr. Probl. Cardiol. 2022. Vol. 47. Article ID 101333.

5. Rojas Y.A.O., Cuellar C.L.V., Barrón K.M.A., Arab J.P., Miranda A.L. Non-alcoholic fatty liver disease prevalence in Latin America: a systematic review and meta-analysis // Ann. Hepatol. 2022. Vol. 27: 100706.

6. Younossi Z.M., Koenig A.B., Abdelatif D., Fazel Y., Henry L., Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease - meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Hepatology. 2016. Vol. 64. P. 73-84.

7. Bril F., Sanyal A., Cusi K. Metabolic syndrome and its association with nonalcoholic steatohepatitis // Clin. Liver Dis. 2023. Vol. 27, N 2. P. 187-210. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cld.2023.01.002

8. Lomonaco R., Godinez Leiva E., Bril F. et al. Advanced liver fibrosis is common in patients with type 2 diabetes followed in the outpatient setting: the need for systematic screening // Diabetes Care. 2021. Vol. 44, N 2. P. 399-406. DOI: https://doi.org/10.2337/dc20-1997

9. Younossi Z.M., Golabi P., Paik J.M., Henry A., Van Dongen C., Henry L. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review // Hepatology. 2023. Vol. 77, N 4. P. 1335-1347. DOI: https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000004

10. Nogueira J.P., Cusi K. Role of insulin resistance in the development of nonalcoholic fatty liver disease in people with type 2 diabetes: from bench to patient care // Diabetes Spectr. 2024. Vol. 37, N 1. P. 20-28. DOI: https://doi.org/10.2337/dsi23-0013

11. Stefan N., Cusi K. A global view of the interplay between non-alcoholic fatty liver disease and diabetes // Lancet Diabetes Endocrinol. 2022. Vol. 10, N 4. P. 284-296. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(22)00003-1

12. Habibullah M., Jemmieh K., Ouda A., Haider M.Z., Malki M.I., Elzouki A.N. Metabolic-associated fatty liver disease: a selective review of pathogenesis, diagnostic approaches, and therapeutic strategies // Front. Med. (Lausanne). 2024. Vol. 11. Article ID 1291501. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2024.1291501 PMID: 38323033; PMCID: PMC 10845138.

13. Barrera F., Uribe J., Olvares N., Huerta P., Cabrera D., Romero-Gómez M. The Janus of a disease: diabetes and metabolic dysfunction-associated fatty liver disease // Ann. Hepatol. 2024; Apr 15: 101501. DOI: https://doi.org/10.1016/j.aohep.2024.101501 Epub ahead of print. PMID: 38631419.

14. Полякова О.А., Козгунова Л.Д., Остроумова О.Д. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени: роль адеметионина // Фарматека. 2023. Т. 30, № 1-2. С. 54-62. DOI: https://doi.org/10.18565/pharmateca.2023.1-2.54-62

15. Ipsen D.H., Lykkesfeldt J., Tveden-Nyborg P. Molecular mechanisms of hepatic lipid accumulation in non-alcoholic fatty liver disease // Cell. Mol. Life Sci. 2018. Vol. 75. P. 3313-3327. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-018-2860-6

16. Newberry E.P., Xie Y., Kennedy S., Han X., Buhman K.K., Luo J. et al. Decreased hepatic triglyceride accumulation and altered fatty acid uptake in mice with deletion of the liver fatty acid-binding protein gene // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. P. 51 664-51 672. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M309377200

17. Auinger A., Valenti L., Pfeuffer M., Helwig U., Herrmann J., Fracanzani A.L. et al. A promoter polymorphism in the liver-specific fatty acid transport protein 5 is associated with features of the metabolic syndrome and steatosis // Horm. Metab. Res. 2010. Vol. 42. P. 854-859. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0030-1267186

18. Koonen D.P., Jacobs R.L., Febbraio M., Young M.E., Soltys C.L., Ong H. et al. Increased hepatic CD 36 expression contributes to dyslipidemia associated with diet-induced obesity // Diabetes. 2007. Vol. 56. P. 2863-2871. DOI: https://doi.org/10.2337/db07-0907

19. Moreno-Fernandez M.E., Giles D.A., Stankiewicz T.E., Sheridan R., Karns R., Cappelletti M. et al. Peroxisomal β-oxidation regulates whole body metabolism, inflammatory vigor, and pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease // JCI Insight. 2018. Vol. 3. P. 626. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.93626

20. Hinds T.D., Hosick P.A., Chen S., Tukey R.H., Hankins M.W., Nestor-Kalinoski A. et al. Mice with hyperbilirubinemia due to Gilbert’s syndrome polymorphism are resistant to hepatic steatosis by decreased serine 73 phosphorylation of PPARα // Am.J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 312. P. E 244-E 252. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00396.2016

21. Francque S., Verrijken A., Caron S., Prawitt J., Paumelle R., Derudas B. et al. PPARα gene expression correlates with severity and histological treatment response in patients with non-alcoholic steatohepatitis // J. Hepatol. 2015. Vol. 63. P. 164-173. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.02.019

22. Stec D.E., Gordon D.M., Hipp J.A., Hong S., Mitchell Z.L., Franco N.R. et al. Loss of hepatic PPARα promotes inflammation and serum hyperlipidemia in diet-induced obesity // Am.J. Phys. Regul. Integr. Comp. Phys. 2019. Vol. 317. P. R 733-R 745. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpregu.00153.2019

23. Hong S., Gordon D., Stec D.E., Hinds T.D. Bilirubin: a ligand of the PPARα nuclear receptor // Nuclear Receptors: The Art and Science of Modulator Design and Discovery / ed. M.Z. Badr. Cham : Springer International Publishing, 2021. P. 463-482.

24. Knebel B., Haas J., Hartwig S., Jacob S., Köllmer C., Nitzgen U. et al. Liver-specific expression of transcriptionally active SREBP-1c is associated with fatty liver and increased visceral fat mass // PLoS One. 2012. Vol. 7. Article ID e31812. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0031812

25. Iizuka K., Takao K., Yabe D. ChREBP-mediated regulation of lipid metabolism: involvement of the gut microbiota, liver, and adipose tissue // Front. Endocrinol. 2020. Vol. 11. Article ID 587189. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.587189

26. Dentin R., Benhamed F., Hainault I., Fauveau V., Foufelle F., Dyck J.R. et al. Liver-specific inhibition of ChREBP improves hepatic steatosis and insulin resistance in Ob/Ob mice // Diabetes. 2006. Vol. 55. P. 2159-2170. DOI: https://doi.org/10.2337/db06-0200

27. Gurung M., Li Z., You H., Rodrigues R., Jump D.B., Morgun A. et al. Role of gut microbiota in type 2 diabetes pathophysiology // EBioMedicine. 2020. Vol. 51. Article ID 102590. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.11.051

28. Yuan J., Chen C., Cui J., Lu J., Yan C., Wei X. et al. Fatty liver disease caused by high-alcohol-producing Klebsiella pneumoniae // Cell Metab. 2019. Vol. 30, N 4. P. 675-688.e7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.08.018

29. Theofilis P., Vordoni A., Kalaitzidis R.G. Trimethylamine N-oxide levels in non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis // Metabolites. 2022. Vol. 12, N 12. Article ID 1243. DOI: https://doi.org/10.3390/metabo12121243

30. Ponziani F.R., Bhoori S., Castelli C., Putignani L., Rivoltini L., Del Chierico F. et al. Hepatocellular carcinoma is associated with gut microbiota profile and inflammation in nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2019. Vol. 69. P. 107-120. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.30036

31. Trebicka J., Macnaughtan J., Schnabl B., Shawcross D.L., Bajaj J.S. The microbiota in cirrhosis and its role in hepatic decompensation // J. Hepatol. 2021. Vol. 75. P. S 67-S 81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.11.013

32. ElSayed N.A., Aleppo G., Aroda V.R., Bannuru R.R., Brown F.M., Bruemmer D. et al. 4. Comprehensive medical evaluation and assessment of comorbidities: standards of care in diabetes-2023 // Diabetes Care. 2023. Vol. 46. P. S 49-S 67. DOI: https://doi.org/10.2337/dc23-S 004

33. Arrese M., Barrera F., Triantafilo N., Arab J.P. Concurrent nonalcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes: diagnostic and therapeutic considerations // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019. Vol. 13. P. 849-886. DOI: https://doi.org/10.1080/17474124.2019.1649981

34. Scoditti E., Marchesini G., Gastaldelli A. Hunting for progressive NAFLD in Type 2 diabetes: do not trust liver enzymes! // Diabetes Care. 2023. Vol. 46. P. 1332-1334. DOI: https://doi.org/10.2337/dci23-0027

35. Castera L., Laouenan C., Vallet-Pichard A., Vidal-Trécan T., Manchon P., Paradis V. et al. High prevalence of NASH and advanced fibrosis in type 2 diabetes: a prospective study of 330 outpatients undergoing liver biopsies for elevated ALT, using a low threshold // Diabetes Care. 2023. Vol. 46. P. 1354-1362. DOI: https://doi.org/10.2337/dc22-2048

36. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени - заболевание XXI века // Consilium Medicum. 2022. Т. 24, № 5. С. 325-332. DOI: https://doi.org/10.26442/20751753.2022.5.201532

37. Maldonado-Rojas A.D.C., Zuarth-Vázquez J.M., Uribe M., Barbero-Becerra V.J. Insulin resistance and Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD): pathways of action of hypoglycemic agents // Ann. Hepatol. 2024. Vol. 29, N 2. Article ID 101182. DOI: https://doi.org/10.1016/j.aohep.2023.101182

38. Chan W.K., Chuah K.H., Rajaram R.B., Lim L.L., Ratnasingam J., Vethakkan S.R. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD): a state-of-the-art review // J. Obes. Metab. Syndr. 2023. Vol. 32, N 3. P. 197-213. DOI: https://doi.org/10.7570/jomes23052 Epub 2023 Sep 13. PMID: 37700494; PMCID: PMC 10583766.

39. Мишина Е.Е., Майоров А.Ю., Боголюбова А.В., Богомолов П.О., Мациевич М.В., Кокина К.Ю. Взгляд на новые терапевтические возможности у больных с неалкогольной жировой болезнью печени // Ожирение и метаболизм. 2019. Т. 16, № 3. С. 37-45. DOI: https://doi.org/10.14341/omet9986

40. Lassailly G., Caiazzo R., NtandjaWandji L.C. et al. Bariatric surgery provides long-term resolution of nonalcoholic steatohepatitis and regression of fibrosis // Gastroenterology. 2020. Vol. 159. P. 1290-1301. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.06.006

41. Cho Y., Rhee H., Kim Y.E., Lee M., Lee B.W., Kang E.S. et al. Ezetimibe combination therapy with statin for non-alcoholic fatty liver disease: an open-label randomized controlled trial (ESSENTIAL study) // BMC Med. 2022. Vol. 20. P. 93. DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-022-02288-2

42. Kim M.Y., Cho M.Y., Baik S.K. et al. Beneficial effects of candesartan, an angiotensin-blocking agent, on compensated alcoholic liver fibrosis - a randomized open-label controlled study // Liver Int. 2012. Vol. 32, N 6. P. 977-987. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2012.02774.x

43. Суплотова Л.А., Кульмаметова Д.С., Федорова А.И., Душина Т.С., Макарова О.Б. Влияние ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа на неалкогольную жировую болезнь печени // Медицинский совет. 2022. № 15. С. 83-89. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-ingibitorov-natriy-glyukoznogo-kotransportera-2-go-tipa-na-nealkogolnuyu-zhirovuyu-bolezn-pecheni (дата обращения: 06.05.2024).

44. Полухина А.В., Винницкая Е.В., Сандлер Ю.Г., Хайменова Т.Ю. Адеметионин лечении неалкогольной жировой болезни печени // Медицинский совет. 2017. №15. С. 104-111. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ademetionin-v-lechenii-nealkogolnoy-zhirovoy-bolezni-pecheni (дата обращения: 05.06.2024).

45. Kjaer M.B., George J., Kazankov K., Gronbæk H. Current perspectives on the pathophysiology of metabolic associated fatty liver disease: are macrophages a viable target for therapy? // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021. Vol. 15. P. 51-64. DOI: https://doi.org/10.1080/17474124.2020.1817740

46. Mato J.M., Lu S.C. Role of S-adenosyl-L-methionine in liver health and injury // Hepatology. 2007. Vol. 45. P. 1306-1312.

47. Bottiglieri T. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside-molecular basis of a pleiotrophic molecule // Am.J. Clin. Nutr. 2002. Vol. 76. P. 1151S-1157S.

48. Li Z., Agellon L.B., Allen T.M., Umeda M., Jewell L., Mason A., Vance D.E. The ratio of phosphatidylcholine to phosphatidylethanolamine influences membrane integrity and steatohepatitis // Cell Metab 2006. Vol. 3. P. 321-331.

49. Fu S., Yang L., Li P., Hofmann O., Dicker L., Hide W. et al. Aberrant lipid metabolism disrupts calcium homeostasis causing liver endoplasmic reticulum stress in obesity // Nature. 2011. Vol. 473. P. 528-531.

50. Noureddin M., Mato J.M., Lu S.C. Nonalcoholic fatty liver disease: update on pathogenesis, diagnosis, treatment and the role of S-adenosylmethionine // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2015. Vol. 240, N 6. P. 809-820. DOI: https://doi.org/10.1177/1535370215579161 Epub 2015 Apr 13. PMID: 25873078; PMCID: PMC 4818965.

51. Saigal S., Kapoor D., Roy D. Ademetionine in patients with liver disease: a review // Int. J. Res. Med. Sci. 2019. Vol. 7, N 6. P. 2482-2493. DOI: https://doi.org/10.18203/2320-6012.ijrms20192550

52. Vergani L., Baldini F., Khalil M., Voci A., Putignano P., Miraglia N. New perspectives of S-adenosylmethionine (SAMe) applications to attenuate fatty acid-induced steatosis and oxidative stress in hepatic and endothelial cells // Molecules. 2020. Vol. 25, N 18. Article ID 4237. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules25184237

53. Manzillo G., Piccinino F., Surrenti C., Frezza M., Giudici G.A., Le Grazie C. Multicentre double-blind placebo-controlled study of intravenous and oral S-adenosyl-L-methionine (SAMe) in cholestatic patients with liver disease // Drug Investig. 1992. Vol. 4. P. 90-100. DOI: https://doi.org/10.1007/BF03258369

54. Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Марченко Н.В. Применение S-аденозилметионина (Гептрала^®) в терапии больных неалкогольным стеатогепатитом // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2010. № 1. С. 3-10.

55. Lei M.A. Observation of efficacy of treating non-alcoholic steatohepatitis by S-adenosyl-methionine // Chinese Hepatol. 2011. Vol. 16, N 5.

56. Virukalpattigopalratnam M.P., Singh T., Ravishankar A.C. Heptral (ademetionine) in patients with intrahepatic cholestasis in chronic liver disease due to non-alcoholic liver disease: results of a multicentre observational study in India // J. Indian Med. Assoc. 2013. Vol. 111, N 12. P. 856-859.

57. Boming L. Observation of efficacy of ademetionine for treating non-alcoholic fatty liver disease // Chinese Hepatol. 2011. Vol. 16, N 4. P. 350-351.

58. Guo T., Chang L., Xiao Y., Liu Q. S-adenosyl-L- methionine for the treatment of chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 3. P. 1-17. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122124

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)