Патофизиологически обоснованное лечение сахарного диабета 2 типа ингибиторами дипептидилпептидазы 4

• Егшатян Лилит Ваниковна

Резюме

Современное здравоохранение постоянно сталкивается с проблемой вспышек острых инфекций и активного роста хронических неинфекционных заболеваний, таких как сахарный диабет 2-го типа (СД2), патология почек и сердечно-сосудистой системы. Последние относятся к многофакторным заболеваниям, которые характеризуются общими свойствами патологических процессов и множественной этиологией. Сочетание СД2, хронической болезни почек и/или патологии сердечно-сосудистой системы оказывает взаимное отягощающее влияние и повышает смертность пациентов с СД. Хронические осложнения СД зависят от длительности существования гипергликемии и минимизируются при использовании современных антигипергликемических средств на начальных этапах заболевания. Согласно клиническим рекомендациям, при недостаточности эффекта метформина можно комбинировать его с сахароснижающим препаратом второй или третьей линии. Многочисленные результаты исследований эффективности и безопасности ингибиторов дипептидилпептидазы‑4 (иДПП‑4) подтверждают потенциальную пользу их применения у пациентов с СД2, а также в сочетании с патологией почек и/или различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, включая артериальную гипертензию, атеросклероз коронарных сосудов, кальцифицирующую болезнь аортального клапана или сердечную недостаточность. В данном обзоре обобщены последние данные эффективности и безопасности применения иДПП‑4 при сердечно-сосудистых и почечных заболеваниях у пациентов с СД2. Кроме того, обсуждается появление дженериков иДПП‑4, отвечающих критериям качества и уверенно занимающих на российском аптечном рынке лидирующие места. Один из основных производителей дженериков - компания Gedeon Richter (Венгрия) с препаратами Агарта^® (вилдаглиптин), Агарта^®Мет (вилдаглиптин + метформин) и Ситадиаб^® (ситаглиптин).

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа; сердечно-сосудистые заболевания; хроническая болезнь почек; ингибиторы дипептидилпептидазы 4; Агарта®; Агарта®Мет; Ситадиаб®

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) представляет собой социально значимое многофакторное заболевание, которое непосредственно или при развитии его осложнений может привести к смерти больного. По последним оценкам экспертов Международной диабетической федерации, опубликованным в 2021 г., распространенность СД в мире среди взрослого населения составила 536 млн человек, а по предварительным подсчетам и прогнозам, к 2045 г. значительно увеличится и составит примерно 783,2 млн человек [1]. Отечественные и зарубежные клинические рекомендации указывают на важность раннего начала коррекции гипергликемии с использованием современных лекарственных средств c доказанной эффективностью и безопасностью, а также их рациональные комбинации с целью профилактики микро- и макрососудистых осложнений заболевания [1, 2]. Несмотря на наличие множества антигипергликемических препаратов, до сих пор актуальны и до конца не решены задачи достижения целевых показателей гликированного гемоглобина и минимизации риска развития гипогликемий с формированием тяжелых сосудистых осложнений у большинства пациентов с СД2 [2]. Для решения этих задач продолжаются поиски молекул, отвечающих всем современным требованиям, и проводятся крупные международные исследования, по итогам которых периодически пересматриваются подходы к коррекции гипергликемии и целевые значения контроля.

Изучение физиологии и патофизиологии гормонов инкретинового ряда привело к созданию новой группы антигипергликемических средств, препараты которой активно используются с 2005 г. Инкретины благодаря своим уникальным преимуществам, таким как минимальный риск развития гипогликемии и незначительное количество побочных эффектов, положительное влияние на снижение массы тела и сердечно-сосудистых рисков, усиление глюкозозависимой активности β-клеток поджелудочной железы, подавление гиперсекреции глюкагона и т. д., за 20 лет использования заняли лидирующее место в терапии СД2 [3]. Согласно основным зарубежным документам по лечению пациентов с СД (консенсусу экспертов Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета), при высоком риске развития гипогликемий приоритетным стало назначение препаратов из группы ингибиторов дипептидилпептидазы‑4 (иДПП‑4) [4]. На основании результатов крупных клинических исследований, хорошей переносимости и доступности наблюдается стремительный рост популярности применения иДПП‑4 на разных этапах течения СД2.

Физиология и патофизиология инкретиновых гормонов

Первое упоминание о роли гормонов инкретинового ряда встречается в работах британских ученых W. Bayliss и E. Starling [5], а первое их применение у пациентов с СД описано в работах B. Moore и соавт. [6] еще 100 лет назад. К основным инкретинам относятся глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и глюкагоноподобный пептид (ГПП). Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид синтезируется К-клетками слизистой оболочки кишечника, в основном - двенадцатиперстной и тощей кишки. ГПП‑1 и ГПП‑2, как и глюкагон, относятся к продуктам гена проглюкагона. В процессе транскрипции гена проглюкагона в L-клетках дистальных отделов тонкой кишки синтезируются ГПП‑1, ГПП‑2 и глицентин, а в α-клетках поджелудочной железы - глюкагон [7, 8]. Разные молекулы ГПП имеют схожую структуру, однако отличаются по выраженности биологических эффектов. На модели экспериментальных животных показано, что они намного более выражены у ГПП‑1, в отличие от ГПП‑2 [7, 8]. Эффекты инкретиновых гормонов в организме человека взаимосвязаны и действуют по принципу взаимной регуляции. Например, посредством нейрогуморальных механизмов глюкозозависимый инсулинотропный полипептид стимулирует продукцию ГПП‑1. Инкретины, активируя свои рецепторы в центральной и периферической нервной системе, усиливают секрецию инсулина после перорального употребления глюкозы, снижают секрецию глюкагона, аппетит, уменьшают количество употребляемой пищи, перистальтику желудка, замедляют эвакуацию пищи из желудка, что опо­средованно также снижает уровень гликемии. Из сигналов желудочно-кишечного тракта, поступающих к эндокринной части поджелудочной железы (глюкоза, инкретины, сигналы автономной нервной системы), инкретиновые гормоны вносят наибольший вклад. Инкретины также стимулируют пролиферацию и жизнеспособность β-клеток в изолированных клеточных культурах и способствуют увеличению их массы [8, 9]. Секреция и концентрация инкретинов в организме человека зависят не только от уровня гликемии/гликированного гемоглобина, но и от массы тела человека, уровня глюкагона и свободных жирных кислот натощак, также активности фермента дипептидилпептидазы‑4 (ДПП‑4). Поскольку инкретины активно расщепляются ферментом ДПП‑4, они имеют короткий период полужизни: у нативного гормона ГПП‑1 он составляет всего 2 мин, а глюкозозависимый инсулинотропный полипептид - 5-7 мин [9-11].

Экспрессия ДПП‑4, также известного как поверхностный антиген Т-клеток CD26, выявлена во многих тканях (в легких, тонком кишечнике, головном мозге, поджелудочной железе, почках, матке, кровеносных сосудах, предстательной железе, селезенке, тимусе, лимфатических узлах и т. д.) и клетках организма человека (в эпителиальных и иммунных клетках, также в клетках внутренней оболочки) с высокой долей экспрессии в почках и тонкой кишке [12]. Существует также растворимая форма ДПП‑4, которая обнаруживается в разных биологических жидкостях организма. Концентрация и активность данной формы легко обнаруживаются в сыворотке или плазме, что указывает на его потенциальную возможность стать биомаркером некоторых заболеваний в будущем.

Секреция и влияние инкретинов на организм значительно ослабевают при наличии у пациента СД2, что играет доминирующую роль в развитии и течении заболевания. К изменениям эффектов инкретинов при наличии СД относятся нарушение секреции инсулина после приема пищи и формирование резистентности β-клеток к действию ГПП‑1 (в отличие от глюкозозависимого инсулинотропного полипептида), а также полное отсутствие влияния глюкозозависимого инсулинотропного полипептида на секрецию инсулина во второй фазе. Все эти патофизиологические изменения стали основанием для создания современных групп антигипергликемических препаратов, таких как иДПП‑4, восстанавливающих нормальные концентрации инкретинов в крови, и агонистов рецепторов ГПП‑1, устойчивых к разрушению и создающих в организме фармакологические концентрации [8, 11].

Ингибиторы дипептидилпептидазы‑4

На сегодняшний день после проведения многоцентровых исследований и метаанализов требования к антигипергликемическим препаратам ужесточены и важным аспектом считается отсутствие отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему, способности вызывать тяжелые гипогликемии, влиять на набор массы тела [13]. В наши дни для всех новых препаратов, используемых в терапии СД, до регистрации их молекул требуется доказать безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы и получить разрешение от Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США. С точки зрения безопасности применения и кардиопротекции наиболее перспективна молекула ГПП‑1. Однако, как любой белковый гормон, эндогенная молекула ГПП‑1 не оказывает длительного действия, ее инсулинотропные эффекты осуществляются недолго, до расщепления сериновой протеазой (ДПП‑4). С целью предотвращения инактивации и преодоления нестабильности нативной молекулы ГПП‑1, а также для создания нового терапевтического подхода в терапии СД2 были синтезированы лекарственные средства, влияющие на гипергликемию в результате блокировки активности фермента ДПП‑4, - ингибиторы ДПП‑4 [8, 14].

Основной механизм действия иДПП‑4 заключается в увеличении концентрации ГПП‑1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида за счет подавления ферментативной активности ДПП‑4 [14]. Ингибиторы ДПП‑4 также увеличивают содержание в организме множества других пептидов, расщепляющихся ДПП‑4 - субстратного фактора‑1α (SDF‑1α), хемокинов, нейропептидов и вазоактивных пептидов, которые вместе с ГПП‑1 оказывают благоприятное влияние на организм. Положительный эффект иДПП‑4 заключается в снижении сывороточных концентраций ДПП‑4 и уменьшении ее отрицательного влияния на ткани [15]. По сравнению с другими сахароснижающими средствами выгодно отличающимися свойствами иДПП‑4 будут уменьшение гипергликемии без риска развития гипогликемии, ожирения и сердечно-сосудистых осложнений [16].

Сердечно-сосудистая безопасность считается краеугольным камнем проводимой терапии у пациентов с СД2. За последние годы было проведено 5 клинических исследований безопасности применения иДПП‑4 в отношении сердечно-сосудистой системы: EXAMINE, SAVOR-TIMI 53, TECOS, CARMELINA и CAROLINA (табл. 1) [17]. Первичной конечной точкой этих клинических исследований были серьезные неблагоприятные большие сердечно-сосудистые события (MACE, от англ. Major adverse cardiovascular event), определяемые как смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный острый инфаркт миокарда и нефатальный инсульт, а в TECOS развитие нестабильной стенокардии и госпитализация по этой причине также стали первичной конечной точкой [18]. В исследовании EXAMINE и SAVOR-TIMI 53 в группы приема иДПП‑4 или плацебо были включены пациенты с СД2, которые перенесли за 15-90 дней до рандомизации острый коронарный синдром. В группах приема иДПП‑4 показатели комбинированной конечной точки MACE были сопоставимы с показателями контрольной группы, что демонстрирует сердечно-сосудистую безопасность алоглиптина и саксаглиптина [19, 20]. Аналогичным образом в исследовании TECOS ситаглиптин подтвердил свой нейтральный эффект на композитную четырехкомпонентную конечную точку MACE. Благодаря этим результатам ситаглиптин стал наиболее часто используемым иДПП‑4 в мире [21].

В недавно завершенных исследованиях CAROLINA и CARMELINA свою сердечно-сосудистую безопасность доказал еще один иДПП‑4 - линаглиптин. По сравнению с тремя предыдущими плацебо-контролируемыми исследованиями в исследование CARMELINA были включены пациенты с СД2 и высоким риском развития сердечной-сосудистых и/или почечных осложнений, у которых оценивалось влияние линаглиптина на эти системы и безопасность его применения. Основные вторичные конечные точки были представлены временем до первого случая развития терминальной стадии почечной недостаточности, смертельного случая от болезни почек или стабильного снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации на ≥40% исходного уровня. Профиль безопасности иДПП‑4 был сопоставим с плацебо на фоне стандартной терапии. Комбинированная вторичная конечная точка также подтвердила отсутствие различий с группой контроля. По сравнению с плацебо лечение линаглиптином замедлило прогрессирование альбуминурии, включая переход от нормальной альбуминурии к микроальбуминурии / макроальбуминурии или от микроальбуминурии к макроальбуминурии [22].

Тем временем в исследовании CAROLINA у пациентов с СД2, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых событий, в качестве препарата сравнения использовали глимепирид. В связи с этим CAROLINA считается уникальным исследованием, поскольку сравнивает иДПП‑4 с производными сульфонилмочевины. Производные сульфонилмочевины относятся к гипогликемическим препаратам второго ряда, обычно используемым после метформина, и их безопасность для сердечно-сосудистой системы всегда была спорной [23]. Исследование достигло первичной конечной точки у 11,8% в группе пациентов, принимающих линаглиптин и у 12,0% в группе лечения глимепиридом. Результаты этого исследования еще раз доказали безопасность применения линаглиптина.

Таким образом, каждое из этих исследований продемонстрировало, что добавление иДПП‑4 к стандартной терапии не увеличивало риск развития MACE. Однако в исследовании SAVOR-TIMI 53 применение саксаглиптина увеличило риск госпитализаций пациентов по причине сердечной недостаточности, особенно у пациентов с СД2 и повышенным уровнем натрийуретического пептида, предшествующей сердечной недостаточностью или хроническим заболеванием почек, но это не было связано с увеличением сердечно-сосудистой смертности или смертности от всех причин [24]. Более того, в других исследованиях оценки безопасности применения иДПП‑4 в отношении сердечно-сосудистой системы не получены такие данные, что исключает класс-эффект. В настоящее время не проводились крупные исследования для оценки безопасности и влияния вилдаглиптина на сердечно-сосудистые исходы, но имеются когортные исследования, показывающие его безопас­ность относительно других сахароснижающих препаратов [25]. Кроме этого, недавно завершенное исследование VERIFY также показало, что раннее комбинирование вилдаглиптина и метформина на старте лечения СД2 обеспечивает значительное и эффективное достижение, а также поддержание контроля гликемии без увеличения риска гипогликемии, набора массы тела и сердечно-сосудистых событий [26].

Многочисленные фундаментальные исследования показали, что иДПП‑4 играют благоприятную роль при гипертензии, кальцифицирующей болезни аортального клапана, атеросклерозе коронарных сосудов или сердечной недостаточности, а также эффективно улучшают нарушенную функцию эндотелия, уменьшают хроническое системное воспаление, окислительный стресс и обеспечивают вазодилатацию через ГПП‑1-зависимые и независимые пути (табл. 2) [17, 27-29]. Эти положительные эффекты по отдельности кажутся слабыми, однако их комбинация может привести к суммации и достижению положительного влияния в отношении сердечно-сосудистой системы.

Необходимо отметить, что иДПП‑4 имеют свои уникальные преимущества, такие как низкая частота развития гипогликемии, небольшое количество побочных эффектов, отсутствие увеличения массы тела и пероральный прием без титрования дозы. Еще одним положительным свойством иДПП‑4 считается их эффективность и безопасность у пациентов с нарушением функции почек [16]. При диабетической нефропатии иДПП‑4 оказывают антифиброзные эффекты и замедляют прогрессирование почечной недостаточности [30]. В отличие от метформина, оказывающего протективное действие на канальцевый аппарат нефрона, иДПП‑4 оказывают ренопротективное влияние на клубочковый аппарат почек. Таким образом, комбинация этих двух препаратов позволит оказать комплексное защитное действие на почку. В мембранах щеточной каемки эпителия проксимальных канальцев почек ДПП‑4 находится в комплексе с натрий-водородным обменником 3-го подтипа (NHE 3). Таким образом, в результате подавления экспрессии либо передачи сигналов и/или активности фермента ДПП‑4 наблюдается увеличение экскреции натрия и воды [31].

Как уже было сказано, ДПП‑4 (CD 26) широко экспрессируется в различных тканях и клетках организма [12, 32]. В связи с чем в настоящее время активно изучаются возможные биологические эффекты ДПП‑4 и различные молекулярные пути для разработки новых лекарственных препаратов и методов лечения заболеваний, не ассоциированных с гипергликемией. Например, в обзорной статье H. Zou и соавт. [33] рассматривается использование препаратов на основе ДПП‑4 для лечения бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, а также рака легких.

Дженерики ингибиторов дипептидилпептидазы‑4

A. Maloney и соавт. проанализировали 229 рандомизированных клинических исследования с включением 121 914 пациентов для оценки эффективности препаратов при лечении СД2. С целью обеспечения непредвзятого сравнения результатов лечения анализы скорректированы с учетом важных различий между исследованиями, включая продолжительность терапии, исходный уровень гликированного гемоглобина и дозы лекарств. Риск гипогликемии в целом был очень низким для иДПП‑4, ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 и тиазолидиндионов. При этом иДПП‑4 показали эффективное снижение гликированного гемоглобина (0,5-1,0%) и адекватный контроль гликемии [34]. Поскольку к терапии пациентов с СД2 необходимо подходить персонализированно исходя из клинического состояния, результаты клинических исследований подготовили нишу и помогли иДПП‑4 прочно войти в медицинскую практику. На сегодняшний день эту группу инновационных препаратов назначают как на первых, так и на всех этапах лечения СД2, не думая о побочных эффектах, возрасте пациента или гипогликемиях [35]. Что немаловажно, иДПП‑4 можно назначать пациентам со сниженной расчетной скоростью клубочковой фильтрации, включая тех, кто находится на заместительной почечной терапии диализом, с сокращением дозы в зависимости от стадии заболевания [36].

При дороговизне оригинальных лекарственных средств все чаще используются более доступные, но не уступающие по эффективности и безопасности воспроизведенные лекарственные средства - дженерики. Отличительной чертой со­временного фармацевтического рынка Российской Федерации стало преобладание генерических лекарственных средств как импортного, так и отечественного производства. Один из основных производителей дженериков - компания Gedeon Richter (Венгрия), чья продукция представлена более чем в 100 странах. На рынке России данная фармацевтическая компания представила следующие дженерики иДПП‑4: Агарта^® (вилдаглиптин 50 мг), Агарта^®Мет (вилдаглиптин + метформин 50+500; 50+850; 50+1000 мг) и Ситадиаб^® (ситаглиптин 100 мг), отвечающие критериям качества и уверенно занимающие на российском аптечном рынке лидирующие места.

Вилдаглиптин - представитель I поколения иДПП‑4 и первый глиптин класса цианопирролидина. Период полувыведения вилдаглиптина составляет 1,5 ч, биодоступность препарата - 85%. Вилдаглиптин улучшает гликемический контроль (снижает гликированный гемоглобин на 0,7%), вызывает ингибирование ДПП‑4 на 80% в течение 7 ч и сохраняется на 40% через 24 ч после приема однократной дозы 100 мг. Биотрансформации подвергается примерно 69% полученной дозы препарата, основной метаболит - LAY 151 (57% дозы) фармакологически неактивен и относится к продуктам гидролиза цианокомпонента [37]. Вилдаглиптин улучшает функцию β-клеток и чувствительность к инсулину [38]. Применение препарата у экспериментальных крыс с сердечной недостаточностью показало рено- и кардиопротективный эффект [39]. В клинической практике вилдаглиптин используется в монотерапии или в комбинации с другими противодиабетическими средствами [37].

Во всех областях медицины фиксированные комбинации лекарственных средств с комплементарным механизмом действия увеличивают приверженность пациентов терапии и эффективность лечения заболевания. Также в диабетологии применяется комбинация хорошо изученных сахароснижающих препаратов, что повышает шансы на более успешное управление СД2. Одним из наиболее интересных стал вариант использования вилдаглиптина совместно с метформином в фиксированной комбинации в стартовой терапии СД2, также в терапии СД2 у пожилых пациентов, поскольку титровать дозу иДПП‑4 легко, к тому же он не имеет дополнительных нежелательных явлений при сочетании с метформином, хорошо переносится, не вызывает гипогликемии [8].

Ситаглиптин представляет собой пероральный мощный высокоселективный [в отношении ДПП‑4 концентрация полумаксимального ингибирования (IC ₅₀) =18 нМ, ДПП‑8-48 000 нМ, ДПП‑9 >100 000 нМ] конкурентный и полностью обратимый иДПП‑4 [37, 40], улучшающий функцию β-клеток поджелудочной железы, глюкозозависимо усиливающий секрецию инсулина и снижающий концентрацию глюкагона посредством инкретинового сигнального пути [8, 41]. У пациентов с СД2 препарат дозозависимо ингибирует активность ДПП‑4 в плазме до 80 и 47% при измерении активности фермента через 2 и 24 ч соответственно, после введения однократной дозы 25 мг [37, 42]. В отличие от остальных иДПП‑4, основное свое действие ситаглиптин оказывает в неизмененном виде [8]. Ситаглиптин - самый изученный иДПП‑4. На фоне лечения ситаглиптином также улучшаются показатели гомеостаза: индекс функции β-клеток, соотношение проинсулин/инсулин натощак, маркеры секреции инсулина и функции β-клеток при низкой частоте развития гипогликемии и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [8, 43]. С точки зрения всех патофизиологических изменений, которые происходят при развитии и течении СД2, назначение ситаглиптина даже на поздних стадиях заболевания считается оправданным и эффективным. Интересны и перспективны данные о том, что ситаглиптин может приносить дополнительную пользу пациентам с СД2 даже в тех случаях, когда у них развивается абсолютная потребность в инсулинотерапии [8, 44].

Заключение

Ученые всего мира продолжают поиск оптимального препарата и новых методов лечения пациентов с СД2 без негативного влияния на организм. Ингибиторы ДПП‑4 играют все более важную роль благодаря своим уникальным и протективным свойствам, приближая достижение поставленных и ключевых задач. Существующие исследования показывают, что данная группа препаратов служит альтернативой инсулиновым секретагогам, при этом не вызывает гипогликемию и нейтрален в отношении прибавки массы тела. Ингибиторы ДПП‑4 оказывают рено- и кардиопротекторное действие, улучшают нарушенную функцию эндотелия, уменьшают хроническое системное воспаление, окислительный стресс и обеспечивают вазодилатацию через ГПП‑1-зависимые и независимые пути. Ранняя интенсивная стратегия лечения пациентов с СД2 считается обоснованной, поскольку способна компенсировать начальные нарушения, происходящие в исходе гипергликемии. У большего процента больных с СД2 возможно достижение целевых значений гликированного гемоглобина при раннем начале терапии препаратами группы иДПП‑4 в монотерапии или фиксированной комбинации с метформином. Несомненно, появление доступных и эффективных дженериков существенно расширяет возможности безопасного лечения СД2.

Литература

1. Sun H., Saeedi P., Karuranga S., Pinkepank M., Ogurtsova K., Duncan B.B. et al. IDF Diabetes Atlas: global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045 // Diabetes Res. Clin. Pract. 2022. Vol. 183. Article ID 109119. DOI: https://doi:10.1016/j.diabres.2021.109119

2. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A.W., Matthews D.R., Manley S.E, Cull C.A. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. 2000. Vol. 321, N 7258. P. 405-412. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.321.7258.405

3. Inzucchi S.E., McGuire D.K. New drugs for the treatment of diabetes: part II: incretin-based therapy and beyond // Circulation. 2008. Vol. 117, N 4. P. 574-584. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.735795

4. Buse J.B., Wexler D.J., Tsapas A., Rossing P., Mingrone G., Mathieu C. et al., 2019 update to: management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2020. Vol. 43, N 7. Article ID 1670. DOI: https://doi.org/10.2337/dc20-er07

5. Bayliss W., Starling E. The mechanism of pancreatic secretion // J. Physiol. 1902. Vol. 28, N 5. P. 325-353. DOI: https://doi.org/10.1113/jphysiol.1902.sp000920

6. Moore B. On the treatment of diabetus mellitus by acid extract of duodenal mucous membrane // Biochem. J. 1906. Vol. 1, N 1. P. 28-38. DOI: https://doi.org/10.1042/bj0010028

7. Hartmann B., Johnsen A.H., Orskov C., Adelhorst K., Thim L., Holst J.J. Structure, measurement, and secretion of human glucagon-like peptide-2 // Peptides. 2000. Vol. 21. P. 73-80. DOI: https://doi.org/10.1016/s0196-9781(99)00176-x

8. Егшатян Л.В. Ситаглиптин - первый ингибитор дипептидилпептидазы-4 в фиксированной комбинации с метформином // Медицинский совет. 2023. № 13. С. 116-121. DOI: https://doi.org/10.21518/ms2023-168

9. Baggio L.L., Drucker D.J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. P. 2131-2157. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.03.054

10. Holst J.J. The physiology of glucagon-like peptide 1 // Physiol. Rev. 2007. Vol. 87. P. 1409-1439. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00034.2006

11. Holst J.J., Vilsboll T., Deacon C.F. The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus // Mol. Cell. Endocrinol. 2009. Vol. 297. P. 127-136. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mce.2008.08.012

12. Huang J., Liu X., Wei Y., Li X., Gao S., Dong L. et al. Emerging role of dipeptidyl peptidase-4 in autoimmune disease // Front. Immunol. 2022. Vol. 13. Article ID 830863. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.830863

13. Eldor R., Raz I. The individualized target HbA1c: a new method for improving macrovascular risk and glycemia without hypoglycemia and weight gain // Rev. Diabet. Stud. 2009. Vol. 6. P. 6-12. DOI: https://doi.org/10.1900/RDS.2009.6.6

14. Davidson J.A. Advances in therapy for type 2 diabetes: GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors // Cleve. Clin. J. Med. 2009. Vol. 76, N 5. P. S 28-S 38. DOI: https://doi.org/10.3949/ccjm.76.s5.05

15. Mulvihill E.E., Drucker D.J. Pharmacology, physiology, and mechanisms of action of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors // Endocr. Rev. 2014. Vol. 35, N 6. P. 992-1019. DOI: https://doi.org/10.1210/er.2014-1035

16. Deacon C.F. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus // Nat. Rev. Endocrinol. 2020. Vol. 16, N 11. P. 642-653. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-020-0399-8

17. Chen S.Y., Kong X.Q., Zhang K.F., Luo S., Wang F., Zhang J.J. DPP4 as a potential candidate in cardiovascular disease // J. Inflamm. Res. 2022. Vol. 15. P. 5457-5469. DOI: https://doi.org/10.2147/JIR.S 380285

18. Patel K.V., Sarraju A., Neeland I.J., McGuire D.K. Cardiovascular effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and glucagon-like peptide-1 receptor agonists: a review for the general cardiologist // Curr. Cardiol. Rep. 2020. Vol. 22, N 10. P. 105. DOI: https://doi.org/10.1007/s11886-020-01355-5

19. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R., Nissen S.E., Bergenstal R.M., Bakris G.L. et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, N 14. P. 1327-1335. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa1305889

20. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E., Steg P.G., Davidson J., Hirshberg B. et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, N 14. P. 1317-1326. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa1307684

21. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W., Buse J.B., Engel S.S., Garg J. et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, N 3. P. 232-242. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa1501352

22. Rosenstock J., Perkovic V., Johansen O.E., Cooper M.E., Kahn S.E., Marx N. et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk: the CARMELINA randomized clinical trial // JAMA. 2019. Vol. 321, N 1. P. 69-79. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2018.18269

23. Rosenstock J., Kahn S.E., Johansen O.E., Zinman B., Espeland M.A., Woerle H.J. et al. Effect of linagliptin vs glimepiride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes: the CAROLINA randomized clinical trial // JAMA. 2019. Vol. 322, N 12. P. 1155-1166. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2019.13772

24. Zannad F., Cannon C.P., Cushman W.C., Bakris G.L., Menon V., Perez A.T. et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial // Lancet. 2015. Vol. 385, N 9982. P. 2067-2076. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(14)62225-x

25. Williams R., de Vries F., Kothny W., Serban C., Lopez-Leon S., Chu C. et al. Cardiovascular safety of vildagliptin in patients with type 2 diabetes: a European multi-database, non-interventional post-authorization safety study // Diabetes Obes. Metab. 2017. Vol. 19, N 10. P. 1473-1478. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12951

26. Matthews D.R., Paldánius P.M., Proot P., Chiang Y., Stumvoll M., Del Prato S. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial // Lancet. 2019. Vol. 394, N 10 208. P. 1519-1529. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(19)32131-2

27. Liu L., Liu J., Wong W.T., Tian X.Y., Lau C.W., Wang Y.-X. et al. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin protects endothelial function in hypertension through a glucagon-like peptide 1-dependent mechanism // Hypertension. 2012. Vol. 60, N 3. P. 833-841. DOI: https://doi.org/10.1161/hypertensionaha.112.195115

28. Choi B., Kim E.Y., Kim J.E., Oh S., Park S.-O., Kim S.-M. et al. Evogliptin suppresses calcific aortic valve disease by attenuating inflammation, fibrosis, and calcification // Cells. 2021. Vol. 10, N 1. P. 57. DOI: https://doi.org/10.3390/cells10010057

29. Xin M., Jin X., Cui X., Jin C., Piao L., Wan Y. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition prevents vascular aging in mice under chronic stress: modulation of oxidative stress and inflammation // Chem. Biol. Interact. 2019. Vol. 314. Article ID 108842. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cbi.2019.108842

30. Gupta S., Sen U. More than just an enzyme: dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) and its association with diabetic kidney remodelling // Pharmacol. Res. 2019. Vol. 147. Article ID 104391. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104391

31. Allada R., Ren J., Restrepo R., Nistala R. Role of dipeptidyl peptidase 4 and effects of a Western diet in renal sodium transport and tubular injury // FASEB J. 2022. Vol. 36, N S 1. DOI: https://doi.org/10.1096/fasebj.2022.36.s1.r5683

32. Shao S., Xu Q., Yu X., Pan R., Chen Y. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors and their potential immune modulatory functions // Pharmacol. Ther. 2020. Vol. 209. Article ID 107503. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107503

33. Zou H., Zhu N., Li S. The emerging role of dipeptidylpeptidase-4 as a therapeutic target in lung disease // Expert Opin. Ther. Targets. 2020. Vol. 24, N 2. P. 147-153. DOI: https://doi.org/10.1080/14728222.2020.1721468

34. Maloney A., Rosenstock J., Fonseca V. A model-based meta-analysis of 24 antihyperglycemic drugs for type 2 diabetes: comparison of treatment effects at therapeutic doses // Clin. Pharmacol. Ther. 2019. Vol. 105, N 5. P. 1213-1223. DOI: https://doi.org/10.1002/cpt.1307

35. Karagiannis T., Paschos P., Paletas K., Matthews D.R., Tsapas A. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2012. Vol. 344. Article ID e1369. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.e1369

36. Chen X.W., He Z.X., Zhou Z.W., Yang T., Zhang X., Yang Y.-X. et al. Clinical pharmacology of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors indicated for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2015. Vol. 42, N 10. P. 999-1024. DOI: https://doi.org/10.1111/1440-1681.12455

37. Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Морковин Е.И., Стрыгин А.В., Горбунова Ю.В., Волотова Е.В. и др. Физиология, фармакология и перспективы применения ингибиторов дипептидилпептидазы-4 // Фармация и фармакология. 2023. Т. 11, № 1. С. 19-47. DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2023-11-1-19-47

38. Kushwaha R.N., Haq W., Katti S.B. Discovery of 17 gliptins in 17-years of research for the treatment of type 2 diabetes: a synthetic overview // Chem. Biol. Interface. 2014. Vol. 4. P. 137-162.

39. Arruda-Junior D.F., Martins F.L., Dariolli R., Jensen L., Antonio E.L., Dos Santos L. et al. Dipeptidyl peptidase IV inhibition exerts renoprotective effects in rats with established heart failure // Front. Physiol. 2016. Vol. 7. Article ID 293. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2016.00293

40. Jeon J.Y., Ko S.H., Kwon H.S, Kim N.H., Kim J.H., Kim C.S. et al. Prevalence of diabetes and prediabetes according to fasting plasma glucose and HbA1c // Diabetes Metab. J. 2013. Vol. 37. P. 349-357. DOI: https://doi.org/10.4093/dmj.2013.37.5.349

41. Plosker G.L. Sitagliptin: a review of its use in patients with type 2 diabetes mellitus // Drugs. 2014. Vol. 74. P. 223-242. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-013-0169-1

42. Herman G.A., Bergman A., Stevens C., Kotey P., Yi B., Zhao P. et al. Effect of single oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91, N 11. P. 4612-4619. DOI: https://doi:10.1210/jc.2006-1009

43. Raz I., Hanefeld M., Xu L., Caria C., Williams-Herman D., Khatami H.; Sitagliptin Study 023 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetologia. 2006. Vol. 49, N 11. P. 2564-2571. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-006-0416-z

44. Kutoh E. Sitagliptin is effective and safe as add-on to insulin in patients with absolute insulin deficiency. A case series // J. Med. Case Rep. 2011. Vol. 5, N 1. P. 1-5. DOI: https://doi.org/10.1186/1752-1947-5-117

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)