Эффективность использования фиксированной комбинации пиоглитазона и алоглиптина, оказывающих протективный кардиометаболический эффект, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени

• Пьяных Ольга Павловна
• Гурьева Ирина Владимировна

Резюме

Цель работы - демонстрация на клиническом примере возможности применения фиксированной комбинации пиоглитазона и алоглиптина в терапии пациента с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).

Материал и методы. Представлен клинический случай коморбидного пациента с использованием современных методов диагностики, лечения и мониторирования СД2 и НАЖБП.

Результаты. Использование в качестве инициации терапии препарата с фиксированной комбинацией пиоглитазона и алоглиптина у пациента с впервые выявленным СД2 и НАЖБП оказало значимое клиническое воздействие на оба коморбидных заболевания. Произошло перераспределение состава тела с уменьшением уровня висцеральной жировой ткани, улучшение показателей углеводного и липидного обмена, маркеров неинвазивной диагностики неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени.

Заключение. Решение вопроса об оптимальном лечении коморбидных заболеваний, таких как СД2 и НАЖБП, основано на оказании одновременного воздействия на оба заболевания, что обеспечивает рационализацию экономических затрат и создает высокий профиль эффективности и безопасности.

Ключевые слова: нарушение углеводного обмена; сахарный диабет 2-го типа; неалкогольная жировая болезнь печени; пиоглитазон; алоглиптин; НЭШ-Фибротест

Изучение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП)¹ значительно активизировалось за последние годы не только среди врачей-гастроэнтерологов и гепатологов, но и среди врачей других специальностей, особенно эндокринологов. В 2016 г. были опубликованы клинические рекомендации по диагностике, лечению и наблюдению за пациентами с НАЖБП, которые стали результатом совместных усилий Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL), Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) и Европейской ассоциации по изучению ожирения (European Association for the Study of Obesity, EASO). Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) совместно с Американской ассоциацией клинической эндокринологии (American Association of Clinical Endocrinologists, ААСЕ) в 2022 г. выпустила руководство, посвященное ведению пациентов с НАЖБП в контексте сахарного диабета 2-го типа (СД2), акцентируя внимание на том, что НАЖБП - серьезная проблема общественного здравоохранения, которая только усугубится в будущем, поскольку она тесно связана с эпидемиями ожирения и СД2. По последним данным, численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и к концу 2021 г. превысила 537 млн человек, из них более 90% приходится на СД2.

Во всем мире общая распространенность НАЖБП составляет 25%, в то время как распространенность потенциально прогрессирующей формы заболевания НАСГ составляет от 12 до 14% и может прогрессировать до выраженного фиб­роза печени, цирроза или гепатоцеллюлярной карциномы [1, 2]. НАЖБП - часть мультисистемного заболевания, тесно связанного с ожирением, инсулинорезистентностью, СД2, артериальной гипертензией, атерогенной дислипидемией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, обструктивным апноэ во сне и хронической болезнью почек (ХБП) [3]. НАСГ входит в число основных причин рака печени и стал вторым наиболее распространенным показанием к трансплантации печени в США после гепатита С [4]. НАЖБП увеличивает смертность населения как за счет печеночных причин (таких как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома), так и внепеченочных проявлений и осложнений (таких как метаболический синдром, СД2, сердечно-сосудистые заболевания и др.) [5].

Примерно у 70% людей с СД2 имеется НАЖБП, а у 15% - НАСГ и клинически значимый фиброз печени (стадии ≥F2). Доказано, что взаимосвязь НАЖБП и СД2 двунаправленная, при этом инсулинорезистентность, липо- и глюкозотоксичность, дисбаланс цитокинов и адипокинов, хроническое системное воспаление, нарушение микробиоты, воздействие экологических и генетических факторов относятся к медиаторам причинного-следственного пути [6]. Висцеральное ожирение и СД2 считаются основными факторами развития и прогрессирования НАЖБП [4, 7]. С другой стороны, НАЖБП, особенно НАСГ, усугубляет инсулинорезистентность печени и жировой ткани, что способствует развитию и ухудшению контроля СД2 [8]. НАЖБП также связана с микрососудистыми диабетическими осложнениями, особенно с ХБП. Метаанализ 20 перекрестных клинических исследований с участием около 28 000 человек показал, что НАЖБП была ассоциирована с двукратным увеличением распространенности ХБП [отношение шансов (ОШ) 2,12; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,69-2,66] [9].

Однако недавний опрос 751 клинициста в США, включая врачей-терапевтов, эндокринологов, гастроэнтерологов и гепатологов, показал, что они недооценивают распространенность НАЖБП в группах высокого риска (например, с выраженным ожирением или СД2), а также наблюдается недостаточное использование препаратов с доказанной эффективностью при НАСГ [10].

У большинства пациентов НАЖБП протекает бессимптомно или сопровождается неопределенными симптомами, что часто оставляет пациентов без диагнозов. Как правило, диагноз устанавливается случайно, при исследовании биохимических маркеров крови и/или выполнении ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости. Поскольку печень получила репутацию "молчаливого органа", диагностика НАЖБП основывается на визуализирующих методах исследования и лабораторных показателях, при исключении чрезмерного употребления алкоголя или других причин заболеваний печени (вирусных, аутоиммунных, наследственных, лекарственных).

"Золотым стандартом" диагностики стеатоза, НАСГ и фиброза служит биопсия печени, однако в настоящее время эксперты рекомендуют отдавать предпочтение неинвазивным методам диагностики повреждения печени из-за неоднородного характера поражений, вариабельности результатов у разных исследователей, а также риска осложнений при проведении биопсии, которые могут привести к неправильному диагнозу и неточностям в определении стадии. За последние годы был разработан и клинически апробирован широкий спектр неинвазивных диагностических методов, наиболее важными и проверенными из которых считаются транзиентная эластография и неинвазивные биомаркеры, как непатентованные [индекс фиброза FIB‑4 (англ. Fibrosis‑4), шкала НАЖБП NAFLD fibrosis score (Non-alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD fibrosis score, NFS), BАRD (BMI, AST/ALT ratio and Diabetes) и др.], так и патентованные (НЭШ-Фибротест и др.) [5].

Лечение НАЖБП прежде всего направлено на профилактику прогрессирования заболевания печени, регресс стеатоза, стеатогепатита и фиброза, а также снижение кардиометаболических факторов риска. Рекомендовано изменение образа жизни пациентам с избыточной массой тела, ожирением и НАЖБП с целью снижения массы тела как минимум на 5%, предпочтительно ≥10%, поскольку большая потеря массы тела часто связана с большей гистологической и кардиометаболической пользой для печени, в зависимости от индивидуальных особенностей. Модификация рациона питания включает снижение содержания макронутриентов для создания энергетического дефицита (с ограничением потребления насыщенных жиров, крахмала и сахара) и принятие более здоровых моделей питания, таких как средиземноморская диета. Структурированные программы похудения и лекарственные препараты от ожирения, как правило, более успешны для снижения массы тела, чем усилия клиницистов и диетологов при регулярных посещениях. Целесообразно более широкое использование медикаментозных программ похудения. Бариатрическая хирургия служит еще одним инструментом, который следует рассматривать у соответствующих пациентов с клинически значимым фиброзом и ожирением с сопутствующими заболеваниями. Пациентам с НАЖБП рекомендована физическая активность, улучшающая состав тела и кардиометаболическое здоровье. По возможности следует предлагать участие в структурированной программе упражнений, адаптированных к образу жизни и личным предпочтениям человека [4].

В настоящее время активно проводятся фармакологические исследования НАЖБП. Изучение лекарств, доказывающее их эффективность при лечении печени и кардиометаболических заболеваний, связанных с НАЖБП, нацелено на разные метаболические пути: окислительный стресс и хроническое воспаление, инсулинорезистентность и глюконеогенез, липидный профиль и липогенез, апоптоз, экстрацеллюлярный матрикс и фиброз. Важнейшей мишенью лечения прогрессирующих форм НАЖБП стал фиброз, так как именно этот фактор ассоциирован с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных новообразований и смертности при НАСГ [11]. Существенным фактором в лечении НАЖБП служит коморбидность, поэтому оптимальный препарат должен оказывать одновременное воздействие на обе цели лечения, обеспечивая оптимизацию экономических затрат и обладая высоким профилем безопасности [5].

При сочетании НАЖБП и СД2 доказали свою эффективность агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 - лираглутид и семаглутид. На фоне применения этих препаратов отмечено улучшение печеночных маркеров и уменьшение стеатоза печени, однако не выявлено влияние на фиброз [12]. Пиоглитазон относится к селективным агонистам γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ) - представитель класса тиазолидиндионов, который играет ключевую роль в регуляции метаболизма липидов и чувствительности к инсулину. Это был первый противодиабетический препарат, который показал эффективность в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) у 55 человек с предиабетом или сахарным диабетом в сочетании с НАСГ, подтвержденным биопсией печени [13]. В последующих РКИ пиоглитазон в дозе 30-45 мг/сут продемонстрировал эффективность при лечении НАСГ в отношении улучшения печеночных функциональных тестов и гистологической картины у пациентов вне зависимости от наличия СД2 [14, 15].

В приведенном ниже клиническом примере продемонстрированы современные методы диагностики и мониторирования НАЖБП и СД2, а также эффективность использования фиксированной комбинации пиоглитазона и алоглиптина, оказывающих протективный кардиометаболический эффект у пациентов с данными коморбидными заболеваниями.

Клинический случай

Пациент С., 47 лет, в сентябре 2023 г. при прохождении комплексного обследования в клинике Hadassah Medical Moscow направлен врачом общей практики к эндокринологу в связи с выявленной гипергликемией в биохимическом анализе крови. Активных жалоб пациент не предъявлял, при более детальном опросе отмечал прибавку массы тела за последние 5-7 лет, небольшую слабость, утомляемость, дневную сонливость, считая это результатом хронического переутомления на работе и дефицитом сна.

Из анамнеза жизни пациента известно, что рос и развивался соответственно возрасту, в 18 лет масса тела составляла около 75 кг, постепенная прибавка отмечалась с 30 лет при смене профессиональной деятельности и переезде в другой город, за последние 5-7 лет набор массы тела около 10 кг. Из вредных привычек - курение с 16 лет по 1 пачке сигарет в день. Алкоголь регулярно не употребляет, 1 раз в 2-4 нед до 200 мл крепких алкогольных напитков. Рационального питания не придерживается, питьевой режим не соблюдает. Физическая активность низкая, работа офисная. Отмечает нарушение суточного ритма сна и бодрствования: ложится спать около 2 ч ночи, длительность сна 5-6 ч. Со слов супруги, храпит, сон прерывистый. Диагностика нарушений дыхания во сне ранее не проводилась. Женат, имеет 2 детей, не отмечает снижения либидо и нарушения эректильной функции. В июне 2021 г. перенес гипертонический криз с повышением артериального давления (АД) до 180/100 мм рт.ст., ранее АД не контролировал. Тогда же при обследовании были впервые выявлены повышение гликемии натощак до 6,5 ммоль/л, дислипидемия, гиперурикемия, однако в последующем дообследование не проводилось, так как пациент не обращался к врачам и назначенную антигипертензивную терапию не получал.

В августе 2022 г. произошел повторный гипертонический криз, с тех пор пациент находится на терапии азилсартаном, регулярный самоконтроль АД не проводит. Тогда же при обследовании, кроме гипертонической болезни, были поставлены следующие диагнозы: "ожирение I степени, индекс массы тела 30,1 кг/м². Предиабет: нарушенная гликемия натощак. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатогепатоз (в связи с отсутствием синдрома цитолиза в биохимическом анализе крови). Дислипидемия. Хроническая обструктивная болезнь легких, хронический бронхит вне обострения". Пациенту была рекомендована модификация образа жизни. Для лечения предиабета назначен метформин в дозе 1000 мг 1 раз в день, однако на фоне его приема отмечались диспептические побочные явления, вследствие чего пациент отменил препарат самостоятельно.

По данным семейного анамнеза известно, что отец пациента перенес острое нарушение мозгового кровообращения в 67 лет с летальным исходом. Мать страдала СД2, гипертонической болезнью, раком молочной железы. Умерла в возрасте 73 лет после перенесенного острого инфаркта миокарда.

По данным объективного обследования: рост 184 см, масса тела 104 кг. Окружность талии 105 см, окружность шеи 45 см, индекс массы тела 30,7 кг/м². Распределение жировой ткани по абдоминальному типу. Оволосение по мужскому типу. Кожный покров обычной окраски и влажности. Стрий и гиперпигментации нет. Целостность кожи стоп не нарушена, пульсация на артериях стопы сохранена. Грудные железы не увеличены. В легких дыхание везикулярное. АД 150/95 мм рт.ст., частота сердечных сокращений - 74 в минуту, SрO₂ - 96%. При пальпации: щитовидная железа не увеличена, однородной структуры, безболезненная, живот мягкий, безболезненный. Нарушений стула нет. Дизурических явлений нет. Во время первичного приема проведена биоимпедансометрия на аппарате InBody 230, жировая масса составляла 29% (при норме от 10 до 20%), уровень висцерального жира - 12 (при норме от 1 до 9). Мышечная масса соответствовала среднестатистическому физическому развитию, уровень общей жидкости в пределах нормы.

Данные лабораторного исследования пациента, имеющие клиническое значение и/или выходящие за референсные значения, представлены в табл. 1.

Стоит отметить, что у данного пациента уровень печеночных ферментов был в референсном диапазоне, однако, согласно современным представлениям, отсутствие изменений лабораторных показателей, характеризующих состояние печени, не исключает наличия воспалительно-деструктивного процесса и фиброза, особенно у людей с высоким риском прогрессирования заболевания. В связи с этим пациенту был проведен НЭШ-Фибротест, показавший наличие начальной стадии стеатогепатита (см. рисунок).

При проведении УЗИ органов брюшной полости и почек выявлены ультразвуковые признаки жирового гепатоза, холестероза желчного пузыря, липоматоза поджелудочной железы. По данным ультразвукового дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий: ультразвуковые признаки атеросклероза брахиоцефальных артерий со стенозированием до 30%. По данным ультразвукового дуплексного сканирования артерий нижних конечностей: ультразвуковые признаки атеросклероза магистральных артерий нижних конечностей со стенозированием до 20-25%. С целью оценки качества сна и нарушений дыхания во сне проведена компьютерная сомнография (WatchPAT 300) и выявлено обструктивное апноэ во сне средней степени тяжести, индекс апноэ/гипопноэ 21.

Поставлен диагноз: "СД2, впервые выявленный. Индивидуальный целевой уровень гликированного гемоглобина менее 6,5%. Артериальная гипертензия 3-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений высокий, неконтролируемая. Обструктивное апноэ сна средней степени тяжести, индекс апноэ/гипопноэ 21. Дислипидемия IIb по Фредриксону. Стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей, гемодинамически незначимый. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатогепатит (НЭШ-Фибротест S2S 3-A1-F0). Ожирение I степени. Бессимптомная гиперурикемия".

Пациенту рекомендованы соблюдение низкокалорийной диеты с исключением легкоусвояемых углеводов и ограничением животных жиров, адекватный питьевой режим, расширение физической нагрузки, нормализация сна с соблюдением правил гигиены сна, отказ от курения. От предложенного подбора СИПАП-терапии (создание постоянного положительного давления в дыхательных путях) в связи с выявленным обструктивным апноэ во сне средней степени тяжести на фоне СД2 пациент отказался. В качестве противодиабетической терапии, учитывая развитие стеатогепатита, рекомендован препарат Инкресинк^®, включающий фиксированную комбинацию пиоглитазона 30 мг и алоглиптина 25 мг по 1 таблетке утром независимо от приема пищи. Также с учетом НАСГ, холестероза желчного пузыря назначена урсодезоксихолиевая кислота по 500 мг 2 раза в день. Кардиологом проведена коррекция терапии, назначены фиксированная комбинация валсартана 160 мг и амлодипина 10 мг, розувастатин 10 мг.

Пациент пришел на контрольные визиты через 3 и 6 мес. На фоне лечения через 6 мес терапии состояние удовлетворительное, побочных эффектов нет, отмечает улучшение сна, снижение массы тела на фоне изменения образа жизни, так как получаемая терапия оказывает нейтральный эффект на массу тела. Скорректировал питание: соблюдает низкокалорийную диету с достаточным количеством воды. Питание 3-разовое. Стал посещать бассейн 2 раза в неделю и по вечерам ходит до 5 км. Однако курение не бросил. Самоконтроль гликемии проводит только утром: от 5,6 до 6,5 ммоль/л, самоконтроль АД проводит нерегулярно.

Объективно: масса тела 96 кг (снижение на 8 кг). Расчетный индекс массы тела - 28,4 кг/м² (снижение на 2,3 кг/м²). Окружность талии - 98 см (-7 см). По данным биоимпедансометрии, отмечается снижение массы тела в основном за счет жировой массы тела (-7,6 кг), в том числе висцерального жира (уровень висцерального жира 9 при норме от 1 до 9), что служит показателем более активного снижения именно висцеральной жировой массы. АД 130/80 мм рт.ст., частота сердечных сокращений - 72 в минуту.

Данные динамики лабораторных показателей пациента, имеющие клиническое значение, представлены в табл. 2.

Из инструментальных исследований была проведена компьютерная сомнография (WatchPAT 300) с целью оценки динамики на фоне снижения массы тела, показатель индекса апноэ/гипопноэ снизился с 21 до 14 событий в час, что классифицируется как обструктивное апноэ во сне легкой степени и не требует вентиляционной поддержки. По данным УЗИ органов брюшной полости, степень жировой инфильтрации печени визуально уменьшилась (исследование проводил тот же специалист), содержимое желчного пузыря однородное.

На фоне приема препарата Инкресинк^® в динамике через 6 мес у пациента зарегистрировано снижение уровня гликированного гемоглобина с 7,4 до 6,3%, что свидетельствует о положительном влиянии на углеводный обмен и достижении целевого показателя. Также отмечается положительная динамика показателей липидного обмена: снижение уровней липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, повышение липопротеинов высокой плотности на фоне комбинации Инкресинка, розувастатина и урсодезоксихолиевой кислоты. Особенно стоит отметить положительную динамику по данным НЭШ-Фибротеста: регресс стеатогепатита и стеатоза печени на фоне проводимой терапии и модификации образа жизни, оказывающей комплексное гепатопротекторное воздействие.

Обсуждение

Согласно руководству Американской ассоциации клинической эндокринологии совместно с AASLD, вышедшему в 2022 г., пиоглитазон или агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 рекомендуются пациентам с СД2 и НАСГ. Эти рекомендации основываются на данных, полученных в ходе РКИ об эффективности противодиабетических препаратов в лечении НАЖБП (табл. 3).

Как упоминалось выше, пиоглитазон был первым препаратом для лечения СД, который показал эффективность в РКИ у людей с нарушением углеводного обмена (предиабет или СД2) и подтвержденным биопсией печени НАСГ [13]. За этим последовали РКИ, показывающие гистологическое улучшение у людей без СД [21-24]. Одноцентровое исследование 2016 г. состояния здоровья 101 участника с ожирением и либо предиабетом, либо СД2, подтвердило его устойчивую пользу для метаболизма глюкозы, липидов и НАСГ в течение 36 мес наблюдения [22]. Всем пациентам была назначена гипокалорийная диета, а затем случайным образом назначен пиоглитазон 45 мг/сут или плацебо в течение 18 мес, далее последовала 18-месячная открытая фаза лечения пиоглитазоном.

При терапии пиоглитазоном 58% первичный исход снижения по крайней мере на 2 пункта в NAS (Шкала степени активности НАЖБП, от англ. Nonalcoholic Fatty Liver Disease Activity Score), в то время как 51% имели разрешение НАСГ (разница в лечении 41 и 32% по сравнению с плацебо соответственно; оба р<0,001 против плацебо). Также наблюдалось улучшение в среднем балле показателя фиброза (р=0,039), снижение содержания триглицеридов в печени с 19 до 7% (р<0,001); улучшение чувствительности к инсулину в жировой, печеночной и мышечной ткани (р<0,001 по сравнению с плацебо для всех). Все 18-месячные метаболические и гистологические улучшения сохранялись в течение 36 мес терапии. Общая частота побочных эффектов не различалась между группами.

В метаанализе РКИ 2017 г. у пациентов с доказанным НАСГ по данным биопсии печени прием пиоглитазона приводил к значительному улучшению по сравнению с плацебо для разрешения НАСГ (ОШ 3,32; 95% ДИ 2,17-4,79; p<0,001) и для любой стадии фиброза (ОШ 1,666; 95% ДИ 1,12-2,47; p=0,01), с еще большим отношением шансов для влияния на прогрессирующий фиброз (ОШ 3,15; 95% ДИ 1,25-7,93; р=0,01), с аналогичными результатами для тех, у кого есть или нет СД2 [14].

Некоторые представители класса ингибиторов дипептидилпептидазы‑4 (ситаглиптин и вилдаглиптин) оценивались в РКИ с позиции влияния по сравнению с плацебо на гистологические и негистологические параметры НАСГ, однако статистически достоверной разницы отмечено не было [26, 33-35].

С учетом того что СД2 считается прогрессирующим заболеванием, для поддержания гликемического контроля обычно требуется комбинированная противодиабетическая терапия. В последние годы возможности терапии, снижающей уровень глюкозы, значительно расширились. Комбинации с фиксированными дозами, такие как алоглиптин и пиоглитазон, представляют собой удобный выбор, который может улучшить приверженность лечению. Пиоглитазон улучшает чувствительность к инсулину и помогает сохранить функцию β-клеток с устойчивым улучшением гликемического контроля. Пиоглитазон также может замедлить прогрессирование атеросклероза и уменьшить сердечно-сосудистые события, улучшить течение НАЖБП. Алоглиптин улучшает гликемический конт­роль и нейтрален в отношении сердечно-сосудистых событий и НАЖБП. Исследований сердечно-сосудистых исходов при использовании этой комбинации не проводилось, но кардиометаболические преимущества пиоглитазона и дополнительные эффекты алоглиптина по снижению уровня глюкозы обеспечивают полезную комбинацию с удобным дозированием 1 раз в день [39].

Заключение

В эндокринологической практике необходимо своевременно выявлять риск прогрессирования НАЖБП у коморбидных пациентов с ожирением, метаболическим синдромом и СД2, чтобы предотвратить развитие цирроза и сопутствующих заболеваний. В скрининг следует включать расчет риска фиброза печени у человека (FIB‑4) с последующим дополнительными биомаркерами (например, НЭШ-Фибротест) и/или визуализацией печени. Изменения в образе жизни, приводящие к снижению массы тела и улучшению кардиометаболического здоровья, необходимы для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. В терапию СД в сочетании с НАЖБП следует включать рассмотрение лекарственных препаратов с доказанной пользой при обоих заболеваниях. Некоторые противодиабетические препараты, такие как пиоглитазон и инкретины, должны быть предпочтительны для людей с СД2 и НАСГ. Быстрые изменения в диагностических инструментах и разработке лекарств обещают предложить новые варианты для эндокринологов и других медицинских работников, участвующих в управлении НАЖБП.

¹ 24 июня 2023 г. в журнале Hepatology опубликован консенсусный документ по новой номенклатуре жировой болезни печени. В замене терминологии приняли участие 236 специалистов из 56 стран. Согласно новой номенклатуре, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) теперь называется так: связанная с метаболической дисфункцией стеатозная болезнь печени (от Metabolic Dysfunction-Associated Liver Disease, MASLD), а неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) - связанный с метаболической дисфункцией стеатогепатит. В представленной статье использованы традиционные термины НАЖБП и НАСГ. - Примеч. автора.

Литература/References

1. Jichitu A., Bungau S., Stanescu A.M.A., et al. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular comorbidities: pathophysiological links, diagnosis, and therapeutic management. Diagnostics (Basel). 2021; 11 (4): 689. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics11040689

2. Harrison S.A., Gawrieh S., Roberts K., et al. Prospective evaluation of the prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis in a large middle-aged US cohort. J Hepatol. 2021; 75: 284-91.

3. Rinella M.E., Neuschwander-Tetri B.A., Siddiqui M.S., et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023; 77 (5): 1797-835. DOI: https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000323

4. Cusi K., Isaacs S., Barb D., Basu R., Caprio S., et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease in primary care and endocrinology clinical settings: co-sponsored by the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Endocr Pract. 2022; 28 (5): 528-62. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eprac.2022.03.010 PMID: 35569886.

5. Маевская М.В., Котовская Ю.В., Ивашкин В.Т. и др. Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями // Терапевтический архив. 2022. Т. 94, № 2. С. 216-253. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2022.02.201363 [Maevskaya M., Kotovskaya Y., Ivashkin V., et al. The National Consensus statement on the management of adult patients with non-alcoholic fatty liver disease and main comorbidities. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2022; 94 (2): 216-53. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2022.02.201363 (in Russian)]

6. Gastaldelli A., Sabatini S., Carli F., et al. PPAR-g-induced changes in visceral fat and adiponectin levels are associated with improvement of steatohepatitis in patients with NASH. Liver Int. 2021; 41 (11): 2659-70.

7. Lomonaco R., Godinez Leiva E., Bril F., et al. Advanced liver fibrosis is common in patients with type 2 diabetes followed in the outpatient setting: the need for systematic screening. Diabetes Care. 2021; 44: 399-406.

8. Lomonaco R., Bril F., Portillo-Sanchez P., et al. Metabolic impact of nonalcoholic steatohepatitis in obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2016; 39 (4): 632-8.

9. Mantovani A., Zaza G., Byrne C.D., et al. Nonalcoholic fatty liver disease increases risk of incident chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Metabolism. 2018; 79: 64-76.

10. Kanwal F., Shubrook J.H., Younossi Z., Natarajan Y., Bugianesi E., Rinella M.E., et al. Preparing for the NASH epidemic: a call to action. Diabetes Care. 2021; 44 (9): 2162-72. DOI: https://doi.org/10.2337/dci21-0020

11. Angulo P., Kleiner D.E., Dam-Larsen S., et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2015; 149 (2): 389-97.e10. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.04.043

12. Polyzos S.A., Kang E.S., Boutari C., et al. Current and emerging pharmacological options for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Metabolism. 2020; 111S: 154203. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154203

13. Belfort R., Harrison S.A., Brown K., et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2006; 355: 2297-307.

14. Musso G., Cassader M., Paschetta E., Gambino R. Thiazolidinediones and advanced liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis: a meta-analysis. JAMA Intern Med. 2017; 177 (5): 633-40. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2016.9607

15. Boettcher E., Csako G., Pucino F., et al. Meta-analysis: pioglitazone improves liver histology and fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2012; 35 (1): 66-75. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2011.04912.x

16. Loomba R., Lutchman G., Kleiner D.E., et al. Clinical trial: pilot study of metformin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29 (2): 172-82.

17. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 2005; 100 (5): 1082-90.

18. Musso G., Cassader M., Rosina F., Gambino R. Impact of current treatments on liver disease, glucose metabolism and cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Diabetologia. 2012; 55 (4): 885-904.

19. Sawangjit R., Chongmelaxme B., Phisalprapa P., et al. Comparative efficacy of interventions on nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): a PRISMA-compliant systematic review and network meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016; 95 (32): e4529.

20. Li Y., Liu L., Wang B., Wang J., Chen D. Metformin in non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Biomed Rep. 2013; 1 (1): 57-64.

21. Sanyal A.J., Chalasani N., Kowdley K.V., et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2010; 362 (18): 1675-85.

22. Cusi K., Orsak B., Bril F., et al. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Ann Intern Med. 2016; 165 (5): 305-15.

23. Aithal G.P., Thomas J.A., Kaye P.V., et al. Randomized, placebo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2008; 135 (4): 1176-84.

24. Bril F., Biernacki D.M., Kalavalapalli S., et al. Role of vitamin E for nonalcoholic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2019; 42 (8): 1481-8.

25. Newsome P.N., Buchholtz K., Cusi K., et al. A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2021; 384 (12): 1113-24.

26. Cusi K. Incretin-based therapies for the management of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes. Hepatology. 2019; 69 (6): 2318-22.

27. Patel Chavez C., Cusi K., Kadiyala S. The emerging role of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the management of NAFLD. J Clin Endocrinol Metab. 2022; 107 (1): 29-38.

28. Armstrong M.J., Gaunt P., Aithal G.P., et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (lean): a multicentre, double- blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016; 387 (10 019): 679-90.

29. Cusi K. Time to include nonalcoholic steatohepatitis in the management of patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2020; 43 (2): 275-9.

30. Cusi K., Bril F., Barb D., et al. Effect of canagliflozin treatment on hepatic tri- glyceride content and glucose metabolism in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2019; 21 (4): 812-21.

31. Latva-Rasku A., Honka M.J., Kullberg J., et al. The SGLT2 inhibitor dapagliflozin reduces liver fat but does not affect tissue insulin sensitivity: a randomized, double-blind, placebo-controlled study with 8-week treatment in type 2 diabetes patients. Diabetes Care. 2019; 42 (5): 931-7.

32. Kahl S., Gancheva S., Straßburger K., et al. Empagliflozin effectively lowers liver fat content in well-controlled type 2 diabetes: a randomized, double-blind, phase 4, placebo-controlled trial. Diabetes Care. 2020; 43 (2): 298-305.

33. Smits M.M., Tonneijck L., Muskiet M.H., et al. Twelve week liraglutide or sitagliptin does not affect hepatic fat in type 2 diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Diabetologia. 2016; 59 (12): 2588-93.

34. Joy T.R., McKenzie C.A., Tirona R.G., et al. Sitagliptin in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a randomized, placebo-controlled trial. World J Gastroenterol. 2017; 23 (1): 141-50.

35. Cui J., Philo L., Nguyen P., et al. Sitagliptin vs. placebo for non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. J Hepatol. 2016; 65 (2): 369-76.

36. Lingvay I., Raskin P., Szczepaniak L.S. Effect of insulin-metformin combination on hepatic steatosis in patients with type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2007; 21 (3): 137-42.

37. Juurinen L., Tiikkainen M., Hakkinen A.M., Hakkarainen A., Yki-Jarvinen H. Effects of insulin therapy on liver fat content and hepatic insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007; 292 (3): E829-35.

38. Cusi K., Sanyal A.J., Zhang S., et al. Different effects of basal insulin peglispro and insulin glargine on liver enzymes and liver fat content in patients with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2016; 18 (suppl 2): 50-8.

39. Tomlinson B., Chan P., Lam C.W.K. An overview of alogliptin + pioglitazone for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2022; 23 (1): 29-42. DOI: https://doi.org/10.1080/14656566.2021.1985465 PMID: 34591742.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)