Задержка полового развития (ЗПР) определяется как отсутствие вторичных половых признаков в декретированные для популяции сроки и, в свою очередь, подразделяется на перманентную форму, представленную гипергонадотропным (ГиперГ) и гипогонадотропным (ГипоГ) гипогонадизмом, а также транзиторную форму, включающую конституциональную задержку полового развития (КЗПР) и функциональный гипогонадизм.
Высокая частота заболеваемости (2-5%), неблагоприятное влияние на репродуктивное, соматическое, психологическое здоровье определяют актуальность исследования. По данным литературы, имеют место гендерные различия в структуре ЗПР: вне зависимости от пола лидирует КЗПР, у девочек транзиторные и перманентные формы ЗПР встречаются с сопоставимой частотой, в то время как у мальчиков превалируют КЗПР и функциональный гипогонадизм, однако причины различий не установлены.
Цель - изучить общую и гендерно-обусловленную структуру ЗПР.
Материал и методы
Посредством запроса в электронной базе данных лечебного учреждения кодов Международной классификации болезней 10-го пересмотра (E 30.0, E 29.1, Е23.0) отобраны истории болезни с 2014 по 2024 г. Для изучения структуры ЗПР отобрано 96 историй болезни пациентов, находившихся на обследовании в эндокринологическом отделении с января 2020 г. по февраль 2024 г. (средний возраст 14,7±1,4 года): 77 мальчиков (14,8±1,23 года), 19 девочек (14,5±2,03 года). Для оценки роли наследственного фактора выбрано 110 историй болезни: 103 мальчиков (14,25±1,18 года) и 7 девочек (14,5±1,19 года).
Критерии включения в исследование: мальчики ≥14 лет, стадия полового развития по шкале Таннер P1-3G1; девочки ≥13 лет, стадия полового развития по шкале Таннер P1-3B1, отсутствие менструаций в возрасте ≥15 лет или несоответствие стадии полового развития возрасту.
Проводили расчет антропометрических показателей с помощью компьютерной программы KIGS AuxologyCalculator 1.0, оценка полового развития по шкале Таннер, анализ гормональных показателей (лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, тестостерон, эстрадиол, ингибин В, антимюллеров гормон, глобулин, связывающий половые гормоны, инсулиноподобный фактор роста‑1, пролактин), тестов с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (трипторелин 0,1 мг подкожно) и с хорионическим гонадотропином человека 1500 или 2000 МЕ 1 раз в день в течение трех последовательных дней, оценка костного возраста по методу Грейлиха-Пайла, ольфактометрическое исследование методом принудительного выбора SniffinSticksScreening 12 Itemtest, магнитно-резонансная томография центральной нервной системы, молекулярно-генетическое исследование методом массового параллельного секвенирования следующего поколения (NGS, от англ. Next-generation sequencing), панель "Гипогонадотропный гипогонадизм", общеклиническое обследование.
ГиперГ был установлен на основании высокого уровня лютеинизирующего и/или фолликулостимулирующего гормона.
К диагностическим критериям ГипоГ относились низкие значения лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, эстрадиола, тестостерона, ингибина В ≤35 и ≤20 пг/мл у мальчиков и девочек соответственно, содержание лютеинизирующего гормона, стимулированного аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона <8 мМЕ/мл, данные молекулярно-генетического исследования, магнитно-резонансной томографии головного мозга, ольфактометрии.
Функциональный гипогонадизм устанавливался на основании исключения ГиперГ и ГипоГ в сочетании с хроническими заболеваниями.
Результаты
В общей структуре задержки полового созревания у детей (n=96) на долю КЗПР приходилось 56% (54/96), функциональная задержка полового созревания составила 18% (17/96), с сопоставимой частотой встречались ГипоГ - 14,5% (14/96) и ГиперГ - 11,5% (11/96).
В группе мальчиков на долю КЗПР приходилось 65% (50/77) случаев. Функциональный гипогонадизм, отмечавшийся в 13% (10/77) случаев, был связан с такими соматическими патологиями, как белково-энергетическая недостаточность - 80% (8/10) случаев, целиакия в сочетании с сахарным диабетом 1-го типа - 10% (1/10) случаев, сахарный диабет 1-го типа - 10% (1/10) случаев. В свою очередь, ГипоГ встречался в 15,5% (12/77) случаев и представлен синдромом Кальмана - 50% (4/12), обусловленным патогенными вариантами замены в генах ANOS 1-33% (4/12) (синдром Кальмана с Х-сцепленным наследованием), FGFR 1-13% (2/12) (синдром Кальмана с аутосомно-доминантным наследованием). В остальных случаях при проведении генетического исследования были обнаружены мутации в таких генах, как GNRHR - 25% (3/12), MC 3R - 8,3% (1/12), RNF216-8,3% (1/12), MCR 4-8,3% (1/12). В свою очередь, ГиперГ, выявленный в 6,5% (5/77) случаев, обусловлен двусторонней атрофией яичек вследствие двустороннего крипторхизма.
В структуре задержки полового созревания у девочек лидировала функциональная ЗПР - 37% (7/19) случаев, которая была представлена следующими заболеваниями: белково-энергетической недостаточностью - 43% (3/7) случаев, целиакией - 14,3% (1/7), нервной анорексией - 14,3% (1/7), неклассической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников - 14,3% (1/7), гиперпролактинемией - 14,3% (1/7) случаев. Распространенность ГиперГ составила 31,5% (6/19) случаев в структуре ЗПР. ГиперГ представлен гоносомным типом нарушения формирования плода (НФП; синдромом Шерешевского-Тернера) в 66,5% (4/6) случаев. НФП кариотип 46,ХY с нарушением действия андрогенов (синдром полной нечувствительности к андрогенам) - 16,6% (1/6) случаев, с нарушением развития гонад (полная дисгенезия гонад) - 16,6% (1/6) случаев. На долю КЗПР приходился 21% (4/19) случаев. Распространенность ГипоГ, ассоциированного с мутацией в гене GNRHR (2/2), достигала 10,5% (2/19) случаев.
В группе мальчиков КЗПР встречалась значимо чаще чем у девочек (65 vs 21%, p=0,01), в то время как среди девочек по сравнению с мальчиками значимо выше (p=0,01) частота ГиперГ (31,5 vs 6,5%, p=0,01).
Структура функционального гипогонадизма преимущественно обусловлена соматической патологией - 76,5% (13/17) случаев, по распространенности лидирует белково-энергетическая недостаточность - 65% (11/17) случаев, в то время как на долю эндокринных заболеваний приходится 23,5% (4/17) случаев.
По данным семейного анамнеза ЗПР отмечается значимо чаще (p=0,01) в группах с транзиторными формами задержки полового развития, чем с перманентными [44,5 (70/157) vs 8,7% (4/46)]. Поздний старт полового развития в семье отмечался у 45% подростков с КЗПР (54/120), с сопоставимой частотой (p=1,063) встречался в группе с функциональной задержкой полового развития - 55% (15/27) случаев.
Заключение
В структуре задержки полового развития у детей преобладала КЗПР, частота которой достигала половины исследуемых случаев. Имели место различия этиологической структуры, обусловленные гендерной принадлежностью. В группе мальчиков доля КЗПР составила более половины наблюдений, что в 3 раза превосходило частоту данного явления среди девочек, структура ЗПР которых была преимущественно представлена функциональным гипогонадизмом, встречавшимся у каждой 3-й пациентки, и ГиперГ, распространенность которого так же достигала трети случаев.
Наследственный фактор, связанный с наличием ЗПР в семье, значимо чаще наблюдался у подростков с транзиторными формами гипогонадизма по сравнению с перманентными. Сопоставимая частота распространенности наследственного компонента у пациентов с КЗПР и функциональным гипогонадизмом свидетельствует о ведущей роли генетических факторов в развитии ЗПР у детей с хронической соматической патологией.
Научный руководитель
Самсонова Любовь Николаевна (Lyubov N. Samsonova) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детской эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: samsonovarmapo@yandex.ru
https://orcid.org/0000-0003-0208-4116