Дисфункция жировой ткани: в фокусе ожирение, сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания, неалкогольная жировая болезнь печени

• Аметов Александр Сергеевич
• Туркина Светлана Владимировна

Резюме

В обзоре представлены данные, посвященные взаимосвязи роли дисфункции висцерального жира в развитии сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний и неалкогольной жировой болезни печени. Обсуждаются дополнительные патогенетические механизмы влияния таурина в коррекции дисфункции висцерального жира. Обобщены данные клинических исследований, свидетельствующих о дополнительном положительном влиянии таурина на показатели липидного, углеводного обмена, антиоксидантные свойства препарата. Обосновывается целесообразность использования таурина при сахарном диабете, неалкогольной жировой болезни печени, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности.

Ключевые слова: висцеральное ожирение; сердечно-сосудистые заболевания; сахарный диабет 2-го типа; неалкогольная жировая болезнь печени; таурин

Основные и классические функции жировой ткани - изоляция и амортизация органов, хранение свободных жирных кислот (СЖК) после приема пищи и высвобождение СЖК во время голодания для обеспечения достаточного энергетического статуса. Однако классическое восприятие жировой ткани как места хранения жирных кислот за последние годы сменилось представлением о том, что жировая ткань играет центральную роль в метаболизме липидов (например, белок - переносчик эфиров холестерина) и глюкозы (например, адипонектин, резистин), а также в регуляции артериального давления (например, ангиотензиноген, ангиотензин II) и в пищевом поведении (лептин), тем самым влияя на метаболизм и функцию многих органов и тканей, включая мышцы, печень, сосудистую систему и мозг [1]. Она вырабатывает большое количество гормонов и цитокинов, например фактор некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкин‑6 (ИЛ‑6), адипонектин, лептин, ингибитор активатора плазминогена‑1 и т. д., будучи сложным гормонально-активным органом, играющим важнейшую роль в регуляции энергетического баланса и гомеостаза, а также метаболического гомеостаза организма в целом. Жировая ткань не только сохраняет энергию, но и способна выделять многочисленные вещества, которые действуют пара-, ауто-, эндо- и вазокринным образом для поддержания метаболического гомеостаза (рис. 1).

Жировая ткань состоит из множества различных типов клеток, которые координированно секретируют многочисленные цитокины, хемокины и гормоны. Примерно треть клеток в жировой ткани - адипоциты, а остальные представлены фибробластами, эндотелиальными клетками, макрофагами, стромальными клетками, иммунными клетками и преадипоцитами [3]. Тип и количество адипокинов (адипоцитокинов), вырабатываемых жировой тканью, зависят от типа адипоцитов, их размера, количества, расположения и взаимодействия с другими клетками. Жировую ткань можно классифицировать по морфологии на подгруппы: белую, коричневую или бежевую. Бурая жировая ткань ("бурый жир") в целом считается наиболее метаболически здоровой из-за ее активной роли в термогенезе [4]. Белую жировую ткань можно широко классифицировать по местоположению, в основном определяемому как подкожная и висцеральная. Висцеральная жировая ткань (ВЖТ) находится в брюшной полости около таких органов, как кишечник, печень и поджелудочная железа, что делает ее более вовлеченной в метаболические процессы. Это контрастирует с подкожной жировой тканью ("подкожный жир"), другим типом белой жировой ткани, который считается гораздо более метаболически здоровым. Висцеральный жир (ВЖ) очень метаболически активен и постоянно выделяет СЖК в портальное кровообращение. Таким образом, содержание ВЖ способствует различным проявлениям метаболического синдрома, таким как гиперинсулинемия, системное воспаление, дислипидемия и атеросклероз [3].

Белые адипоциты запасают избыточную энергию в виде триглицеридов и секретируют различные цитокины, такие как лептин, адипсин, адипонектин, оментин, ФНОα, ИЛ‑6, моноцитарный хемоаттрактантный белок‑1, ингибитор активатора плазминогена‑1, резистин, висфатин и ретинол-связывающий белок‑4 [5]. С другой стороны, бурые адипоциты запасают энергию в виде небольших липидных капель и секретируют цитокины, такие как фактор роста фибробластов 21 (FGF21), костный морфогенетический белок 7 (BMP‑7), фактор роста эндотелия сосудов A (VEGF-A), иризин, нейрегулин 4 (NRG4), несфатин‑1, метеориноподобный белок (METRNL), хемерин, ИЛ‑6, ИЛ‑8, ИЛ‑10. Эти цитокины оказывают благотворное влияние на термогенез, расход энергии, гомеостаз глюкозы, липидный обмен, чувствительность к инсулину, ангиогенез и противовоспалительное действие [6].

Модулируя выработку иммунными клетками про- и противовоспалительных цитокинов, адипокины (специфические цитокины жировой ткани) могут модулировать воспалительные реакции. Модулируя артериальное давление, сосудистый тонус, эндотелиальную функцию, липидный обмен веществ и тромбоз, они также воздействуют на сердечно-сосудистую функцию. Воздействуя на стабильность бляшек, пролиферацию гладкомышечных клеток, инфильтрацию макрофагов и образование пенистых клеток, они способны влиять на прогрессирование атеросклероза [7].

Ожирение у большинства людей связано с выраженными изменениями в секреторной функции адипоцитов и макрофагов. С увеличением объема жировой ткани и адипоцитов в плазме крови повышаются уровни адипоцитокинов (за исключением адипонектина, уровень которого ниже при ожирении) [1]. При этом речь идет о роли висцерального ожирения и метаболически активной ВЖТ. Дисфункция жировой ткани у людей с ожирением характеризуется гипертрофией адипоцитов, связанной с усилением внеклеточного матрикса, фокальной адгезией и фиброзом, повышенной инфильтрацией макрофагов и повышенным высвобождением провоспалительных адипокинов, в то время как маркеры митохондриального окислительного фосфорилирования и секреции адипонектина снижаются [8]. Висцеральное ожирение связано с резистентностью к инсулину, предрасположенностью к сахарному диабету (СД), местным и системным воспалением, дислипидемией, характеризующейся гипертриглицеридемией, преобладанием мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и сниженным уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), резистентностью к инсулину, дисгликемией, системным воспалением, артериальной гипертензией, тромбогенным профилем и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [9]. Изменение экспрессии адипоцитокинов считается причиной хронического слабовыраженного воспаления при ожирении, что было доказано результатами клинических и экспериментальных исследований, став важным патогенетическим фактором в формировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [10].

Висцеральное ожирение не ограничивается лишь абдоминальной локализацией. Характерно и внутриклеточное отложение липидов (локальные депо) в скелетной мускулатуре (межмышечное отложение ВЖ свойственно для инсулинорезистентности и СД 2-го типа) [11], в печени (что сопровождается формированием НАЖБП) [12], поджелудочной железе (стеатоз поджелудочной железы может сопровождаться формированием дисфункции β-клеток и развитием СД 2-го типа) [13], периваскулярно, в сердце [14].

Дисфункция висцеральной жировой ткани и сахарный диабет 2 типа

В исследовании с использованием многопараметрической магнитно-резонансной томографии было показано, что большее количество ВЖТ коррелирует с более высоким риском развития СД 2-го типа [15]. Кроме того, оценка индекса висцерального ожирения (ИВО), суррогатного маркера ВЖ и его дисфункции, основанного на результатах обычных биохимических тестов, количественно определяющих уровни в крови триглицеридов и липопротеинов высокой плотности, а также антропометрические индексы массы тела и окружности талии [16] в популяции 11 214 пациентов из исследования NHANES продемонстрировали его положительную корреляционную связь с заболеваемостью СД 2-го типа. В полностью скорректированных непрерывных моделях распространенность СД 2-го типа в общей популяции увеличивалась в 0,43 раза с каждым увеличением ИВО на 1 единицу [отношение шансов (ОШ) 1,43; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,35-1,50]. В полностью скорректированной категориальной модели с оценками ИВО, стратифицированными по квартилям, результаты показали более высокое преимущество СД 2-го типа для участников во втором (Q2), третьем (Q3) и четвертом (Q4) квартилях (Q2: ОШ 1,35; 95% ДИ 1,06-1,71; Q3: ОШ 2,46; 95% ДИ 1,95-3,11; Q4: ОШ 4,42; 95% ДИ 3,55-5,50). Анализ подгрупп показал, что распространенность ИВО и СД 2-го типа оставалась стабильной в зависимости от возраста, расы, расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ), курения, употребления алкоголя, наличия стенокардии, инсульта и сердечной недостаточности [17].

Метаболическая причина, по которой оценка ВЖТ может иметь высокую полезность для прогнозирования СД 2-го типа, заключается в сниженном поглощении и повышенном высвобождении свободных жирных кислот, которые, как известно, вызывают резистентность к инсулину при циркуляции в высоких концентрациях [18, 19]. Более того, высвобождение СЖК ВЖТ влияет на метаболизм инсулина во всех тканях [20, 21]. Так, метаболически здоровые скелетные мышцы хранят как глюкозу, так и СЖК в качестве источника энергии. Однако в условиях избытка СЖК в кровотоке скелетные мышцы поглощают их больше, и дальнейшее накопление их в мышечных волокнах сопровождается образованием таких метаболитов, как длинноцепочечные ацил-КоА, церамиды и диацилглицерины, напрямую отвечающие за резистентность к инсулину в этих тканях [22].

Обсуждая механизмы формирования печеночной инсулинорезистентности, опосредованные СЖК, следует отметить, что, во‑первых, они аналогичны тем, которые обсуждались выше (СЖК на уровне скелетной мускулатуры) [23]. Во-вторых, поскольку печень отвечает примерно за 80% эндогенной продукции глюкозы, окисление свободных жирных кислот действует как источник энергии для глюконеогенеза. Это приводит к выбросу большего количества глюкозы в кровоток и создает положительную обратную связь для инсулинорезистентности. В-третьих, на фоне избыточного поглощения СЖК гепатоцитами увеличивается скорость окисления липидов, с последующим ограничением скорости глюконеогенеза и высвобождением глюкозы [24].

Висцеральное ожирение и сердечно-сосудистые заболевания

Висцеральное ожирение тесно связано с повышенным атеросклеротическим бременем и считается новым фактором риска ССЗ [25]. По результатам поперечного исследования, основанного на данных, которые были получены из базы NHANES с 2011 по 2020 г., включающих 1547 человек (средний возраст 56,5±10,1 года, 60% мужчин), более высокие показатели ИВО были в значительной степени связаны с повышенным 10-летним риском возникновения атеросклеротических ССЗ у взрослых в возрасте от 40 до 79 лет в США [26]. Отмечено, что по сравнению с участниками с самым низким ИВО в 1-м квартиле (≤0,79) скорректированные значения ОШ для ИВО и повышенного 10-летнего риска атеросклеротически ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний (ASCVD) в Q3 (1,30-2,14) и Q4 (≥2,15) составили 2,58 (95% ДИ 1,24-5,36, p =0,011) и 15,14 (95% ДИ 6,93-33,05, p<0,001) соответственно. Висцеральное ожирение существенно связано с риском рецидива атеросклеротического ССЗ после перенесенного инфаркта миокарда, остаточным сердечно-сосудистым риском и смертностью от ССЗ [27]. Более того, исследование населения Южной Америки показало, что висцеральное ожирение составляет 15,4% из 12 модифицируемых факторов риска ССЗ, занимая второе место, а его вклад в смертность от ССЗ составляет 9,7% [28].

Выше обсуждался вопрос о том, что метаболическая активность ВЖ считается ключевым фактором в развитии осложнений, связанных с ожирением [29]. Высокая липолитическая активность ВЖТ, связанная с повышенной экспрессией и функ­циональной активностью β₃-адренорецепторов и меньшим количеством инсулиновых рецепторов в висцеральных адипоцитах, избыточное потребление СЖК гепатоцитами, развитие инсулинорезистентности (системной и периферической) [30], нарушения липидного обмена и развитие атерогенной дислипидемии [31], повышенная экспрессия лептина и формирование лептинорезистентности [32], повышенная выработка провоспалительных цитокинов (например, ФНОα и ИЛ‑1) и блокировка выработки противовоспалительных цитокинов (например, ИЛ‑4) [33] - таков далеко не полный перечень причин развития сердечно-сосудистого неблагоприятного прогноза у пациента с висцеральным ожирением. Когда висцеральное ожирение сочетается с лептинорезистентностью, лептин может вызывать сосудистую кальцификацию, накопление холестерина макрофагами, окислительный стресс, опосредовать повышенный тонус симпатической нервной системы и повышенное артериальное давление [34]. Высокий уровень лептина оказывает неблагоприятное воздействие на пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, агрегацию тромбоцитов, способствуя формированию эндотелиальной дисфункции, активируя процессы атерогенеза [35].

В сердце жир откладывается как внутри кардиомиоцитов, приводя к жировой дистрофии миокарда, так и снаружи, увеличивая толщину эпикардиального жира (ЭЖ), расположенного вокруг сердца, играющего в физиологических условиях важную роль для буферизации коронарных артерий, предохраняя их от деформации, вызванной артериальной пульсовой волной и сердечными сокращениями, а также служащего источником энергии для сердечной мышцы [36]. Исследования в настоящее время подтвердили важную роль ЭЖ как модулятора механизмов, связанных с кардиоваскулярными заболеваниями [37]. Секреторные продукты ЭЖ влияют на функцию кардиомиоцитов либо через паракринные механизмы (то есть пассивную диффузию через интерстициальное пространство и клеточные мембраны), либо вазокринным образом (через коронарные vasa vasorum) или секрецию в коронарное кровообращение. Наряду с эффектами на метаболизм и сократимость кардиомиоцитов ЭЖ также влияет на электрофизиологию сердца [38].

Висцеральное ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени

Патогенез НАЖБП включает большое количество механизмов, опосредованных висцеральным ожирением: инсулинорезистентность, хроническое сосудистое воспаление и оксидативный стресс, нарушение секреции адипокинов и эндотелиальную дисфункцию [12]. Отмечено, что избыток ВЖ приводит к свободному движению жирных кислот и синтезу липидов de novo, что приводит к развитию стеатогепатита. Висцеральный жир - ключевой медиатор воспаления при НАЖБП, приводящий к неалкогольному стеатогепатиту. При ожирении секретируемые жировой тканью, преимущественно в избытке, адипоцитокины и медиаторы воспаления (лептин, ФНОα, ИЛ‑6, ИЛ‑8 и др.) могут способствовать развитию инсулинорезистентности, усиливая биосинтез липидов и снижая аутофагию при НАЖБП [39]. Показано, что выраженность висцерального ожирения определяет дальнейшее прогрессирование фиброза печени [40]. Отмечено, что увеличение площади ВЖ достоверно коррелировало со степенью выраженности фиброзных изменений в печени (F2-F4) по данным гистологического исследования (ОШ 1,21; 95% ДИ). Каждое увеличение площади висцерального жира на 10 см² достоверно ассоциируется с 1,18 риском развития неалкогольного стеатогепатита (95% ДИ 1,05-1,32; p<0,005) после исключения возраста, пола, индекса массы тела, уровня тромбоцитов, курения, артериальной гипертензии и СД [41].

Показательно, что появились данные о том, что хирургические мероприятия по уменьшению объема висцерального жира сопровождаются замедлением прогрессирования НАЖБП [42].

Терапевтические возможности воздействия на дисфункцию висцерального жира при ожирении

Немедикаментозная терапия (изменение образа жизни посредством коррекции питания и расширения объема физических нагрузок) служит основой лечения ожирения и рекомендуется как первый, обязательный и постоянный этап терапии ожирения [43]. Однако контроль ожирения всегда был большой проблемой, бросающей вызов системе здравоохранения. Хотя управление образом жизни, включая ограничение калорий и физическую активность, для лечения ожирения разработано в достаточной мере, показано, что этого недостаточно и обеспечивается умеренная эффективность [44]. В настоящее время большинство руководств рекомендуют продвигать стратегии лечения ожирения с добавлением фармакотерапии и/или бариатрической хирургии [45]. Не стала исключением и Российская Федерация [43]. К рекомендованным лекарственным средствам отнесены сибутрамин, лираглутид и орлистат.

Однако фармакоэкономический анализ, проведенный В.В. Стрижелецким и соавт. (2022) [46], показал, что фармакотерапевтические подходы к лечению ожирения в Российской Федерации применяются не более чем у 0,5% пациентов, которым они показаны. За весь период наблюдения (2011-2021 гг.) сибутрамин составлял от 76 до 84% потребляемых объемов лекарственных средств, рекомендованных в Российской Федерации в качестве фармакотерапии ожирения. Низкая эффективность, высокая стоимость, значительная частота нежелательных явлений, частый набор массы тела после отмены терапии, а также низкая ориентированность врачей на необходимость проведения фармакотерапии, вероятно, стали основными факторами, определяющими недостаточную распространенность применения этих средств в лечении ожирения [46].

Что же дополнительно можно использовать в коррекции дисфункции ВЖТ у пациентов с СД 2-го типа и ССЗ, НАЖБП, понимая, что назначаемое лекарственное средство эффективно, хорошо переносится, безопасно, патогенетически обосновано? Речь идет о лекарственном препарате на основе таурина (Тау), полунезаменимой аминокислоты, которая составляет около 0,1% массы тела человека. Таурин считается основным регулятором клеточного гомеостаза и играет жизненно важную роль в антиоксидантной защите, осморегуляции, регуляции ионов кальция, стабилизации клеточной мембраны и воспалении [47, 48] (рис. 2). Пищевое потребление необходимо для поддержания адекватного уровня таурина в клетке, поскольку его естественная выработка в организме относительно низка.

Недостаточный уровень таурина в плазме опосредует риск развития многих заболеваний, в частности СД [50, 51], атеросклеротических заболеваний. Многоцентровое эпидемиологическое, координированное Всемирной организацией здравоохранения, исследование CARDIAC (от англ. Cardiovascular Diseases and Alimentary Comparison) продолжительностью 20 лет (1985-2005 гг.), включающее 60 популяций из 25 стран (14 000 человек в возрасте 50-54 лет), при сравнении сердечно-сосудистой заболеваемости и особенностей питания выявило, что употребление адекватной суточной дозы таурина с продуктами ассоциируется с более низкими случаями смертности из-за ишемической болезни сердца (ИБС), а также более низким индексом массы тела, уровнем холестерина в плазме крови и артериальным давлением [52, 53].

Показано, что таурин увеличивает расход энергии посредством усиления факторов, участвующих в окислении жирных кислот, уменьшения липогенеза путем снижения окисления глюкозы после приема пищи, а также изменяет соотношение энергии, используемой для синтеза гликогена и липогенеза [54]. Дефицит таурина создает порочный круг, способствует дисбалансу энергетического обмена в мышечной ткани, печени, белой жировой ткани, вызывает гистологическую дефектность, влияет на их функции [55].

Отмечены важная роль таурина в метаболизме жировой ткани с позиции формирования ожирения [56, 57] и участие его в ингибировании адипогенеза белой жировой ткани при ожирении [58, 59]. В эксперименте добавление таурина (2% в питьевой воде) в течение 28 нед привело к снижению экспрессии адипогенных генов, включая рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR)-α, PPAR-γ, белок, связывающий CCAAT/энхансер (C/EBP)-α, C/EBP-β и белок адипоцитов 2 (AP2) в белой жировой ткани у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров [58]. В другом экспериментальном исследовании добавление таурина (2,5% в питьевой воде) в течение 100 дней значительно снизило массу тела с меньшим увеличением массы забрюшинного и перигонадного жира у самцов тучных крыс, которым вводили глутамат натрия [59]. Данные клинического исследования по оценке влияния таурина (Дибикор, ООО "ПИК-ФАРМА", Россия) в суточной дозе 1000 мг (двукратный прием по 500 мг/сут) дополнительно к базисной терапии сопутствующих заболеваний (СД 2-го типа, ИБС, артериальная гипертензия) продемонстрировали достоверное снижение ИВО в группе пациентов, принимающих таурин в составе комбинированной терапии (Δ%= -12%), тогда как в группе контроля (базисная терапия заболеваний) среднее значение ИВО практически не изменилось (Δ%=1,7%). Важно, что разница между группами была статистически значима. Только в основной группе больных выявлено достоверное снижение количества пациентов с тяжелой дисфункцией ВЖ на 14,2%, увеличилось число пациентов с умеренной дисфункцией жировой ткани с 6,7 до 20% (Δ%=66,5%). В группе контроля среднее значение ИВО практически не изменилось (4,78±1,5; р>0,05; Δ%=1,7%) [60].

Аналогичные данные получены и по результатам проведенной биоимпедансометрии. Через 24 нед выявлено статистически значимое снижение ВЖ на 4,09% при сохраняющемся соотношении окружность талии/окружность бедер (Δ%= -0,97%), уменьшение числа пациентов с очень высоким уровнем ВЖ. Отмеченные в ходе проведенного исследования результаты и достоверное влияние таурина на показатели висцерального ожирения у пациентов с НАЖБП могут быть опосредованы несколькими патогенетически важными для пациентов с НАЖБП механизмами. Таурин способен предотвращать хроническое воспаление в жировой ткани [61]. Обсуждается влияние таурина хлорамина (Тау-Cl) - эндогенного продукта, выделяемого активированными нейтрофилами и макрофагами, на дифференциацию адипоцитов, а также его иммуномодулирующее воздействие на воспалительную активность жировой ткани, подавление вызванного ожирением окислительного стресса и воспаления в адипоцитах за счет блокирования выработки провоспалительных цитокинов [62]. Противовоспалительное действие Taу-Cl связано с ингибированием активации пути ядерного фактора κB [63]. Было показано, что Taу-Cl посредством ингибирования пути трансдуктора сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT‑3) контролирует экспрессию адипонектина, ИЛ‑6, лептина и ИЛ‑8 в дифференцированных человеческих адипоцитах [63]. Более того, Taу-Cl (0-400 мкМ) ингибирует экспрессию CD 11, ИЛ‑18, CD 86 и ИЛ‑1β, которые служат маркерами макрофагов M1, в липополисахаридах/ФНОα, активированных макрофагами костного мозга. Важно, что экспрессия ФНОα значительно снижается Taу-Cl в зависимости от дозы [57].

Таурин влияет на дифференциацию [64], липолиз [65] и расход энергии адипоцитами [66]. Отмечено, что обработка Taу-Cl подавляла дифференциацию преадипоцитов в адипоциты за счет снижения уровней белка PPAR-γ, C/EBP-α и белка 1, связывающего регуляторный элемент стерола (SREBP1) [64]. Интересные данные получены в рандомизированном двойном слепом исследовании 30 студентов колледжа, страдающих ожирением, принимавших таурин внутрь в дозе 3 г в день. Было отмечено статистически значимое снижение общей массы тела и содержания триглицеридов в плазме крови у пациентов в группе, принимавшей таурин, по сравнению с группой, принимавшей плацебо [66]. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 16 женщин с ожирением и 8 женщин без ожирения, принимавших таурин (3 г в день) в течение 8 нед, показало повышение уровня таурина в плазме крови (∆%= +97%) и адипонектина (+12%) в группе, принимавшей таурин [67]. Более того, в этой группе наблюдалось снижение уровня воспалительного маркера - С-реактивного белка (∆%= -29%) и маркера перекисного окисления липидов - тиобарбитуровой кислоты (∆%= -20%) по сравнению с контрольной группой. Интересно, что будучи одной из самых распространенных аминокислот в центральной нервной системе, выполняя роль осморегуляции, нейропротекции и нейромодуляции [68], действуя как агонист на рецепторах, ингибирующих γ-аминомасляную кислоту и глицинергические нейротрансмиттерные системы [69], таурин обладает выраженным анорексигенным эффектом [70]. Хотелось бы отметить, что особенно полезен Тау пациентам с ожирением и ССЗ, СД 2-го типа. Имеются убедительные доказательства плейотропных эффектов этой аминокислоты при СД и его осложнениях, ожирении и метаболическом синдроме [71-75]. Отмеченные эффекты могут быть опосредованы возможностью Тау увеличивать секрецию инсулина в ответ на введение глюкозы [76], благотворное влияние на метаболизм глюкозы в печени при резистентности к инсулину, увеличение уровня экспрессии белка PPAR-γ в печени [77]. Плейотропные эффекты Тау и клинические исследования, посвященные оценке его эффективности в лечении СД и его осложнений, подробно были описаны нами ранее [78].

Кардиологические эффекты Тау также хорошо изучены и не вызывают сомнений [79]. Таурин участвует в метаболизме холестерина, триглицеридов и оказывает гиполипидемический эффект [80, 81]. Влияя на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, он оказывает антигипертензивное [82], кардиопротективное действие у пациентов с ИБС [83] и хронической сердечной недостаточностью [84-86]. Учитывая результаты клинических исследований, проведенных для оценки эффективности таурина в терапии хронических заболеваний печени, а также препарата таурина (Дибикора) для лечения НАЖБП, этот препарат рекомендован к применению у больных с НАЖБП, СД 1-го и 2-го типа, метаболическим синдромом, ИБС (уровень убедительности рекомендаций А, степень доказательности 1), НАЖБП и сердечно-сосудистой патологией (уровень убедительности рекомендаций В, степень доказательности 2), что отражено в клинических рекомендациях по диагностике и лечению НАЖБП Российского общества терапевтов и Научного общества гастроэнтерологов России [87].

Таким образом, суммируя вышесказанное, хочется отметить, что плейотропные эффекты таурина (рис. 3) обеспечивают важный дополнительный эффект при его использовании в составе терапии у пациентов с ожирением, кардиологическими заболеваниями, СД, метаболическим синдромом, НАЖБП.

Литература

1. Clemente-Suárez V.J., Redondo-Flórez L., Beltrán-Velasco A.I. et al. The role of adipokines in health and disease // Biomedicines. 2023. Vol. 11, N 5. P. 1290. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines11051290
2. Hauner H. Secretory factors from human adipose tissue and their functional role // Proc. Nutr. Soc. 2005. Vol. 64, N 2. P. 163-169.
3. Chait A., den Hartigh L.J. Adipose tissue distribution, inflammation and its metabolic consequences, including diabetes and cardiovascular disease // Front. Cardiovasc. Med. 2020. Vol. 7. P. 22. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2020.00022
4. An S.M., Cho S.H., Yoon J.C. Adipose tissue and metabolic health // Diabetes Metab. J. 2023. Vol. 47, N 5. P. 595-611. DOI: https://doi.org/10.4093/dmj.2023.0011
5. Mattu H.S., Randeva H.S. Role of adipokines in cardiovascular disease // J. Endocrinol. 2013. Vol. 216, N 1. P. 17-36. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-12-0232 PMID: 23160967.
6. Lau W.B., Ohashi K., Wang Y. et al. Role of adipokines in cardiovascular disease // Circ. J. 2017. Vol. 81, N 7. P. 920-928. DOI: https://doi.org/10.1253/circj.CJ-17-0458
7. Farkhondeh T., Llorens S., Pourbagher-Shahri A.M. et al. An overview of the role of adipokines in cardiometabolic diseases // Molecules. 2020. Vol. 25, N 21. P. 5218. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules25215218
8. Kusminski C.M., Bickel P.E., Scherer P.E. Targeting adipose tissue in the treatment of obesity-associated diabetes // Nat. Rev. Drug Discov. 2016. Vol. 157. P. 639-660.
9. Yki-Järvinen H. Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and a consequence of metabolic syndrome // Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. Vol. 2, N 11. P. 901-910. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(14)70032-4
10. Nakamura K., Fuster J.J., Walsh K. Adipokines: a link between obesity and cardiovascular disease // J. Cardiol. 2014. Vol. 63, N 4. P. 250-259. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jjcc.2013.11.006
11. Kojta I., Chacińska M., Błachnio-Zabielska A. Obesity, bioactive lipids, and adipose tissue inflammation in insulin resistance // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 5. P. 1305. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12051305
12. Bansal S., Vachher M., Arora T. Visceral fat: a key mediator of NAFLD development and progression // Hum. Nutr. Metab. 2023. Vol. 33. Article ID 200210. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hnm.2023.200210
13. Tirkes T., Jeon C.Y., Li L. et al. Association of pancreatic steatosis with chronic pancreatitis, obesity, and type 2 diabetes mellitus // Pancreas. 2019. Vol. 48, N 3. P. 420-426. DOI: https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000001252
14. Fitzgibbons T.P., Czech M.P. Epicardial and perivascular adipose tissues and their influence on cardiovascular disease: basic mechanisms and clinical associations // J. Am. Heart Assoc. 2014. Vol. 3. Article ID e000582.
15. Zhang X., Chen Q., Sun X. et al. Association between MRI-based visceral adipose tissues and metabolic abnormality in a Chinese population: a cross-sectional study // Nutr. Metab. (Lond.). 2022. Vol. 19, N 1. P. 16. DOI: https://doi.org/10.1186/s12986-022-00651-x
16. Amato M.C., Giordano C., Galia M. et al.; AlkaMeSy Study Group. Visceral Adiposity Index: a reliable indicator of visceral fat function associated with cardiometabolic risk // Diabetes Care. 2010. Vol. 33, N 4. P. 920-922. DOI: https://doi.org/10.2337/dc09-1825
17. Zhou H., Li T., Li J. et al. The association between visceral adiposity index and risk of type 2 diabetes mellitus // Sci. Rep. 2024. Vol. 14. Article ID 16634. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-67430-x
18. Usui C., Asaka M., Kawano H. et al. Visceral fat is a strong predictor of insulin resistance regardless of cardiorespiratory fitness in non-diabetic people // J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo). 2010. Vol. 56, N 2. P. 109-116. DOI: https://doi.org/10.3177/jnsv.56.109
19. Jung S.H., Ha K.H., Kim D.J. Visceral fat mass has stronger associations with diabetes and prediabetes than other anthropometric obesity indicators among Korean adults // Yonsei Med. J. 2016. Vol. 57, N 3. P. 674-680. DOI: https://doi.org/10.3349/ymj.2016.57.3.674
20. Gastaldelli A., Miyazaki Y., Pettiti M. et al. Metabolic effects of visceral fat accumulation in type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, N 11. P. 5098-5103. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2002-020696
21. Sears B., Perry M. The role of fatty acids in insulin resistance // Lipids Health Dis. 2015. Vol. 14. P. 121. DOI: https://doi.org/10.1186/s12944-015-0123
22. Abdul-Ghani M.A., DeFronzo R.A. Pathogenesis of insulin resistance in skeletal muscle // J. Biomed. Biotechnol. 2010. Vol. 2010. Article ID 476279. DOI: https://doi.org/10.1155/2010/476279
23. Boden G. Fatty acid-induced inflammation and insulin resistance in skeletal muscle and liver // Curr. Diab. Rep. 2006. Vol. 6, N 3. P. 177-181. DOI: https://doi.org/10.1007/s11892-006-0031-x
24. Kovacs P., Stumvoll M. Fatty acids and insulin resistance in muscle and liver // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 19, N 4. P. 625-635. DOI: https://doi.org/10.1016/j.beem.2005.07.003
25. Neeland I.J., Ross R., Després J.P. et al.; International Atherosclerosis Society; International Chair on Cardiometabolic Risk Working Group on Visceral Obesity. Visceral and ectopic fat, atherosclerosis, and cardiometabolic disease: a position statement // Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 9. P. 715-725. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30084-1
26. Zheng L., Sun A., Han S. et al. Association between visceral obesity and 10-year risk of first atherosclerotic cardiovascular diseases events among American adults: National Health and Nutrition Examination Survey // Front. Cardiovasc. Med. 2023. Vol. 10. Article ID 1249401. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2023.1249401
27. Moura L.A., Pagotto V., Camargo Pereira C. et al. Does Abdominal obesity increase all-cause, cardiovascular disease, and cancer mortality risks in older adults? A 10-year follow-up analysis // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 20. P. 4315. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14204315
28. Lopez-Jaramillo P., Joseph P., Lopez-Lopez J.P. et al. Risk factors, cardiovascular disease, and mortality in South America: a PURE substudy // Eur. Heart J. 2022. Vol. 43, N 30. P. 2841-2851. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac113
29. Ashwell M. Obesity risk: importance of the waist-to-height ratio // Nurs. Stand. 2009. Vol. 23, N 41. P. 49-54. DOI: https://doi.org/10.7748/ns2009.06.23.41.49.c7050
30. Kovalik J.P., Slentz D, Stevens R.D. et al. Metabolic remodeling of human skeletal myocytes by cocultured adipocytes depends on the lipolytic state of the system // Diabetes. 2011. Vol. 60, N 7. P. 1882-1893. DOI: https://doi.org/10.2337/db10-0427
31. Литвинова Л.С., Василенко М.А., Затолокин П.А. и др. Роль адипокинов в регуляции метаболических процессов при коррекции ожирения // Сахарный диабет. 2014. Т. 17, № 3. С. 51-59. DOI: https://doi.org/10.14341/DM2014351-59
32. Отт А.В., Чумакова Г.А., Веселовская Н.Г. Значение лептинорезистентности в развитии различных метаболических фенотипов ожирения // Российский кардиологический журнал. № 4. С. 14-18. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2016-4-14-18
33. Gruzdeva O., Uchasova E., Dyleva Y. et al. Relationships between epicardial adipose tissue thickness and adipo-fibrokine indicator profiles post-myocardial infarction // Cardiovasc. Diabetol. 2018. Vol. 17, N 1. P. 40. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-018-0679-y
34. Raman P., Khanal S. Leptin in atherosclerosis: focus on macrophages, endothelial and smooth muscle cells // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 11. P. 5446. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22115446
35. Antonopoulos A.S., Antoniades C. The role of epicardial adipose tissue in cardiac biology: classic concepts and emerging roles // J. Physiol. 2017. Vol. 595, N 12. P. 3907-3917. DOI: https://doi.org/10.1113/JP273049
36. Iacobellis G. Epicardial fat links obesity to cardiovascular diseases // Prog. Cardiovasc. Dis. 2023. Vol. 78. P. 27-33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pcad.2023.04.006
37. Fukuta H., Goto T., Kamiya T. Association of epicardial fat with cardiac structure and function and cardiovascular outcomes: a protocol for systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2023. Vol. 18, N 4. Article ID e0283482. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0283482
38. Hanlon C.L., Yuan L. Nonalcoholic fatty liver disease: the role of visceral adipose tissue // Clin. Liver Dis. (Hoboken). 2022. Vol. 19, N 3. P. 106-110. DOI: https://doi.org/10.1002/cld.1183
39. Julián M.T., Arteaga I., Torán-Monserrat P. et al. The link between abdominal obesity indices and the progression of liver fibrosis: insights from a population-based study // Nutrients. 2024. Vol. 16, N 11. P. 1586. DOI: https://doi.org/10.3390/nu16111586
40. Yu S.J., Kim W, Kim D., Yoon J.H. et al. Visceral obesity predicts significant fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Medicine (Baltimore). 2015. Vol. 94, N 48. P. e2159. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000002159
41. Eguchi Y., Mizuta T., Sumida Y. et al. The pathological role of visceral fat accumulation in steatosis, inflammation, and progression of nonalcoholic fatty liver disease // J. Gastroenterol. Vol. 46, suppl. 1. P. 70-78. DOI: https://doi.org/10.1007/s00535-010-0340-3
42. Клинические рекомендации "Ожирение" (одобрены Минздравом России), ID: 28, 2022 г.
43. Yang Z.H., Chen F.Z., Zhang Y.X. et al. Therapeutic targeting of white adipose tissue metabolic dysfunction in obesity: mechanisms and opportunities // MedComm. (2020). 2024. Vol. 5, N 6. P. e560. DOI: https://doi.org/10.1002/mco2.560
44. Wharton S., Lau D.C.W., Vallis M. et al. Obesity in adults: a clinical practice guideline // CMAJ. 2020. Vol. 192, N 31. P. E 875-E 891. DOI: https://doi.org/10.1503/cmaj.191707
45. Стрижелецкий В.В., Гомон Ю.М., Спичакова Е.А. др. Лекарственная терапия ожирения в Российской Федерации: фармакоэпидемиологическое исследование // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. Т. 15, № 3. С. 320-331.
46. Sheri F.H., Dawood H., Hassan J.K., Aljazaeari Q.A. Study the effects of taurine oral supplement used for type 2 diabetic patients on body weight; glycemic control and some bone mineralization biochemical markers // Bull. Fac. Pharm. Cairo Univ. 2021. Vol. 59. P. 27-32.
47. Uyanga V.A., Oke E.O., Amevor F.K. et al. Functional roles of taurine, L-theanine, L-citrulline, and betaine during heat stress in poultry // J. Anim. Sci. Biotechnol. 2022. Vol. 13, N 1. P. 23. DOI: https://doi.org/10.1186/s40104-022-00675-6
48. Mezzomo N.J., Fontana B.D., Kalueff A.V. et al. Understanding taurine CNS activity using alternative zebrafish models // Neurosci. Biobehav. Rev. 2018. Vol. 90. P. 471-485. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2018.04.012
49. Tenner T.E. Jr., Zhang X.J., Lombardini J.B. Hypoglycemic effects of taurine in the alloxan-treated rabbit, a model for type 1 diabetes // Adv. Exp. Med. Biol. 2003. Vol. 526. P. 97-104. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-4615-0077-3_13

50. Brons C., Spohr C., Storgaard H. et al. Effect of taurine treatment on insulin secretion and action, and on serum lipid levels in overweight men with a genetic predisposition for type II diabetes mellitus // Eur. J. Clin. Nutr. 2004. Vol. 58, N 9. P. 1239-1247. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ejcn.1601955

51. Yamori Y., Murakami S., Ikeda K., Nara Y. Fish and life-style-related disease prevention: experimental and epidemiological evidence for anti-atherogenic potential of taurine // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. Vol. 3. P. 20-23. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1440-1681.2004.04122.x

52. Sagara M., Murakami S., Mizushima S. et al. Taurine in 24-h urine samples is inversely related to cardiovascular risks of middle aged subjects in 50 populations of the world // Adv. Exp. Med. Biol. Vol. 803. P. 623-636. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-15126-7_50

53. Ahmed K., Choi H.N., Yim J.E. The impact of taurine on obesity-induced diabetes mellitus: mechanisms underlying its effect // Endocrinol. Metab. (Seoul). 2023. Vol. 38, N 5. P. 482-492. DOI: https://doi.org/10.3803/EnM.2023.1776

54. Wen C., Li F., Zhang L. et al. Taurine is involved in energy metabolism in muscles, adipose tissue, and the liver // Mol. Nutr. Food Res. 2019. Vol. 63, N 2. Article ID e1800536.

Murakami S. Role of taurine in the pathogenesis of obesity // Mol. Nutr. Food Res. 2015. Vol. 59, N 7. P. 1353-1363. DOI: https://doi.org/10.1002/mnfr.201500067

55. Murakami S. The physiological and pathophysiological roles of taurine in adipose tissue in relation to obesity // Life Sci. 2017. Vol. 186. P. 80-86. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2017.08.008

56. Guo Y.Y., Li B.Y., Peng W.Q. et al. Taurine-mediated browning of white adipose tissue is involved in its anti-obesity effect in mice // J. Biol. Chem. 2019. Vol. 294, N 41. P. 15 014-15 024. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.RA119.009936

57. Kim K.S., Jang M.J., Fang S. et al. Anti-obesity effect of taurine through inhibition of adipogenesis in white fat tissue but not in brown fat tissue in a high fat diet-induced obese mouse model // Amino Acids. 2019. Vol. 51. P. 245-254.

58. Bonfleur M.L., Borck P.C., Ribeiro R.A. et al. Improvement in the expression of hepatic genes involved in fatty acid metabolism in obese rats supplemented with taurine // Life Sci. 2015. Vol. 135. P. 15-21.

59. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Горбачева Е.Е. и др. Влияние таурина на уровень висцерального ожирения и выраженность дисфункции висцерального жира у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени// Consilium Medicum. Т. 21, № 12. С. 128-133.

60. Caetano L.C., Bonfleur M.L., Ribeiro R.A. et al. Taurine supplementation regulates Iκ-Bα protein expression in adipose tissue and serum IL-4 and TNF--α concentrations in MSG obesity // Eur. J. Nutr. 2017. Vol. 56. P. 705-713.

61. Schuller-Levis G.B., Park E. Taurine and its chloramine: modulators of immunity // Neurochem. Res. 2004. Vol. 29. P. 117-126.

Kanayama A., Inoue J., Sugita-Konishi Y. et al. Oxidation of Ikappa Balpha at methionine 45 is one cause of taurine chloramine-induced inhibition of NF-kappa B activation // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 24 049-24 056.

62. Piña-Zentella G., de la Rosa-Cuevas G., Vázquez-Meza H., Piña E., de Piña M.Z. Taurine in adipocytes prevents insulin-mediated H2O2 generation and activates Pka and lipolysis // Amino Acids 2012. Vol. 42. P. 1927-1935.

63. Tsuboyama-Kasaoka N., Shozawa C., Sano K. et al. Taurine (2-aminoethanesulfonic acid) deficiency creates a vicious circle promoting obesity // Endocrinology 2006. Vol. 147. P. 3276-3284.

64. Zhang M., Izumi I., Kagamimori S. et al. Role of taurine supplementation to prevent exercise-induced oxidative stress in healthy young men // Amino Acids 2004. Vol. 26. P. 203-207.

65. Rosa F.T., Freitas E.C., Deminice R. et al. Oxidative stress and inflammation in obesity after taurine supplementation: a double-blind, placebo-controlled study // Eur. J. Nutr. 2014. Vol. 53. P. 823-830.

66. Kumari N., Prentice H., Wu J.Y. Taurine and its neuroprotective role // Adv. Exp. Med. Biol. 2013. Vol. 775. P. 19-27.

67. Albrecht J., Schousboe A. Taurine interaction with neurotransmitter receptors in the CNS: an update // Neurochem. Res. 2005. Vol. 30. P. 1615-1621.

68. Murakami T., Furuse M. The impact of taurine and beta-alanine-supplemented diets on behavioral and neurochemical parameters in mice: antidepressant versus anxiolytic-like effects // Amino Acids. 2010. Vol. 39. P. 427-434.

69. Schaffer S.W., Azuma J., Mozaffari M. Role of antioxidant activity of taurine in diabetes // Can. J. Physiol. Pharmacol. Vol. 87. P. 91-99. DOI: https://doi.org/10.1139/Y 08-110

70. Ito T., Schaffer S.W., Azuma J. The potential usefulness of taurine on diabetes mellitus and its complications // Amino Acids. Vol. 42. P. 1529-1539. DOI: https://doi.org/10.1007/s00726-011-0883-5

71. Imai M., Asano T., Murakami S. Potential role of taurine in prevention of diabetes and metabolic syndrome // Amino Acids. Vol. 46. P. 81-88. DOI: https://doi.org/10.1007/s00726-012-1434-4

72. Chen W., Guo J., Zhang Y., Zhang J. The beneficial effects of taurine in preventing metabolic syndrome // Food Funct. Vol. 7. P. 1849-1863. DOI: https://doi.org/10.1039/C5FO01295C

73. Аметов А.С., Туркина С.В. Таурин-удивительная молекула в управлении метаболическим синдромом // Эндокринология: новости, мнения, обучение. Т. 9, № 3 (3). С. 44-51.

74. Han J., Bae J.H., Kim S.Y. et al. Taurine increases glucose sensitivity of UCP2-overexpressing beta-cells by ameliorating mitochondrial metabolism // Am.J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 287. P. E 1008-E 1018.

75. Qiu T., Pei P., Yao X. et al. Taurine attenuates arsenic-induced pyroptosis and nonalcoholic steatohepatitis by inhibiting the autophagic-inflammasomal pathway // Cell Death Dis. 2018. Vol. 9. P. 946.

76. Аметов А.С., Туркина С.В. Плейотропные эффекты таурина в лечении сахарного диабета // Эндокринология: новости, мнения, обучение. Т. 11, № 4 (41). С. 78-88.

77. Tzang C.C., Lin W.C., Lin L.H. et al. Insights into the cardiovascular benefits of taurine: a systematic review and meta-analysis // Nutr. J. 2024. Vol. 23. P. 93. DOI: https://doi.org/10.1186/s12937-024-00995-5

78. Schaffer S., Kim H.W. Effects and mechanisms of taurine as a therapeutic agent // Biomol. Ther. (Seoul). 2018. Vol. 26, N 3. P. 225-241. DOI: https://doi.org/10.4062/biomolther.2017.251

79. Dong Y., Li X., Liu Y. et al. The molecular targets of taurine confer anti-hyperlipidemic effects // Life Sci. 2021. Vol. 278. Article ID 119579. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119579

80. Maia A.R., Batista T.M., Victorio J.A. et al. P. Taurine supplementation reduces blood pressure and prevents endothelial dysfunction and oxidative stress in post-weaning protein-restricted rats // PLoS One. 2014. Vol. 9. Article ID e105851.

81. Qaradakhi T., Gadanec L.K., McSweeney K.R. et al. The anti-inflammatory effect of taurine on cardiovascular disease // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 9. P. 2847. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12092847

82. Ito T., Schaffer S., Azuma J. The effect of taurine on chronic heart failure: actions of taurine against catecholamine and angiotensin II // Amino Acids. 2014. Vol. 46, N 1. P. 111-119. DOI: https://doi.org/10.1007/s00726-013-1507-z

83. Ahmad F., Sharma N.K., Hadley M. Taurine in congestive heart failure // Int. J. Clin. Cardiol. 2021. Vol. 8. P. 246. DOI: https://doi.org/10.23937/2378-2951/1410246

84. Tzang C.C., Chi L.Y., Lin L.H. et al. Taurine reduces the risk for metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Nutr. Diabetes 2024. Vol. 14, N 1. P. 29. DOI: https://doi.org/10.1038/s41387-024-00289-z

85. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Туркина С.В. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021. Т. 185, № 1. С. 4-52. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)