Естественные заложники искусственного интеллекта: клинический случай тяжелого гипогликемического состояния при использовании некоммерческой системы введения инсулина замкнутого цикла

• Аметов Александр Сергеевич
• Пашкова Евгения Юрьевна
• Соловьева Ульяна Дмитриевна
• Митченко Юлия Ивановна

Резюме

В условиях стремительного развития цифровых технологий и искусственного интеллекта пациенты, движимые желанием снижения бремени сахарного диабета (СД), все больше проявляют интерес к возможности управления гликемией без усилий со своей стороны. Таким образом, растет распространенность применения помповой инсулинотерапии с алгоритмом автоматического изменения скорости подачи инсулина под контролем непрерывного мониторирования гликемии - систем закрытой петли или устройств искусственной поджелудочной железы. В данной статье на примере клинического случая продемонстрировано, как использование некоммерческих систем введения инсулина замкнутого цикла без должного контроля со стороны пользователя может стать причиной жизнеугрожающих и инвалидизирующих осложнений.

Ключевые слова: автоматизированная система введения инсулина; искусственная поджелудочная железа; замкнутый контур; открытый код; тяжелое гипогликемическое состояние

В настоящее время одним из наиболее эффективных методов интенсифицированной инсулинотерапии считается постоянная подкожная инфузия инсулина с помощью инсулиновых помп (ППИИ), или помповая инсулинотерапия. Число пользователей ППИИ в Российской Федерации составляет около 25 тыс. человек и имеет стойкую тенденцию к увеличению [1]. Однако, несмотря на все преимущества ППИИ, изменение способа введения инсулина далеко не всегда приводит к улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом (СД) 1-го типа.

Увеличению времени нахождения гликемии в целевом диапазоне может способствовать использование непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ). Устройство такого типа может быть встроено в инсулиновую помпу или просто быть совместимым с ней. При этом данные мониторирования не только отображаются на приборе - помпа предупреждает пользователя о том, что содержание глюкозы в крови вышло из диапазона желаемых значений. Таким образом, пациент получает возможность реагировать на изменения гликемии, прежде чем разовьется серьезная гипер- или гипогликемия. В самых последних моделях, используемых на территории РФ, реализована возможность самостоятельного ограниченного реагирования помпы на изменения гликемии (помпа временно отключает подачу инсулина в условиях гипогликемии) [2, 3].

В то же время даже при активном внедрении современных технологий целевого уровня гликированного гемоглобина, по данным Федерального регистра сахарного диабета за 2018 г., достигли только 34,7% пациентов с СД 1-го типа [4]. При всей технологичности и комфортности ППИИ и НМГ требуют от пользователя знаний основ интенсифицированной инсулинотерапии (правил адаптации доз к количеству углеводов пищи, физической активности, результатам самоконтроля гликемии) и овладения техническими аспектами программирования помпы. Иначе говоря, для достижения стойкой компенсации углеводного обмена сохраняется необходимость активного осознанного участия пациента в управлении любым способом подачи инсулина.

В условиях стремительного развития цифровых технологий и искусственного интеллекта пациенты, движимые желанием снижения бремени СД, все больше проявляют интерес к возможности управления гликемией без усилий со стороны человека. Таким образом, растет распространенность применения ППИИ с алгоритмом автоматического изменения скорости подачи инсулина под контролем НМГ - так называемых систем закрытой петли (closed loop system, CLS) или устройств искусственной поджелудочной железы. Такие системы состоят из трех компонентов: инсулиновой помпы, НМГ и алгоритма на основе компьютера/смартфона или самой помпы, который регулирует скорость подачи инсулина в зависимости от уровня гликемии с минимальным вмешательством со стороны пользователя. Их принцип предполагает, что пациент самостоятельно или с чьей-то помощью настраивает алгоритм с учетом совокупности заданных параметров: установленная базальную скорость, фактор чувствительности к инсулину (ФЧИ), углеводный коэффициент, продолжительность и пик действия инсулина, активный инсулин в данный момент времени, заданные целевые показатели гликемии, активные углеводы и скорость их утилизации, настройки безопасности (степень внедрения алгоритма в управление подачей инсулина). Для полноценной персональной адаптации перечисленные параметры подвергаются анализу в течение какого-то периода времени (обычно 3-7 дней). В дальнейшем "натренированный" компьютерный код анализирует уровень глюкозы, определяя тенденцию, предсказывая варианты возможного изменения показателей гликемии, и управляет скоростью введения инсулина с помощью микроболюсов или через изменение временной базальной скорости [1, 5, 6].

Системы с замкнутым циклом делятся на две группы: официально одобренные к применению (табл. 1, приведены устройства, зарегистрированные в США, где их количество максимально) и некоммерческие системы с открытым кодом (open source systems), которые не лицензированы Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA).

Представители 2-й группы работают по принципу "сделай сам" и в медицинской литературе известны как DIYAPS-системы (do-it-yourself artificial pancreas systems). Большинство алгоритмов находятся в сети Интернет в свободном доступе. Отличия между видами DIYAPS наблюдаются в работе самого алгоритма, в совместимости с различными инсулиновыми дозаторами и в технических характеристиках устройств, связывающих приложение и инсулиновую помпу (табл. 2).

Справедливо будет отметить, что в настоящий момент потенциальная эффективность и безопасность использования систем с замкнутым циклом из обеих групп подтверждаются в научно-клинических исследованиях по всему миру - пациенты, использующие CLS, достигают более высоких значений времени нахождения гликемии в целевом диапазоне при низком риске гипогликемии по сравнению с пациентами на помповой инсулинотерапии или ППИИ + НМГ, а также отмечают явное улучшение качества жизни [1, 5, 6]. Мировой опыт подтверждается и в нашей стране. Группа исследователей из ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России проанализировала данные 81 респондента с СД 1-го типа, получающего инсулинотерапию с помощью различных видов DIYAPS, согласно которым 78% больных СД 1-го типа, получающих помповую инсулинотерапию методом закрытой петли, отметили увеличение времени нахождения в целевом диапазоне по сравнению со стандартной помповой инсулинотерапией. Кроме того, применение систем с замкнутым контуром ассоциировано с уменьшением частоты как легких (у 60,5% респондентов), так и тяжелых гипогликемических состояний (у 58% респондентов) по сравнению со стандартной помповой инсулинотерапией [2]. Однако имеющиеся данные достоверны в отношении молодых, образованных и высокомотивированных пациентов, что искажает репрезентативность результатов.

Не подлежит сомнению тот факт, что сама по себе персональная настройка компьютерного алгоритма требует огромного пула знаний и опыта в управлении углеводным обменом, программировании инсулиновой помпы, анализе данных НМГ, особенностях работы конкретного вида компьютерного кода, а также технических навыков сопряжения различных типов устройств. Кроме этого, в процессе использования подобной системы сохраняется необходимость контроля работоспособности комплектующих и ухода за ними: калибровка НМГ, замена инфузионного набора инсулиновой помпы, сохраняющийся подсчет хлебных единиц (ХЕ). Возможные сбои во время эксплуатации также требуют знаний и навыка оперативного их решения и готовности вернуться к ручному управлению инсулинотерапии. Таким образом, для перехода к использованию CLS очень важно проведение всестороннего обучения больных СД 1-го типа [1, 5, 6].

В то же время данные системы не относятся к официально допустимым в лечении пациентов и, как следствие, не знакомы на профессиональном уровне большинству врачей-эндокринологов, поэтому вся ответственность по их использованию ложится полностью на пациента. Число пользователей некоммерческих систем с замкнутым циклом в России продолжает неуклонно расти. В первую очередь это связано с отсутствием коммерческих аналогов на рынке, развитием технологий до соответствующего уровня и повсеместной доступностью компонентов данных систем. Информация о создании и использовании, а также программное обеспечение размещены в сети Интернет бесплатно, дополнительные расходы минимизированы в связи с применением в качестве компонентов одобренных инсулиновых помп и НМГ и обеспечением расходными материалами к ним. Распространению таких систем способствовало движение пользователей инсулиновых помп #WeAreNotWaiting ("Мы не ждем"), которые реализуются в Интернете и работают по принципам краудсорсинга (на добровольных началах) [1, 5].

Таким образом, исходная усталость пациентов с СД на инсулинотерапии от собственного участия в управлении углеводным обменом, массовый тренд на слепое использование современных технологий в бытовой жизни, свободный доступ и распространение вышеуказанных алгоритмов в сочетании с отсутствием высококвалифицированной медицинской системы взаимодействия "врач-пациент" в сфере систем искусственной поджелудочной железы приводят к неминуемому росту острых осложнений СД, в первую очередь - неконтролируемых гипогликемических состояний.

В качестве подтверждения вышесказанного предлагаем описание клинического случая.

Клинический случай

Пациент М., 52 года, 02.05.2024 в 15:30 в состоянии сопора госпитализирован бригадой скорой медицинской помощи в отделение реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ ММНКЦ им. С.П. Боткина ДЗМ с направительным диагнозом: "острое нарушение мозгового кровообращения" (ОНМК). При въезде в противошоковую палату у пациента развился генерализованный судорожный приступ. Из анамнеза, собранного со слов жены, известно, что настоящее ухудшение развилось около 14:00 без каких-либо предшествующих событий и симптомов: пациент перестал разговаривать и реагировать на внешние раздражители. Кроме того, больному М. 9 лет назад был установлен диагноз "сахарный диабет 1-го типа", поэтому на момент поступления он находился на непрерывной подкожной инфузии инсулина с помощью инсулиновой помпы.

В ходе первичного обследования была зафиксирована жизнеугрожающая гипогликемия (глюкоза венозной крови - 0,86 ммоль/л), в связи с чем в 15:45 проведена экстренная внутривенная терапия 50 мл 40% раствора глюкозы и отключена подача инсулина через инсулиновую помпу, при контрольном измерении значение гликемии составило 6,7 ммоль/л. При дообследовании по результатам компьютерной томографии (КТ) головного мозга данных за сформированные участки ишемии не получено [по шкале для оценки начальных изменений на КТ при инсульте ASPECTS (Alberta Stroke Program Early CT score) - 10 баллов], при компьютерно-томографической ангиографии экстра- и интракраниальных артерий признаков тромбоза не выявлено. На фоне внутривенного введения глюкозы отмечена положительная динамика неврологического статуса: по шкале тяжести инсульта NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) количество баллов уменьшилось с 25 (при поступлении) до 6. Однако в связи с сохранением тотальной афазии решением консилиума в 16:00 пациенту установлен диагноз "ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии", а также принято решение о проведении тромболитической терапии препаратом Фортеплазе 10 мг внутривенно струйно.

В первые сутки наблюдения на фоне полной отмены инсулинотерапии значения гликемии стали достигать 21 ммоль/л, поэтому 03.05.2024 пациент был проконсультирован врачом-эндокринологом. В связи с тяжелым состоянием, психомоторным возбуждением была инициирована базис-болюсная инсулинотерапия с использованием шприц-ручек. При повторной КТ головного мозга от 03.05.2024 данных за внутричерепную гематому и четкие сформированные участки ишемии не получено.

Пациент находился в условиях реанимационного отделения в течение 4 сут, где на фоне проведения многокомпонентной корригирующей терапии (нейропротективной, противоэпилептической, адекватной сахароснижающей и гипотензивной) достигнут положительный клинический эффект: моторная афазия легкой степени выраженности, активных психопродуктивных симптомов не выявлено, двигательно упорядочен. В связи со стабильным состоянием 06.05.2024 пациента перевели в неврологическое отделение № 9 для дальнейшего наблюдения и лечения, где была продолжена вышеописанная терапия, проводились занятия с логопедом и врачом лечебной физкультуры; 08.05.2024 выполнена магнитно-резонансная томография головного мозга, по результатам которой выявлены минимальные зоны структурных слабодифференцируемых изменений коры, перивентрикулярного белого вещества передних отделов левой лобной области головного мозга, которые были расценены как явления подострой стадии ОНМК ишемического характера.

В связи с сохранением декомпенсации углеводного обмена больной М. 15.05.2024 был переведен в эндокринологическое отделение № 59 для определения оптимального способа инсулинотерапии в данной ситуации. На момент осмотра бо́льшая часть неврологических симптомов регрессировала, пациент был способен к самостоятельной жизнедеятельности, однако сохранялись легкие когнитивные нарушения: проблемы с памятью и запоминанием, незначительное расстройство речи.

В ходе сбора подробного эндокринологического анамнеза удалось выяснить, что в течение 4 лет с момента дебюта заболевания пациент использовал базис-болюсную инсулинотерапию с помощью шприц-ручек (инсулин ультракороткого действия глулизин + базальный инсулин гларгин 300 ЕД/мл). Стойкой компенсации углеводного обмена с помощью данного способа введения инсулина достигнуто не было, в связи с чем в 2019 г. пациент был переведен на помповую инсулинотерапию (инсулиновая помпа Medtronic 715). В 2021 г. по инициативе пациента инсулиновая помпа была заменена на Accu-Chek Spirit Combo. В условиях стационара подобраны следующие настройки: базальный профиль 27,95 ЕД инсулина ультракороткого действия в сутки, углеводный коэффициент (УК) на 1 ХЕ - 2-3 ЕД, ФЧИ - 1 ЕД на 1,2 ммоль/л, целевые значения гликемии 6-8 ммоль/л, при использовании которых уровень глюкозы был стабилизирован в пределах индивидуальной нормы. Кроме того, в ходе этого стационарного лечения на основании данных суточного мониторирования гликемии было впервые диагностировано позднее осложнение СД - диабетическая автономная невропатия в виде нарушения распознавания гипогликемических состояний.

Стоит отметить, что в связи с поздней манифестацией СД 1-го типа (в 43 года) основам жизнедеятельности при СД 1-го типа пациент М. обучался в большей степени самостоятельно. Окончательные настройки помповой инсулинотерапии и целевые значения гликемии на амбулаторном этапе определял собственными силами, опираясь на информацию в сети Интернет. За все время заболевания стремился к погранично низким значениям гликемии, допуская гипогликемические состояния несколько раз в неделю и используя перекусы продуктами с высоким содержанием углеводов без инъекции инсулина с целью профилактики снижения гликемии в течение дня.

Последние 2 года в качестве средства управления углеводным обменом пациент использовал систему замкнутого контура AndroidAPS (AAPS), установленную на смартфон, на базе ППИИ через устройство Accu-Chek Spirit Combo + НМГ FreeStyle Libre 1-й версии. Данные НМГ трансформировались передатчиком Bubble и попадали по каналу Bluetooth в приложение xDrip+, которое было синхронизировано с AAPS для получения значений гликемии. Важно отметить, что инсулиновой помпой и датчиками НМГ пациент был обеспечен бесплатно по системе государственного обязательного медицинского страхования.

В настройках AAPS версии 3.1.0.3 были установлены следующие параметры:

1. Базальный профиль: 00:00-2,20 ЕД/ч, 03:00-2,68; 06:00-3,20; 09:00-3,40; 12:00-3,10; 15:00-3,10; 18:00-3,10; 21:00-2,30 ЕД/ч (общая базальная скорость - 69,2 ЕД).

2. I: C (Insulin: Carbs или УК): с 00:00 на 12 г углеводов - 2,0 ЕД, с 06:00 на 12 г углеводов - 2,3 ЕД, с 13:00 на 12 г углеводов - 2,0 ЕД.

3. ISF (Insulin Sensitivity Factor или ФЧИ): с 00:00 1 ЕД на 1,4 ммоль/л.

4. TARG (Target или целевая гликемия): с 00:00 от 5,5 до 5,5 ммоль/л.

5. DIA (Duration of Insulin Action или время действия инсулина): 5 ч.

Данные настройки пациент подбирал самостоятельно, с помощью проведения терапевтических тестов с голоданием, опираясь на рекомендации из документации к системе замкнутого контура. Объяснить механизмы управления углеводным обменом через данную версию закрытой петли затрудняется, регулированием программного обеспечения не владеет.

Кроме того, стало известно, что 30.04.2024 пациент был госпитализирован в Истринскую областную клиническую больницу в синкопальном состоянии на фоне тяжелой гипогликемии (медицинская документация не представлена). Со слов, накануне данного эпизода пациент употреблял алкоголь и никак не корректировал настройки AAPS, несмотря на рекомендации производителей (в документации к системе AAPS описана необходимость снижения уровня временной базальной скорости либо полной деактивации режима замкнутого цикла на время приема алкоголя и переход на ручное введение болюсов с целью профилактики гипогликемии). Из областной клинической больницы пациент был выписан через 1 сут после стабилизации состояния.

При оценке статистических данных из AAPS и xDrip+ было обнаружено, что за время использования замкнутого контура неоднократно регистрировались эпизоды гипогликемий, преимущественно в ночное время суток (см. рисунок). Уровень гликированного гемоглобина, по данным медицинской карты из Единой медицинской информационно-аналитической системы города Москвы, в течение последнего года составлял 6-6,5%.

Исходя из таких обстоятельств, как ранний восстановительный период после ОНМК, сохраняющееся снижение когнитивных функций, невозможность адекватного управления заболеванием с помощью помповой инсулинотерапии, в условиях эндокринологического отделения было принято решение о продолжении базис-болюсной инсулинотерапии с использованием шприц-ручек, а также установлен целевой уровень гликированного гемоглобина менее 7,5%. Была скорректирована интенсифицированная инсулинотерапия: базальный инсулин деглудек 40 ЕД, инсулин ультракороткого действия глулизин перед основными приемами пищи с учетом индивидуальных углеводных коэффициентов (на 1 ХЕ - 3 ЕД), ФЧИ определен как 1 ЕД на 2 ммоль/л. Кроме того, был выполнен комплекс лабораторно-инструментальных исследований и проведены консультации специалистов для оценки выраженности поздних осложнений СД 1-го типа. Установлен окончательный диагноз: "Основной: сахарный диабет 1-го типа, целевой уровень гликированного гемоглобина менее 7,5%. Феномен “утренней зари”".

Осложнения основного заболевания: "Дистальная диабетическая полиневропатия сенсорной формы, симметричного типа. Нефропатия смешанного генеза (диабетическая + гипертонический нефроангиосклероз + гиперурикемия). Хроническая болезнь почек С2А3. Диабетическая автономная невропатия: нарушение распознавания гипогликемий. Диабетическая макроангиопатия: последствия ОНМК по ишемическому типу в бассейне левой средней мозговой артерии от 02.05.2024".

Сопутствующий диагноз: "Гипертоническая болезнь III стадии, медикаментозно компенсированная артериальная гипертензия, очень высокий дополнительный риск сердечно-сосудистых осложнений (по шкале SCORE 2-Diabetes - 10,4%). Тромболитическая терапия Фортеплазе^® от 02.05.2024. Дислипидемия IIа. Гиперурикемия. Хроническая железодефицитная анемия легкой степени тяжести. OU (oculus uterque - оба глаза). Ангиопатия сетчатки".

Учитывая отсроченный регресс неврологической симптоматики на фоне купирования жизнеугрожающей гипогликемии и проведенную процедуру тромболизиса с положительным эффектом, в качестве основной причины случившегося была принята версия ишемического инсульта в бассейне левой средней мозговой артерии. Однако, принимая во внимание отсутствие четко сформированных участков ишемии, по данным нейровизуализирующих методов исследования нельзя однозначно исключить вариант развития событий, в котором неврологический дефицит стал следствием крайне низкого уровня гликемии. Кроме того, описанные на магнитно-резонансной томограмме минимальные зоны структурных слабодифференцируемых изменений коры могут быть расценены как проявления тяжелой гипогликемии, так как при низком уровне глюкозы крови также происходит обеднение микроциркуляторного русла.

При анализе клинико-анамнестических данных обращает на себя внимание ряд ошибок в управлении СД 1-го типа, допущенных пациентом на амбулаторном этапе.

Неадекватные настройки системы AAPS: избыточная базальная доза инсулина (69,2 ЕД/сут при установленной в стационарных условиях потребности в пределах 28-30 ЕД).

Заниженные целевые значения гликемии и выключенные оповещения о низкой глюкозе крови при наличии затруднений в распознавании гипогликемий.

Недостаточность знаний об используемой системе введения инсулина и, как следствие, отсутствие должного контроля со стороны пользователя за управлением гликемией.

Приверженность к использованию системы замкнутого цикла даже в обстоятельствах, которые не могут быть предсказаны компьютерным алгоритмом (например, употребление алкоголя).

Отсутствие планового обращения за профессиональной помощью к врачу-эндокринологу при длительно рецидивирующих гипогликемических состояниях.

Таким образом, пренебрежительное отношение и невнимательность пациента к результатам работы системы замкнутого цикла, абсолютное доверие компьютерному алгоритму в управлении углеводным обменом послужило основой для хронических рецидивирующих гипогликемий, что в сочетании с нераспознаванием данных состояний стало причиной жизнеугрожающего и инвалидизирующего осложнения.

Стоит отметить, что пациенты с СД 1-го типа зачастую настолько устают от многолетнего бремени заболевания и необходимости учета огромного количества факторов, влия­ющих на гликемию, что с радостью "передают полномочия" контроля за заболеванием искусственному интеллекту. Тем не менее не стоит забывать, что системы замкнутого цикла в нестандартных ситуациях без управления пациента могут оказаться смертельно опасными, и это обязательно нужно объяснять при решении вопроса об использовании таких систем.

Литература

1. Сорокин Д.Ю., Лаптев Д.Н. Некоммерческие системы введения инсулина в замкнутом контуре // Consilium Medicum. 2020. Т. 22, № 4. C. 27-30. DOI: https://doi.org/10.26442/20751753.2020.4.200117

2. Волкова А.Р., Черная М.Е., Лискер А.В., Власова К.А. Анализ опыта применения инсулинотерапии методом закрытой петли у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа в России // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 1. C. 35-41. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-1-35-41

3. Древаль А. Профессиональное и флеш мониторирование гликемии на помповой инсулинотерапии и без нее. Москва : Aegitas, 2021.

4. Волкова А.Р., Черная М.Е., Власова К.А. Помповая инсулинотерапия: анализ опыта применения "систем закрытой петли" у больных сахарным диабетом 1 типа в России // Фундаментальная и клиническая диабетология в 21 веке: от теории к практике. Москва, 2021. С. 27.

5. Шишин К.С., Климонтов В.В. Системы автоматизированного введения инсулина с открытым кодом: преимущества, ограничения и вызовы в лечении сахарного диабета // Сахарный диабет. 2023. Т. 26, № 4. С. 352-362. DOI: https://doi.org/10.14341/DM13022

6. Peacock S., Frizelle I., Hussain S. A systematic review of commercial hybrid closed-loop automated insulin delivery systems // Diabetes Ther. 2023; 14 (5): 839-855. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-023-01394-5

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)