Саркопения у больных с ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Влияние эмпаглифлозина на риск развития саркопении

• Гусенбекова Динара Гаджимагомедовна
• Аметов Александр Сергеевич
• Короткова Татьяна Николаевна

Резюме

Цель исследования - оценить влияние эмпаглифлозина на состав тела у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и ожирением.

Материал и методы. В исследовании приняли участие 92 человека (54 женщины, 38 мужчин) с СД2, ожирением различной степени выраженности. Исходно, до включения в исследование, пациенты получали монотерапию метформином 2,0 г/сут. Далее пациентам исследуемой группы назначен эмпаглифлозин 10 мг/сут (49 человек). Группу контроля составили пациенты на монотерапии метформином в дозе 1,5-2,0 г/cут (43 человека).

Результаты. Добавление эмпаглифлозина к монотерапии метформином через 1 год лечения привело к статистически значимому снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) с 7,8 (5,6; 10,3) до 7,1% (5,1; 8,2) (p<0,05), массы тела с 99 (70; 164) до 95 (61; 160) кг (p<0,05), окружности талии с 116 (89-143) до 113 см (86; 139) (p<0,05). Уровень ирисина увеличился статистически незначимо - ​с 4,01 (2,36; 6,96) до 4,9 (3,17; 8,14) (p=0,11), C-реактивный белок (СРБ) уменьшился значимо с 3,37 (0,99; 5,17) до 1,95 мг/мл (1,13; 5,04) (p=0,02). Биоимпедансный анализ состава тела выявил статистически значимое уменьшение массы жировой ткани с 50,6 (37,6; 58,2) до 46,15 (32,7; 51,73) кг (p<0,05), cкелетно-мышечная масса имела тенденцию к нарастанию, не достигшему статистической значимости: с 19,8 (9,8; 25,5) до 21,5 (20,35; 28,68) кг (p=0,06). В группе монотерапии метформином статистически значимые изменения наблюдались в динамике массы тела и HbA1c.

Заключение. По сравнению с монотерапией метформином добавление эмпаглифлозина через 1 год терапии привело к статистически значимому улучшению гликемического контроля, снижению массы тела, уменьшению вялотекущего воспаления, ремоделированию состава тела за счет уменьшения жировой массы и сохранения скелетно-мышечной массы у пациентов с СД2 и ожирением.

Ключевые слова: сахарный диабет; ожирение; эмпаглифлозин; саркопения; воспаление

Саркопения - это прогрессирующее генерализованное заболевание скелетных мышц, которое связано с повышенной вероятностью неблагоприятных исходов, включая падения, переломы, инвалидность и смерть [1]. Оптимальный подход к лечению пациентов с саркопенией или риском ее развития очень важен, поскольку это состояние имеет неблагоприятные последствия [2], такие как увеличение риска падений и переломов [3, 4], ухудшение способности выполнять повседневные действия [5], ассоциацию с сердечными и респираторными заболеваниями [6, 7], когнитивными нарушениями [8]. Кроме того, саркопения приводит к снижению качества жизни [9], увеличивает риск госпитализации и стоимость лечения во время госпитализации [1].

По данным Европейской рабочей группы по саркопении у пожилых людей, саркопению следует подозревать при наличии одного или нескольких из трех критериев: a) низкой мышечной силы; б) низкого количества или качества мышц и в) низкой физической работоспособности [10]. Наличие двух критериев подтверждает диагноз, а выявление трех предполагает тяжелую саркопению. Возрастное уменьшение количества мышц ускоряется на фоне хронических заболеваний, таких как сахарный диабет 2-го типа (СД2) [11, 12]. Риск саркопении увеличивается у больных СД2 на фоне неудовлетворительного контроля гликемии, более длительного течения заболевания и наличия поздних осложнений сахарного диабета [13-15].

К факторам, способствующим развитию саркопении у больных СД2, относятся резистентность к инсулину, системное воспаление [16-18], снижение физической активности и недоедание [19]. Дисбактериоз кишечника и, как следствие, дефект синтеза основных микроэлементов, таких как витамин В₁₂ и триптофан, которые играют важную роль в гомеостазе скелетных мышц, может быть еще одним механизмом развития саркопении у больных СД2 [20]. Дефицит витамина D при СД2 также способствует развитию саркопении, остеомаляции, остеопорозу и риску падений и переломов.

Сахароснижающие препараты оказывают различное влияние на состояние скелетных мышц [21].

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ‑2) - класс препаратов с инсулинонезависимым механизмом действия. Сахароснижающий эффект данного класса связан с подавлением обратного всасывания глюкозы в проксимальном отделе почечных канальцев [22]. иНГЛТ‑2 уменьшают реабсорбцию глюкозы на 30-50% [23] и таким образом отвечают за умеренную потерю калорий, составляющую приблизительно 200 ккал/день [24]. Эмпаглифлозин улучшал контроль уровня глюкозы и снижал массу тела без потери мышечной массы или силы у пожилых людей с СД2 в японском исследовании [25]. Однако некоторые данные свидетельствуют о том, что глифлозины могут снижать мышечную массу и силу, что требует осторожности в назначении этого класса препаратов пациентам с высоким риском развития или имеющейся саркопенией [26] и соответствующей корректировке образа жизни для предотвращения данного осложнения.

Учитывая актуальность данной проблемы, мы провели исследование, в котором оценили влияние эмпаглифлозина - препарата класса иНГЛТ‑2 на скелетно-мышечную и жировую массу в дополнение к контролю гликемии у пациентов с СД2 и ожирением в условиях реальной клинической практики.

Цель исследования - оценить влияние эмпаглифлозина на состав тела у пациентов с СД2 и ожирением.

Дизайн исследования. Рандомизированное интервенционное. Исследование проведено в ГБУЗ "ГП № 219 ДЗМ" в условиях реальной клинической практики (научный руководитель исследования - доктор медицинских наук, профессор А.С. Аметов).

Материал и методы

В исследовании приняли участие 92 человека (54 женщины, 38 мужчин) с СД2, ожирением различной степени выраженности. Исходно, до включения в исследование, пациенты получали монотерапию метформином 2,0 г/сут. Далее пациентам исследуемой группы был назначен эмпаглифлозин 10 мг/сут (49 человек). В исследуемой группе, по данным записи в амбулаторной карте, 41 (83,6%) человек страдал артериальной гипертензией, 10 (20,4%) человек - ишемической болезнью сердца.

Группу контроля составили пациенты на монотерапии метформином в дозе 1,5-2,0/cут (43 человека).

Средний возраст пациентов в исследовании составил 7,5±6,48 года.

Ирисин определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием наборов ELISA kit Avisera Biosience (США). Биоимпедансный анализ состава тела проводили с помощью аппарата АВС‑02 "МЕДАСС".

Критерии включения: возраст от 18 до 75 лет, СД2 и ожирение различной степени, подписанное информированное согласие.

Критерии невключения: возраст моложе 18 лет, скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин, инсулинотерапия, сахарный диабет 1-го типа, диабетический кетоацидоз, инфекции мочеполовой системы.

Все пациенты подписали информированное согласие перед включением в исследование. протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (выписка из протокола № 3 от 22.03.2022).

Исходно и через 12 мес терапии определяли антропометрические параметры, такие как масса тела, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), показатели гликемического контроля - гликированный гемоглобин (HbA1c), миокин - ирисин, С-реактивный белок (СРБ). Кроме того, оценивали состав тела с помощью биоимпедансометрии. Анализировали массу жировой и скелетно-мышечной ткани.

Пациентам были даны рекомендации по питанию в виде ограничения жиров (преимущественно животного происхождения) и сахаров, сокращения продуктов, состоящих из сложных углеводов и белков (в размере половины от привычной порции), разрешено неограниченное потребление продуктов с минимальной калорийностью (богатых водой и клетчаткой овощей). Также было рекомендовано расширение объема физических нагрузок, в виде аэробных физических упражнений длительностью до 60 мин не менее 3 раз в неделю. Контроль выполнения рекомендаций по питанию осуществлялся по дневникам питания и в ходе устной беседы с пациентами.

Статистический анализ осуществляли с использованием программы SPSS 27. Результаты представлены в виде медианы [интерквартильный размах (interquartile range), IQR]. Значимость различия показателей определяли по критерию Вилкоксона. Различия считали достоверными при р<0,05 (табл. 1).

По основным сравниваемым параметрам пациенты обеих групп были сопоставимы, статистически значимые различия наблюдались по уровню HbA1c.

Результаты

Добавление эмпаглифлозина к монотерапии метформином через год лечения привело к статистически значимому снижению HbA1с с 7,8 (5,6; 10,3) до 7,1% (5,1; 8,2) (p<0,05), массы тела с 99 (70;164) до 95 кг (61;160) (p<0,05), ОТ с 116 (89; 143) до 113 см (86; 139) (p<0,05). Уровень ирисина увеличился статистически незначимо с 4,01 (2,36; 6,96) до 4,9 (3,17; 8,14) нг/мл (p=0,11), CРБ уменьшился значимо с 3,37 (0,99; 5,17) до 1,95 мг/мл (1,13; 5,04) (p=0,02). Биоимпедансный анализ состава тела выявил статистически значимое уменьшение массы жировой ткани с 50,6 (37,6; 58,2) до 46,15 (32,7; 51,73) кг (p<0,05), cкелетно-мышечная масса имела тенденцию к нарастанию, не достигшую статистической значимости с 19,8 (9,8; 25,5) до 21,5 (20,35; 28,68) кг (p=0,06). В группе монотерапии метформином статистически значимые изменения наблюдались в динамике массы тела и HbA1с. Результаты исследования обеих групп представлены в табл. 2.

Корреляционный анализ выявил статистически значимую сильную положительную корреляционную связь между уровнем ирисина и скелетно-мышечной массой (r=0,8; p<0,05) (см. рисунок).

Обсуждение

В исследовании изучали влияние сахароснижающего препарата, эмпаглифлозина в составе комбинированной терапии с метформином на углеводный обмен, маркер воспаления - СРБ, миокин - ирисин, а также оценивали состав тела с помощью биоимпедансного анализа.

Через год терапии получено статистически значимое снижение HbA1с и массы тела в обеих группах, более выраженное в группе комбинированной терапии. Кроме того, наблюдалось значимое снижение ИМТ, окружности талии в группе комбинированной терапии.

В группе интенсификации терапии эмпаглифлозином получено также статистически значимое снижение уровня СРБ через 1 год терапии у пациентов с СД2 и ожирением. В клинической практике СРБ используют как маркер воспаления. По данным литературы, была показана связь между высокочувствительным СРБ и распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний [27]. Кроме того, Y. Liu и соавт. выявили связь между высокочувствительным СРБ и смертью от всех причин, сердечно-сосудистой смертью и серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными событиями в исследовании с участием 3069 пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца [28]. Ранее в исследованиях было показано снижение СРБ на фоне терапии эмпаглифлозином [29, 30]. В одном из исследований авторы связали уменьшение СРБ с уменьшением резистентности к инсулину [29]. Точные механизмы уменьшения СРБ неизвестны. Среди возможных механизмов может быть снижение уровня глюкозы и массы тела, что привело к уменьшению воспаления. Однако в группе монотерапии метформином статистически значимое снижение уровня гликемии и массы тела не сопровождалось значимым снижением СРБ.

Ирисин - это миокин, секретируемый после физической нагрузки, стимулирующий "коричневение" белой жировой ткани и термогенез. Было показано, что ирисин участвует в поддержании здоровья мышечных клеток и костей благодаря своим противовоспалительным [31] и регенеративным свойствам [32]. В большинстве клинических исследований, включая их метаанализы, отмечается, что уровни циркулирующего ирисина ниже у пациентов с СД2 [33-36]. Миокины служат медиаторами антидегенеративных и восстанавливающих эффектов физической нагрузки. Было показано, что аэробные высокоинтенсивные интервальные и комбинированные аэробно-силовые тренировки значительно повышают уровень ирисина в разных условиях и независимо от фоновых характеристик с точки зрения кардиореспираторной подготовки и статуса массы тела [37, 38]. Ограничение калорийности само по себе, по-видимому, не сохраняет мышечную массу и немного снижает концентрацию ирисина [39]. В нашем исследовании было получено статистически незначимое повышение уровня ирисина в группе, получавшей метформин + эмпаглифлозин, в то время как в группе, монотерапии метформина уровень ирисина, наоборот, снижался.

Биоимпедансный анализ состава тела показал статистически значимое снижение массы жировой ткани у пациентов в исследуемой группе, (метформин + эмпаглифлозин) и тенденцию к увеличению скелетно-мышечной массы, не достигшую статистической значимости. Основные механизмы возможного влияния на скелетно-мышечную массу сахароснижающих препаратов представлены в табл. 3 [21].

По результатам анализа дневников питания и личной беседы с пациентами резкого ограничения белка в рационе у пациентов обеих групп не обнаружено. О существенных изменениях в плане физических нагрузок пациенты не сообщали.

Таким образом, полученные в нашем исследовании результаты в отношении скелетно-мышечной массы после добавления эмпаглифлозина к терапии, возможно, связаны со снижением массы тела в результате создания отрицательного энергетического баланса из-за потери глюкозы (калорий) и воды, уменьшения воспаления, что подтверждается снижением СРБ, повышением уровня ирисина, отсутствием резкого ограничения потребления белка.

Необходимы дальнейшие исследования на большой выборке для уточнения влияния эмпаглифлозина на скелетно-мышечную массу у пациентов с СД2 и ожирением.

Заключение

По сравнению с монотерапией метформином добавление эмпаглифлозина через год терапии привело к статистически значимому улучшению гликемического контроля, массы тела, уменьшению вялотекущего воспаления, ремоделированию состава тела за счет уменьшения жировой массы и сохранения скелетно-мышечной массы у пациентов с СД2 и ожирением.

Литература/References

1. Cruz-Jentoft A., Bahat G., Bauer J., et al.; Writing Group for the European Working Group on Sarcopenia in Older People 2 (EWGSOP2), and the Extended Group for EWGSOP2. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing. 2019; 48 (1): 16-31.
2. Mijnarends D., Luiking Y., Halfens R., et al. Muscle, Health and Costs: A Glance at their Relationship. J Nutr Health Aging. 2018; 22 (7): 766-73.
3. Bischoff-Ferrari H., Orav J., Kanis J., et al. Comparative performance of current definitions of sarcopenia against the prospective incidence of falls among community-dwelling seniors age 65 and older. Osteoporos Int. 2015; 26 (12): 2793-802.
4. Schaap L., van Schoor N., Lips P., Visser M. Associations of sarcopenia definitions, and their components, with the incidence of recurrent falling and fractures: the longitudinal aging study Amsterdam. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018; 73 (9): 1199-204.
5. Malmstrom T., Miller D., Simonsick E., et al. SARC-F: a symptom score to predict persons with sarcopenia at risk for poor functional outcomes. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2016; 7 (1): 28-36.
6. Bahat G., Ilhan B. Sarcopenia and the cardiometabolic syndrome: a narrative review. Eur Geriatr Med. 2016; 6: 220-3.
7. Chang K., Hsu T., Wu W., Huang K., Han D. Association between sarcopenia and cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. J Am Med Dir Assoc. 2016; 17 (12): 1164.e7-15.
8. Beaudart C., Biver E., Reginster J., Rizzoli R., et al. Validation of the SarQoL^®, a specific health-related quality of life questionnaire for Sarcopenia. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017; 8 (2): 238-44.
9. Cawthon P., Lui L., Taylor B., McCulloch C., et al. Clinical definitions of sarcopenia and risk of hospitalization in community-dwelling older men: the osteoporotic fractures in men study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017; 72 (10): 1383-9.
10. Pacifico J., Geerlings M., Reijnierse E., et al. Prevalence of sarcopenia as a comorbid disease: A systematic review and meta-analysis. Exp Gerontol. 2020; 131: 110801
11. Anagnostis P., Gkekas N., Achilla C., et al. Type 2 diabetes mellitus is associated with increased risk of sarcopenia: a systematic review and meta-analysis. Calcif Tissue Int. 2020; 107 (5): 453-63.
12. Qiao Y., Chai Y., Gong H., et al. The association between diabetes mellitus and risk of sarcopenia: accumulated evidences from observational studies. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 782391.
13. Ida S., Kaneko R., Imataka K., Murata K. Association between sarcopenia and renal function in patients with diabetes: a systematic review and meta-analysis. J Diabetes Res. 2019; 2019: 1365189.
14. Wannarong T., Sukpornchairak P., Naweera W., Geiger C.D., Ungprasert P. Association between diabetic peripheral neuropathy and sarcopenia: A systematic review and meta-analysis. Geriatr Gerontol Int. 2022; 22 (9): 785-9.
15. Feng L., Gao Q., Hu K., et al. Prevalence and risk factors of sarcopenia in patients with diabetes: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2022; 107 (5): 1470-83.
16. Kalyani R., Corriere M., Ferrucci L. Age-related and disease-related muscle loss: the effect of diabetes, obesity, and other diseases. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2 (10): 819-29.
17. Buford T., Anton S., Judge A., et al. Models of accelerated sarcopenia: critical pieces for solving the puzzle of age-related muscle atrophy. Ageing Res Rev. 2010; 9 (4): 369-83.
18. Krok-Schoen J., Archdeacon Price A., Luo M., et al. Low dietary protein intakes and associated dietary patterns and functional limitations in an aging population: a NHANES analysis. J Nutr Health Aging. 2019; 23 (4): 338-47.
19. Shimizu Y. Gut microbiota in common elderly diseases affecting activities of daily living. World J Gastroenterol. 2018; 24 (42): 4750-8.
20. Kupisz-Urbańska M., Płudowski P., Marcinowska-Suchowierska E. Vitamin D deficiency in older patients-problems of sarcopenia, drug interactions, management in deficiency. Nutrients. 2021; 13 (4): 1247.
21. Lisco G., Disoteo O., De Tullio A., et al. Sarcopenia and diabetes: a detrimental liaison of advancing age. Nutrients. 2023; 16 (1): 63.
22. Hsia D., Grove O., Cefalu W. An update on sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017; 24 (1): 73-9.
23. Abdul-Ghani M., DeFronzo R., Norton L. Novel hypothesis to explain why SGLT2 inhibitors inhibit only 30-50% of filtered glucose load in humans. Diabetes. 2013; 62 (10): 3324-8.
24. Ferrannini G., Hach T., Crowe S., et al. Energy balance after sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care. 2015; 38 (9): 1730-5.
25. Yabe D., Shiki K., Homma G., et al.; EMPA-ELDERLY Investigators. Efficacy and safety of the sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor empagliflozin in elderly Japanese adults (≥65 years) with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, 52-week clinical trial (EMPA-ELDERLY). Diabetes Obes Metab. 2023; 25 (12): 3538-48.
26. Yang X., Wang L., Zhang L., et al. Exercise mitigates Dapagliflozin-induced skeletal muscle atrophy in STZ-induced diabetic rats. Diabetol Metab Syndr. 2023; 15 (1): 154.
27. Liu Y., He W., Ji Y., et al. A linear positive association between high-sensitivity C-reactive protein and the prevalence of cardiovascular disease among individuals with diabetes. BMC Cardiovasc Disord. 2024; 24 (1): 411.
28. Liu Y., Zhang C., Jiang L., et al. Relationship between high-sensitivity C-reactive protein and long-term outcomes in elderly patients with 3-vessel disease. Angiology. 2022; 73 (1): 60-7.
29. Hattori S. Anti-inflammatory effects of empagliflozin in patients with type 2 diabetes and insulin resistance. Diabetol Metab Syndr. 2018; 10: 93.
30. Singh R., Fatima G., Kumar P., et al. Effects of empagliflozin on proinflammatory cytokines and other coronary risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus: a single-arm real-world observation. Int J Clin Pharmacol Ther. 2021; 59 (1): 17-25.
31. Zheng S., Chen N., Kang X., Hu Y., Shi S. Irisin alleviates FFA induced β-cell insulin resistance and inflammatory response through activating PI3K/AKT/FOXO1 signaling pathway. Endocrine. 2022; 75 (3): 740-51.
32. Zhang Y., Wang L., Kang H., et al. Unlocking the therapeutic potential of irisin: harnessing its function in degenerative disorders and tissue regeneration. Int J Mol Sci. 2023; 24 (7): 6551.
33. Perakakis N., Triantafyllou G., Fernández-Real J., et al. Physiology and role of irisin in glucose homeostasis. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13: 324-37.
34. Munoz I., Romero E., Garcia J. Irisin a novel metabolic biomarker: present knowledge and future directions. Int. J. Endocrinol. 2018; 2018: 1-8.
35. Zhang C., Ding Z., Lv G., et al. Lower irisin level in patients with type 2 diabetes mellitus: a case-control study and meta-analysis. J Diabetes. 2015; 8: 56-62.
36. Du X.-L., Jiang W.-X., Lv Z.-T. Lower circulating irisin level in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Horm Metab Res. 2016; 48: 644-52.
37. Colpitts B., Rioux B., Eadie A., et al. Irisin response to acute moderate intensity exercise and high intensity interval training in youth of different obesity statuses: a randomized crossover trial. Physiol Rep. 2022; 10 (4): e15198.
38. Motahari Rad M., Bijeh N., Attarzadeh Hosseini S., et al. The effect of two concurrent exercise modalities on serum concentrations of FGF21, irisin, follistatin, and myostatin in men with type 2 diabetes mellitus. Arch Physiol Biochem. 2023; 129 (2): 424-33.
39. Miazgowski T., Kaczmarkiewicz A., Miazgowski B., et al. Cardiometabolic health, visceral fat and circulating irisin levels: results from a real-world weight loss study. J Endocrinol Invest. 2021; 44 (6): 1243-52.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)