Гликлазид МВ в свете современных аспектов терапии сахарного диабета 2 типа

• Елсукова Ольга Сергеевна

Резюме

Проблема сахарного диабета (СД) 2-го типа остается актуальной в связи с увеличением количества пациентов и ростом осложнений, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы. Гипергликемия признана экспертами ведущим звеном патогенеза развития осложнений. Достижение и удержание целевых значений гликемического контроля с дебюта заболевания с контролем вариабельности гликемии, безусловно, считается основой терапевтических мероприятий. Зачастую для достижения целевых показателей гликемии необходима комбинация нескольких сахароснижающих препаратов. Современные препараты должны не только обеспечивать эффективный контроль гликемии, иметь доказанную кардио- и нефропротекцию, но и быть безопасными в плане гипогликемий, а также значимо не влиять на массу тела. Несмотря на появление новых классов сахароснижающих препаратов, одну из лидирующих позиций занимает терапия препаратами сульфонилмочевины (ПСМ), 43,2%. Из всей группы ПСМ особыми свойствами в отношении селективности и обратимости связи с β-клетками обладает гликлазид МВ (оригинальный препарат Диабетон МВ), который не только эффективно контро­лирует гликемию, но и доказал свою безопасность в отношении гипогликемий и влияния на массу тела в ходе многочисленных исследований. Гликлазид МВ обеспечивает кардио- и нефропротекцию, что отражено в алгоритмах и клинических рекомендациях, а также находит широкое применение в реальной клинической практике.

Ключевые слова: гликлазид МВ; сульфонилмочевина; сахарный диабет 2-го типа; гипогликемии; ингибиторы дипептидилпептидазы 4; сахароснижающая терапия; безопасность

Сахарный диабет (СД) признан социально значимой неинфекционной эпидемией [1]. Согласно данным отчета Меж­дународной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF), количество пациентов с СД в мире достигло 537 млн (IDF atlas, 2021), а к 2045 г. прогнозируют увеличение количества пациентов с СД на 46%, что составит 783 млн человек [2]. В Российской Федерации, как и в других странах мира, продолжается рост количества больных СД; так, с 2000 г. численность зарегистрированных пациентов с СД увеличилась более чем в 2 раза. На начало 2023 г. общая численность пациентов с диагнозом СД, состоящих на диспансерном учете, по данным Федерального регистра сахарного диабета (ФРСД), составила 4 962 762 человека (3,31% населения РФ), из них 92,33% (4,58 млн) c СД 2-го типа (СД2). Болезни системы кровообращения остаются основной причиной смерти пациентов с СД [3]. Гипергликемия стала ведущим звеном патогенеза развития осложнений СД [4, 5]. Так, в исследовании A. Rawshani и соавт. у пациентов с СД2 более низкий уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) был ассоциирован со снижением относительного риска острого инфаркта миокарда (ИМ) 0,84 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,75-0,93], относительного риска инсульта - 0,95 (95% ДИ 0,84-1,07) [6].

В проспективном когортном исследовании Биобанка Великобритании с использованием данных 471 399 пациентов было показано, что ранее диагностированный СД был более тесно связан с ИМ у женщин [относительный риск (ОР) 2,33 (95% ДИ 1,96-2,78)], чем у мужчин [ОР 1,81 (95% ДИ 1,63-2,02)], при этом соотношение ОР у женщин и мужчин составляло 1,29 (95% ДИ 1,05-1,58). Каждое повышение HbA1c на 1% было связано с 18% повышением риска ИМ как у женщин, так и у мужчин [7].

Также выявлена связь между уровнями глюкозы в плазме и клиническими исходами у пациентов с коронавирусной инфекцией 2019 г. (COVID‑19, COronaVIrus Disease 2019) и СД2. По данным ретроспективного продольного многоцентрового исследования с участием 7337 пациентов с подтвержденными случаями COVID‑19, зарегистрированных в 19 больницах провинции Хубэй, Китай, в группе пациентов с СД с хорошо контролируемой гликемией выявлено более высокое количество лимфоцитов, более низкое количество нейтрофилов и более низкие уровни интерлейкина‑6, С-реактивного белка и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, значительно ниже была внутрибольничная смертность (1,1 против 11,0%) по сравнению с группой, имеющей неудовлетворительный гликемический контроль [8].

Достижение и удержание целевых значений гликемического контроля у пациентов с СД2 с дебюта заболевания, безусловно, считается основой терапевтических мероприятий. Начиная с исследования UKPDS, стратегия интенсивного контроля гликемии с поддержанием медианы HbA1c 7% на протяжении 10 лет с момента установления диагноза СД2 продемонстрировала снижение рисков развития и прогрессирования осложнений СД [9]. Исследования Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) и Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) показали влияние гликемического контроля на течение ретинопатии и нефропатии [10]. В то же время в исследовании ACCORD попытка применения интенсивной терапии, основанной на глимепириде и направленной на быстрое достижение нормальных уровней HbA1c у пациентов с СД2 с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) или дополнительными сердечно-сосудистыми факторами риска с целью снижения нефатального ИМ, нефатального инсульта или смерти от сердечно-сосудстых причин, не увенчалась успехом.

Обнаружение более высокой смертности пациентов группы интенсивной терапии привело к прекращению исследования раньше запланированных сроков наблюдения, в среднем через 3,5 года наблюдения. В группе интенсивной терапии выявлено больше смертей от любой причины (в первую очередь сердечно-сосудистой) (ОР 1,21; 95% ДИ 1,02-1,44), но в то же время отмечено уменьшение нефатальных ИМ (ОР 0,79; 95% ДИ 0,66-0,95). На первый взгляд, результаты исследования могли поставить под сомнение важность гликемического контроля, но после анализа причин повышения смертности был выявлен ряд факторов, повлиявших на исходы пациентов. Средний возраст пациентов на момент начала исследования составил 62,2 года, длительность СД2 - около 10 лет, все пациенты имели декомпенсацию углеводного обмена длительное время, HbA1c 8,1% и высокий риск ССЗ.

В группе интенсивной терапии большинство пациентов получали следующую терапию: глимепирид (78% человек), инсулин (77%), тиазолидиндионы (91%) и метформин (95%). Через 4 мес лечения уровень HbA1c снизился с 8,1 до 6,7%. В группе интенсивной терапии частота эпизодов гипогликемии, требующих медицинской помощи, составила 3,1% и 1,0% - в группе стандартной терапии, а средняя прибавка массы тела за 3 года составила 3,5 и 0,4 кг в обеих группах соответственно [11].

В отличие от исследования ACCORD, в проспективном исследовании ADVANCE интенсификация сахароснижающей терапии осуществлялась с применением оригинального гликлазида модифицированного высвобождения (МВ) (Диабетон МВ). В исследование были включены 11 140 пациентов с СД2 и предшествующим неудовлетворительным гликемическим контролем, которые были рандомизированы в группу стандарт­ного или интенсивного контроля, основанного на оригинальном гликлазиде МВ, с целью достижения уровня HbA1c ≤6,5%. В группе интенсивного контроля с применением оригинального препарата гликлазид МВ выявлено снижение относительного риска комбинированной частоты макро- и микрососудистых осложнений на 10%, р=0,01, снижение относительного риска основных микрососудистых осложнений на 14%. В группе оригинального гликлазида МВ нефропротективный эффект отмечен не только в снижении относительного риска возникновения микроальбуминурии на 9% и макроальбуминурии на 30%, но и в снижении относительного риска возникновения и прогрессирования нефропатии на 21%.

При дальнейшем наблюдении пациентов ADVANCE в рамках исследования ADVANCE-ON через 5,4 года различий контро­ля гликемии по уровню HbA1c между группами не выявлено, а при анализе микро- и макрососудистых осложнений в группе гликлазида МВ зарегистрировано снижение риска развития терминальной стадии почечной недостаточности на 65% у пациентов с хронической болезнью почек и на 84% у пациентов без диабетической нефропатии исходно [12].

На фоне снижения гипергликемии при применении интенсивного лечения оригинальным гликлазидом МВ не зарегистрировано увеличения риска макрососудистых событий (р=0,32), смерти от сердечно-сосудистых причин (р=0,12) или смерти от любой причины (р=0,28). Тяжелая гипогликемия чаще встречалась в группе интенсивного контроля (2,7 против 1,5%, р<0,001). Интенсивный контроль уровня глюкозы с применением гликлазида MВ в комбинации с препаратами других классов с целью достижения HbA1c менее 6,5% привел к снижению на 10% комбинированного исхода микро- и макрососудистых событий [13].

Данные исследования ADVANCE подкрепляются результатами реальной клинической практики. Интенсификация сахароснижающей терапии гликлазидом МВ по сравнению с глимепиридом сопровождалась более низким риском развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности и риском удвоения уровня креатинина [14]. Позиция гликлазида МВ в современных рекомендациях "Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом" определена в качестве приоритетной рекомендации в случае хронической болезни почек С1-3а [15], причем при хронической болезни почек I-III стадии не требуется коррекции дозы гликлазида МВ [16].

Особую группу пациентов с СД2 составляют больные с ранней манифестацией заболевания. В когорте, основанной на регистре 21 016 пациентов с СД2 (47,1% женщины), со средним возрастом 43 года и 59 лет соответственно, с началом в молодом и среднем возрасте оценивали гликемическую экспозицию с момента постановки диагноза до возраста 75 лет. У пациентов с манифестацией СД2 в молодом возрасте (<40 лет) средний уровень HbA1c был выше на 8% по сравнению с более поздней манифестацией (7,6%) на протяжении всей жизни. Так же у данной категории пациентов к 75 годам уровень гликемического воздействия составил почти 40 HbA1c-лет. Определение показателя НbА1с-лет может помочь в прогнозировании относительного риска больших сердечно-сосудистых событий (MACE, Major Adverse Cardiovascular Event), установлено, что каждые 10 лет HbA1c ассоциированы с увеличением относительного риска MACE на 25%. Такое воздействие гликемии коррелирует с высоким риском осложнений СД2 с ранней манифестацией. Данные факты указывают на необходимость применения более активных стратегий лечения пациентов, у которых дебют СД2 пришелся на молодой возраст [17, 18].

Современные алгоритмы лечения пациентов с СД2 направлены на важность эффективного контроля гликемии с учетом выбора препаратов, которые могут дополнительно обеспечить кардио- и нефропротекцию. Отмечено также, что контроль массы тела критически важен для снижения сердечно-сосудистого риска [19].

Несмотря на появление новых классов сахароснижающих препаратов (ССП), по данным ФРСД на 01.01.2023, одну из лидирующих позиций занимает терапия препаратами группы сульфонилмочевины (СМ) - 43,2%, на ингибиторы дипептидилпептидазы‑4 (иДПП4) пришлось 13,3%, на ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) - 8,7%, на агонисты глюкагоноподобного пептида 1-го типа (арГПП‑1) - 1,0% терапии. В структуре двойных комбинаций лидирует сочетание метформина и СМ (71,4%), а наиболее частыми комбинациями трех ССП и более, согласно ФРСД, стали комбинации метформин + СМ + иДПП4 - 46,3%, метформин + СМ + иНГЛТ-2 - 29,5% [3].

Наиболее часто у клиницистов возникает вопрос выбора препарата второй линии в дополнение к метформину. Чаще всего приходится выбирать между препаратами СМ и иДПП4. Можно ли сопоставить сахароснижающую эффективность этих классов? Этот вопрос часто возникает в реальной клинической практике при выборе тактики ведения пациентов с СД2. Важную роль в разрешении таких вопросов играют наблюдательные исследования реальной клинической практики. В ретроспективном исследовании анализа базы клинических данных Великобритании (Clinical Practice Research Datalink, CPRD,) "Сравнительная эффективность гликлазида МВ и ситаглиптина в реальной практике в качестве препаратов второй линии после монотерапии метформином у пациентов с неконтролируемым сахарным диабетом 2-го типа" вероятность достижения уровня HbA1c <7% у пациентов, принимающих гликлазид МВ, была на 35% выше, чем у пациентов, принимающих ситаглиптин.

Данное исследование стало первым прямым сравнительным исследованием двух наиболее часто назначаемых в реальной клинической практике лекарственных препаратов: гликлазида МВ и ситаглиптина [20]. Пациентам с декомпенсированным СД2 и HbA1c >7,0% с целью интенсификации сахароснижающей терапии назначали гликлазид МВ или ситаглиптин в дополнение к метформину, длительность терапии составила не менее 12 мес. Проводили оценку не только эффективности контроля гликемии, но и развития гипогликемических состояний. Результаты исследования CPRD, проведенного в реальной клинической практике, показали более высокую эффективность гликлазида МВ в качестве второй линии терапии в сравнении с ситаглиптином в снижении уровня HbA1c, причем вероятность достижения HbA1c 6,5% и менее у пациентов, получающих гликлазид МВ, была на 50% выше, чем у пациентов, которым назначен ситаглиптин, при этом частота гипогликемий в обеих группах была сопоставимо низкой на протяжении всего периода лечения.

Эффективность терапии гликлазидом МВ и разница эффективности между гликлазидом МВ и ситаглиптином не зависела от исходного уровня HbA1c, возраста, длительности СД2. При анализе данных выявлена схожая эффективность на долгосрочном этапе и стабильность в лечении. Таким образом, результаты исследования показали, что гликлазид МВ обладает более эффективным сахароснижающим действием, соответственно считается более эффективным сахароснижающим препаратом, чем ситаглиптин, и при этом характеризуется схожими рисками развития гипогликемии и сохранением эффективности на долгосрочном этапе.

Динамика массы тела на фоне лечения препаратами группы СМ стала важным аспектом, влияющим на выбор терапии. С целью сравнения сахароснижающего эффекта, влияния на массу тела и риска развития гипогликемии был проведен метаанализ 24 сахароснижающих препаратов из 6 фармакологических классов, который позволил выявить значимые различия как между классами препаратов, так и между препаратами внутри каждого класса. Оценивали данные 121 914 пациентов из 229 рандомизированных контролируемых исследований. Показано, что при использовании в стандартных дозах наибольшей сахароснижающей эффективностью (влияние на HbA1c) обладали арГПП‑1 (снижение на 1,77%, но с различием в классе), а наименьшей - иДПП4 (снижение на 0,58-0,72%).

Снижение HbA1c на фоне приема препаратов СМ, в частности гликлазида МВ (1,04%), было более значимым, чем на фоне иДПП4 (0,58-0,72%), иНГЛТ-2 (0,65-1,01%) и диазолидиндионов (ТЗД) (0,62-0,98%). Динамика снижения массы тела значительно варьировала в группе арГПП‑1 - от 0,4 до 3,8 кг, но была одинаковой при использовании группы иНГЛТ-2 (от 1,7 до 2,4 кг). Метформин незначительно снижал массу тела (в среднем на 0,5 кг). Увеличение массы тела наблюдалось при использовании препаратов СМ и ТЗД. Наибольший риск гипогликемии был в группе препаратов СМ. Необходимо отметить выраженные различия риска гипогликемий между препаратами СМ внутри класса. Наименьший риск гипогликемий выявлен в группе гликлазида МВ (3,6), максимальный - в группе глибенкламида (10,2) и глипизида (13,9). Таким образом, были не только выявлены значимые различия между классами препаратов, но и установлена разница эффектов препаратов одной группы, также важна была и доза препарата [21].

Наиболее частыми причинами риска гипогликемий становятся пропуски приема пищи, интенсивные физические нагрузки, соблюдение низкоуглеводной диеты. Значительно увеличивается риск гипогликемии у пациентов с СД2, соблюдающих религиозный пост Рамадан. В это время характер питания пациентов существенно изменяется. Верующие пациенты с СД2 полностью воздерживаются от приема пищи и питья от рассвета до заката. Это может привести к существенному повышению риска гипогликемий, в том числе тяжелых. Хорошо известны результаты ранее проведенных исследований оценки риска развития гипогликемии в этот период у пациентов, принимавших гликлазид МВ, в сравнении с пациентами, принимавшими другие препараты СМ и ситаглиптин. Только 6,6% пациентов, получавших гликлазид МВ, сообщали о симптоматических эпизодах гипогликемии по сравнению с 12,4% при лечении глимепиридoм и 19,7% при лечении глибенкламидом. В исследовании Al Sifri с участием 1066 пациентов риск гипогликемии на фоне приема гликлазида МВ был сравним с таковым при приеме ситаглиптина (6,6 и 6,7% соответственно) [22].

В другом исследовании пропорция пациентов, получавших гликлазид МВ и отметивших ≥1 симптоматических эпизодов гипогликемии во время Рамадана, составила всего 1,8% по сравнению с пациентами, получавшими глибенкламид - 5,2% или глимепирид - 9,1% [23].

По данным сетевого метаанализа пероральных ССП, оценивающего изменение уровня HbA1c у пациентов, ранее не получавших лечения, препараты класса СМ относят к группе со средним значением достоверности оценок, в то время как препараты иДПП4 - к группе с низким значением достоверности оценок [24].

Сетевой метаанализ 24 исследований с участием 10 032 пациентов с применением различных схем терапии на основе ПСМ выявил, что по сравнению с плацебо все схемы лечения были связаны со значительно более высоким риском гипогликемии, за исключением комбинаций СМ и иНГЛТ-2 [отношение шансов 1,35 (95% ДИ от 0,81 до 2,25)] или α-ингибитора глюкозидазы [отношение шансов 1,16 (95% ДИ 0,55-2,44)]. Комбинация ПСМ и арГПП‑1 была связана с наиболее значимым увеличением риска гипогликемии. Все комбинированные схемы на основе СМ снижали уровни HbA1c и глюкозы в плазме крови натощак [25].

Исследование с применением технологий непрерывного мониторирования уровня глюкозы в крови, проведенное A.G.D. Vianna и соавт., было посвящено оценке влияния иДПП4 вилдаглиптина и гликлазида МВ на вариабельность гликемии у пациентов c СД2 [26]. Исследование включало пациентов с СД2, получавших монотерапию метформином в постоянной дозе, а также вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в день или гликлазид МВ в дозе 60-120 мг однократно. Расчет параметров суточного мониторирования гликемии и показателей ее вариабельности проводили в начале исследования и через 6 мес. В исследование включили 42 пациентов в возрасте 61,9±5,9 года, чей исходный уровень HbA1c составил 7,3±0,56%. Согласно измерениям средней амплитуды гликемических колебаний (MAGE, Mean amplitude of glycemic excursions), и гликлазид МВ, и вилдаглиптин снижали вариабельность гликемии: p=0,007 и p=0,034 соответственно [26].

В исследовании Н.А. Черниковой с применением непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ) в группе гликлазида МВ показатель времени в целевом диапазоне составил 75,5±23,3% (цель >50%), вариабельность гликемии - 23,0±8,1% (цель <36%); в группе глибенкламида показатель времени в целевом диапазоне составил 67,2±24,1% (p=0,003) (цель >50%), а вариабельность гликемии - 30,1±10,7% (р<0,001) (цель<36%), что позволяет сделать выводы о стойком сахароснижающем эффекте препарата в сочетании с низкой вариабельностью гликемии.

Необходимо отметить, что на фоне применения гликлазида МВ выявлена низкая частота гипогликемии по НМГ: показатель времени ниже целевого диапазона (3,9 ммоль/л) составил 0,8±2,4% по сравнению с 3,5±5,4% в группе глибенкламида (р<0,001) [27]. Учитывая, что для пациентов с СД2 с ССЗ целевой показатель НМГ по времени гипогликемии составляет менее 1%, а для общей популяции СД2 - менее 5%, можно сделать вывод о благоприятном профиле безопасности гликлазида МВ в плане гипогликемий для всех категорий пациентов с СД2.

В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании (1998-2012) в Нидерландах с участием 2958 пациентов после интенсификации неэффективной монотерапии метформином добавлением ПСМ не наблюдалось существенных изменений массы тела в течение года (p=0,24). При этом средний уровень HbA1c исходно составил 7,2% и снизился менее 7,0% через год. Учитывая отсутствие существенного влияния ПСМ на показатели массы тела при добавлении в схему терапии, исследователи предположили, что в реальной жизни на увеличение массы тела у пациентов с СД2 оказывают влияние в том числе другие факторы, помимо приема лекарств, Эти факторы могут быть, вероятно, более важными, чем сами лекарства, например факторы образа жизни [28].

В исследовании UKPDS максимальная прибавка массы тела наблюдалась на инсулине (+4 кг) и на глибенкламиде (+1,7 кг). Прибавка массы тела была значительно выше в группе интенсивного лечения (+2,9 кг), чем в группе обычного лечения (р<0,001) [9]. В исследовании ADVANCE средняя масса тела в течение периода наблюдения была на 0,7 кг выше в группе интенсивного контроля по сравнению со стандартной контрольной группой (р<0,001). Почти никаких изменений массы тела в группе, получавшей режим интенсивного лечения на основе гликлазида MВ, не отмечено [29]. При анализе данных исследования EASYDia на фоне постепенной титрации дозы гликлазида МВ отмечены хорошая переносимость и эффективное снижение HbA1c в широком диапазоне значений гликированного гемоглобина у пациентов с различными показателями индекса массы тела (ИМТ) и на фоне разных препаратов базовой сахароснижающей терапии. Снижение массы тела отмечалось, при значениях ИМТ ≥25,0 кг/м². Наибольшее улучшение уровня HbA1c и массы тела отмечалось у пациентов с наиболее высокими исходными значениями HbA1c и ИМТ [30].

Обсуждая лекарственные препараты, важно понимать различия между оригинальными препаратами и дженериками. Однако, кроме этого, важно принимать во внимание, что и внутри класса также существуют различия в механизмах действия препаратов. Например, сахароснижающее действие ПСМ, основанное на стимуляции секреции эндогенного инсулина, может реализовываться разными путями у разных представителей класса. Связываясь со специфическими белками-рецепторами SUR на мембране β-клеток, препараты СМ блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы, что вызывает замедление оттока K⁺, деполяризацию мембраны и усиление притока Ca²⁺ в клетку. Увеличение внутриклеточной концентрации Ca²⁺ стимулирует экзоцитоз инсулина из секреторных везикул [31]. Рецепторы калиевых каналов SUR обнаружены и в сердечной мышце, но они отличаются по строению. Все SUR-рецепторы имеют гетерооктамерные комплексы с двумя зонами связывания: для сульфонильного фрагмента и для бензамидной группировки. В клетках сердечной мышцы представлены преимущественно SUR 2-рецепторы с наибольшим сродством к бензамидной группе. Глибенкламид и глимепирид обладают примерно одинаковой аффинностью к рецепторам SUR 1 и SUR 2. Отношение селективности SUR 1/SUR 2A для глибенкламида составляет 6,4, для глимепирида - 1,8, а для гликлазида МВ - 16 000 [32].

Высокая селективность действия гликлазида МВ в отношении SUR 1-рецепторов β-клеток поджелудочной железы обусловлена отсутствием в его структуре бензамидного фрагмента, следовательно, и связыванием только с сульфонильной зоной [33]. Кроме того, связывание гликлазида МВ с SUR-рецепторами краткосрочно, тогда как глибенкламид необратимо блокирует рецепторы SUR 1 в β-клетках. Обратимость действия гликлазида МВ предотвращает чрезмерную стимуляцию островковых клеток, а, следственно, и их истощение, чем, судя по всему, и обусловлена высокая эффективность препарата при долгосрочном применении [34]. Предотвращению избыточной стимуляции β-клеток со стороны гликлазида МВ способствует наличие только одного пути стимуляции секреции инсулина, описанного выше, в то время как для остальных представителей класса ПСМ характерен и путь через Epac2 [35].

Важный аспект, определяющий выбор препаратов клиницистом, - это безопасность назначаемого препарата. Ряд публикаций указывает на возможное повышение риска дисплазий островкового аппарата поджелудочной железы при применении препаратов группы инкретинового ряда. Так, в исследовании A.E. Butler и соавт. выявлена ассоциация между хроническим ингибированием секреции глюкагона препаратами инкретинового ряда и гиперплазией α-клеток, нейроэндокринными опухолями, образованием микроаденомы. Эти результаты вызвали опасения исследователей относительно эффектов долгосрочной терапии данной группой препаратов [36].

В исследовании M. Lee и соавт. выявили повышение риска панкреатитов в группе пациентов, принимающих иДПП4. Из 33 208 пациентов с СД2 10 218 больным назначили иДПП4, а 22 990 пациентов получали другие сахароснижающие препараты. Общая частота развития панкреатита составила 10:1000 пациентов/лет, рака поджелудочной железы - 2: 1000 пациентов/лет. Исследователи выявили, что терапия иДПП4 была сопряжена с повышением риска развития панкреатита на 24% [скорректированный коэффициент рисков 1,24; 95% ДИ 1,01-1,52; p=0,037] и рака поджелудочной железы - на 81% (скорректированный коэффициент рисков 1,81; 95% ДИ 1,16-2,82; p=0,009) с учетом 6-месячного латентного периода использования препаратов. Риск развития панкреатита и рака поджелудочной железы оставался стабильным на протяжении первых 12 мес и через год без последующей прогрессии, согласно длительности терапии [37].

Сердечно-сосудистая безопасность терапии считается также важным аспектом выбора препарата. В метаанализ, посвященный изучению влияния иДПП4 на риск развития сердечной недостаточности (СН), было включено 54 исследования с участием 74 737 человек. Выявлено, что применение саксаглиптина увеличивает риск СН на 21%, особенно у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. В то же время применение других препаратов данной группы не ассоциировалось с повышением риска. Факторами риска развития СН при применении саксаглиптина были возраст ≥65 лет, длительность СД2 ≥10 лет и ИМТ ≥30 кг/м² [37]. Данные метаанализа подтверждают отсутствие "класс-эффекта" иДПП4 в отношении сердечно-сосудистой системы. Необходимо учитывать, что постоянно появляются новые молекулы иДПП4, которые не имеют длительных исследований по кардиобезопасности. В то же время исследование ADVANCE продемонстрировало сердечно-сосудистую безопасность гликлазида МВ [13]. Кроме того, большинству больных СД2 требуется комбинированная терапия. Гликлазид МВ можно комбинировать с любым классом препаратов для приема внутрь, кроме глинидов, а также рационально сочетать с различными схемами инсулинотерапии (за исключением сочетания с инсулином короткого действия и его аналогов). Кроме того, гликлазид МВ обеспечивает возможность гибкой титрации дозы в диапазоне от 30 до 120 мг в зависимости от гликемии [15].

Таким образом, несмотря на появление препаратов новых классов, применение препаратов группы СМ остается актуальным. Особое место среди препаратов СМ занимает оригинальный препарат гликлазид МВ (Диабетон МВ^®), имеющий селективный и обратимый в отношении β-клеток механизм действия, благодаря которому он обладает высокой эффективностью, доказанной кардио- и нефропротекцией, благоприятным профилем безопасности в отношении риска развития гипогликемий. Гликлазид МВ уверенно сохраняет свои позиции как в Российских клинических рекомендациях и алгоритмах [15], так и в реальной клинической практике.

Литература

1. Глобальный доклад по диабету. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2018. Лицензия: CC BY-NC-SA0 IGO.
2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 10th ed. Brussels, Belgium, 2021. URL: https://www.diabetesatlas.org (дата обращения: 11.04.2023)
3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А., Сазонова Д.В. и др. Сахарный диабет в Российской Федерации: динамика эпидемиологических показателей по данным Федерального регистра сахарного диабета за период 2010-2022 гг. // Сахарный диабет. Т. 26, № 2. С. 104-123. DOI: https://doi.org/10.14341/DM13035
4. Fang M., Selvin E. Thirty-year trends in complications in U.S. adults with newly diagnosed type 2 diabetes // Diabetes Care. 2021. Vol. 44, N 3. P. 699-706.
5. Avogaro A., Fadini G.P. Microvascular complications in diabetes: a growing concern for cardiologists // Int. J. Cardiol. 2019. Vol. 291. P. 29-35.
6. Rawshani A., Franzén S., Sattar N., Eliasson B., Svensson A.M., Zethelius B. et al. Risk factors, mortality, and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 379, N 7. P. 633-644.
7. de Jong M., Woodward M., Peters S.A.E. Diabetes, glycated hemoglobin, and the risk of myocardial infarction in women and men: a prospective cohort study of the UK Biobank // Diabetes Care. 2020. Vol. 43, N 9. P. 2050-2059.
8. Zhu L., She Z.G., Cheng X., Qin J.J., Zhang X.J., Cai J. et al. Association of blood glucose control and outcomes in patients with COVID-19 and pre-existing type 2 diabetes // Cell Metab. 2020. Vol. 31, N 6. P. 1068-1077.e3.
9. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. 1998. Vol. 352, N 9131. P. 837-853.
10. Lachin J.M., Nathan D.M.; DCCT/EDIC Research Group. Understanding metabolic memory: the prolonged influence of glycemia during the diabetes control and complications trial (DCCT) on future risks of complications during the study of the epidemiology of diabetes interventions and complications (EDIC) // Diabetes Care. 2021. Vol. 44, N 10. P. 2216-2224.
11. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group; Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P., Goff D.C., Bigger J.T. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358, N 24. P. 2545-2559.
12. Wong M.G., Perkovic V., Chalmers J., Woodward M., Li Q., Cooper M.E. et al.; ADVANCE-ON Collaborative Group. Long-term benefits of intensive glucose control for preventing end-stage kidney disease: ADVANCE-ON // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 5. P. 694-700.
13. Zoungas S., Chalmers J., Kengne A.P., Pillai A., Billot L., de Galan B. et al. The efficacy of lowering glycated haemoglobin with a gliclazide modified release-based intensive glucose lowering regimen in the ADVANCE trial // Diabetes Res. Clin. Pract. 2010. Vol. 89. P. 126-133.
14. Lee Y.-H., Lee C.J., Lee H.S., Choe E.Y., Lee B.W., Ahn C.W. et al. Comparing kidney outcomes in type 2 diabetes treated with different sulphonylureas in real-life clinical practice // Diabetes Metab. 2015. Vol. 41, N 3. P. 208-215. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2015.01.004
15. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Мокрышева Н.Г., Андреева Е.Н., Безлепкина О.Б. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 11-й выпуск // Сахарный диабет. 2023. Т. 26. № 2S. С. 1-157. DOI: https://doi.org/10.14341/DM13042
16. Rocco M.V., Berns J.S. KDOQI clinical practice guideline for diabetes and CKD: 2012 update // Am.J. Kidney Dis. 2012. Vol. 60. P. 850-886.
17. , Stukel T.A., Shah B.R., Lau E., Ma R.C., So W.-Y. Age at diagnosis, glycemic trajectories, and responses to oral glucose-lowering drugs in type 2 diabetes in Hong Kong: a population-based observational study // PLoS Med. 2020. Vol. 17, N 9. Article ID e1003316.
18. Roussel R., Steg P.G., Mohammedi K., Marre M., Potier L. Prevention of cardiovascular disease through reduction of glycaemic exposure in type 2 diabetes: a perspective on glucose-lowering interventions // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 2. P. 238-244.
19. Davies M.J., Aroda V.R., Collins B.S., Gabbay R.A., Green J., Maruthur N.M. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetologia. 2022. Vol. 65, N 12. P. 1925-1966. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-022-05787-2
20. Zaccardi F., Jacquot E., Cortese V., Tyrer F., Seidu S., Davies M.J. et al. Comparative effectiveness of gliclazide modified release versus sitagliptin as second‐line treatment after metformin monotherapy in patients with uncontrolled type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2020. Vol. 22, N 12. P. 2417-2426. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.14169
21. Maloney A., Rosenstock J., Fonseca V. A model-based meta-analysis of 24 antihyperglycemic drugs for type 2 diabetes: comparison of treatment effects at therapeutic doses // Clin. Pharmacol. Ther. 2019. Vol. 105, N 5. P. 1213-1223.
22. Al Sifri S., Basiounny A., Echtay A., Al Omari M., Harman-Boehm I., Kaddaha G. et al. The incidence of hypoglycaemia in Muslim patients with type 2 diabetes treated with sitagliptin or a sulphonylurea during Ramadan: a randomised trial // Int. J. Clin. Pract. 2011. Vol. 65, N 11. P. 1132-1140. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2011.02797
23. Aravind S.R., Al Tayeb K., Ismail S.B., Shehadeh N., Kaddaha G., Liu R. et al. Hypoglycaemia in sulphonylurea-treated subjects with type 2 diabetes undergoing Ramadan fasting: a five-country observational study // Curr. Med. Res. Opin. 2011. Vol. 27, N 6. P. 1237-1242. DOI: https://doi.org/10.1185/03007995.2011.578245
24. Tsapas A., Avgerinos I., Karagiannis T., Malandris K., Manolopoulos A., Andreadis P. et al. Comparative effectiveness of glucose-lowering drugs for type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis // Ann. Intern. Med. 2020. Vol. 173, N 4. P. 278-286.
25. Qian D., Zhang T., Tan X., Zheng P., Liang Z., Xie J. et al. Comparison of antidiabetic drugs added to sulfonylurea monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a network meta-analysis // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 8. Article ID e0202563.
26. Vianna A.G.D., Lacerda C.S., Pechmann L.M., Polesel M.G., Marino E.C., Faria-Neto J.R. A randomized controlled trial to compare the effects of sulphonylurea gliclazide MR (modified release) and the DPP-4 inhibitor vildagliptin on glycemic variability and control measured by continuous glucose monitoring (CGM) in Brazilian women with type 2 diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. 2018. Vol. 139. P. 357-365. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2018.03.035 Epub 2018 Mar 26. PMID: 29596951.
27. Черникова Н.А., Камынина Л.Л., Аметов А.С., Сычев Д.А. Клинические аспекты использования препаратов сульфонилмочевины с позиции кардиопротективного подхода у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа по данным глюкокардиомониторирования // Сахарный диабет. Т. 25, № 4. С. 378-387. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12902
28. Schrijnders D., Wever R., Kleefstra N., Houweling S.T., van Hateren K.J.J., de Bock G.H. et al. Addition of sulphonylurea to metformin does not relevantly change body weight: a prospective observational cohort study (ZODIAC-39) // Diabetes Obes. Metab. 2016. Vol. 18, N 10. P. 973-979.
29. ADVANCE Collaborative Group; Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B., Billot L., Woodward M. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358, N 24. P. 2560-2572.
30. Leiter L.A., Shestakova M.V., Satman I. Effectiveness of gliclazide MR 60 mg in the management of type 2 diabetes: analyses from the EASYDia trial // Diabetol. Metab. Syndr. 2018. Vol. 10. P. 30.
31. Kramer W., Müller G., Geisen K. Characterization of the molecular mode of action of the sulfonylurea, glimepiride, at beta cells // Horm. Metab. Res. 1996. Vol. 28. P. 464-468.
32. Ashcroft F.M., Gribble F.M. Tissue-specific effects of sulfonylureas: lessons from studies of cloned K (ATP) channels // J. Diabetes Complications. 2000. Vol. 14. P. 192-196.
33. Song D.K., Ashcroft F.M. Glimepiride block of cloned beta cell, cardiac and smooth muscle K (ATP) channels // Br.J. Pharmacol. 2001. Vol. 133. P. 193-199.
34. Engler R.L., Yellon D.M. Sulfonylurea K-ATP blockade in type II diabetes and preconditioning in cardiovascular disease: time for reconsideration // Circulation. 1996. Vol. 94. P. 2297-2301.
35. Zhang C.L., Katoh M., Shibasaki T., Minami K., Sunaga Y., Takahashi H. et al. The cAMP sensor Epac2 is a direct target of antidiabetic sulfonylurea drugs // Science. 2009. Vol. 325, N 5940. P. 607-610. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1172256
36. Butler A.E., Campbell-Thompson M., Gurlo T., Dawson D.W., Atkinson M., Butler P.C. Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors // Diabetes. 2013. Vol. 62, N 7. P. 2595-2604. DOI: https://doi.org/10.2337/db12-1686 Epub 2013 Mar 22. PMID: 23524641; PMCID: PMC 3712065.
37. Lee M., Sun J., Han M., Cho Y., Lee J.Y., Nam C.M. et al. Nationwide trends in pancreatitis and pancreatic cancer risk among patients with newly diagnosed type 2 diabetes receiving dipeptidyl peptidase 4 inhibitors // Diabetes Care. 2019. Vol. 42, N 11. P. 2057-2064

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)