Акромегалия: целесообразность предоперационной подготовки аналогами соматостатина на примере клинического случая

• Сельченкова Екатерина Игоревна
• Стрелкова Александра Витальевна
• Постоева Анна Викторовна
• Малейков Николай Владимирович

Резюме

Приводится клиническое наблюдение больного с акромегалией. Акромегалия - ​это медленно прогрессирующее нейроэндокринное заболевание, обусловленное избыточной секрецией гормона роста. Длительная гиперпродукция гормона роста приводит к развитию сердечно-сосудистых и дыхательных патологий, сахарного диабета и его осложнений, артропатии, а также повышает риск злокачественных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Таким образом, своевременное проведение лечебных мероприятий позволяет снизить риск инвалидизации и смерти пациента, а также повысить качество его жизни. Не подвергая сомнению приоритетность хирургического метода лечения заболевания, в данной статье поднимается вопрос о целесообразности проведения рутинной предоперационной медикаментозной терапии.

Вопрос необходимости подобной терапии рассмотрен с позиции приоритетных факторов, для анализа которых использованы материалы опубликованных ранее исследований. Отсутствие ярко выраженных преимуществ, несоответствие ожидаемых результатов предоперационного назначения аналогов соматостатина полученным данным, а зачастую и противоречивость результатов их применения не позволяют считать предоперационную медикаментозную терапию гарантом успешности лечения, ставят под сомнение ее рутинное использование в практике лечения акромегалии. Тактика применения медикаментозных препаратов в предоперационном периоде может рассматриваться в случаях тяжелой осложненной формы акромегалии или при сопутствующих заболеваниях, повышающих риск хирургических и анестезиологических осложнений.

В рассматриваемом клиническом случае лечение пациента осуществлялось без проведения пред­операционной медикаментозной терапии, поскольку при проведении диагностических мероприятий ни один фактор, при котором гипотетически проведение медикаментозной терапии было бы оправдано, установлен не был. Правильность выбранной тактики подтверждена благоприятным исходом заболевания у наблюдаемого пациента.

Ключевые слова: акромегалия; гормон роста; аденома гипофиза; аналоги соматостатина

Акромегалия [код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ10) - E 22.0] - это медленно прогрессирующее нейроэндокринное заболевание, обусловленное избыточной секрецией гормона роста - соматотропного гормона (СТГ) - в 99% случаев аденомой гипофиза и только в 1% в результате избыточной секреции соматолиберина гипоталамусом или при развитии эктопической нейроэндокринной опухоли, сопровождающееся повышением инсулиноподобного фактора роста‑1 (ИФР‑1/соматомедин С) у людей с законченным физиологическим ростом [1].

Заболевание характеризуется патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением морфофунк­ционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, работы периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма.

Акромегалия - орфанное заболевание с распространенностью менее 10 случаев на 100 тыс. населения, чаще диагностируется у людей 40-50 лет. Редкой встречаемостью и относительной неспецифичностью первичной симптоматики объясняется поздняя диагностика заболевания, как правило, уже при наличии осложнений, обусловленных продолжительной гиперсоматотропинемией (от 5 до 15 лет) [2]. Это ограничивает возможности лечения, обусловливает инвалидизацию и сокращение продолжительности жизни в среднем на 10 лет.

Таким образом, на прием к эндокринологу пациент с подозрением или установленным диагнозом "акромегалия" может попасть как на ранних стадиях (что редкость), так и при наличии осложнений вследствие масс-эффекта опухоли и персистирующего влияния на органы-мишени гормона роста и ИФР‑1.

"Золотым стандартом" в лечении соматотропиномы в настоящее время считается транссфеноидальная аденомэктомия. Хирургическая ремиссия обычно достигается у 75-90% пациентов с микроаденомами и у 40-60% пациентов с макроаденомами в специализированных центрах с большим объемом операций [3].

Перед операцией при доказанном гипопитуитаризме встает вопрос об объеме гормональной заместительной терапии и необходимости предоперационной инициации "сдерживающей" терапии аналогами соматостатина первого поколения (АС1) с целью повышения результативности оперативного вмешательства [1].

Взаимодействуя со специфическими рецепторами соматостатина в различных тканях (известны 5 подтипов соматостатиновых рецепторов, преимущественно в СТГ-продуцирующих аденомах выявляют sst5, sst2, sst3), АС1 подавляют секрецию гормона роста, а также серотонина и пептидов, продуцируемых в гастроэнтеропанкреатической эндокринной системе [4].

На территории РФ зарегистрированы следующие препараты АС1 пролонгированного действия: октреотид и ланреотид. АС1 короткого действия для лечения акромегалии используется крайне редко и непродолжительно.

В целом октреотид и ланреотид обладают сопоставимым профилем эффективности и безопасности. Начинать терапию АС1 пациентам с акромегалией (без привязки к предоперационному периоду) рекомендуется в дозе 20 мг 1 раз в 28 дней внутримышечно для октреотида пролонгированного действия и 120 мг 1 раз в 28 дней глубоко подкожно для ланреотида пролонгированного действия с контролем уровня ИФР‑1 каждые 3 мес и оценкой эффекта не ранее чем через 6 мес после старта терапии [5].

Вопросы "за" и "против" предоперационной подготовки АС1 - предмет дискуссии.

Целью данной работы был анализ тактики и возможности лечения акромегалии на примере клинического случая в реальной практике, а также современного отношения к пред­операционному назначению АС1.

Мужчина, 35 лет, в течение последних 15 лет (ретроспективно) отмечал изменения во внешности - увеличились кисти и стопы, неоднократно менял обручальное кольцо на больший диаметр; на момент поступления уже не мог снять кольцо с пальца; также увеличился размер обуви с 45-го до 51-го, отмечал снижение массы тела со 105 до 95 кг. Снижение зрения беспокоило около 2 мес, связывал с попаданием мазута в глаз, обратился к офтальмологу по месту жительства, в результате обследования был поставлен диагноз: "оптическая невропатия неясной этиологии правого глаза, застойные явления диска зрительного нерва". Проведенное периметрическое исследование не выявило сужения полей зрения (рис. 1).

Как правило, подобный результат исследований свидетельствует о наличии объемного образования в области перекреста зрительного нерва [6]. Таким образом, заболевание в данном случае диагностировал офтальмолог. В связи с подозрением на новообразование головного мозга выполнена мультиспиральная компьютерная томография (МРТ), при которой обнаружено инфрасупраселлярное образование в области турецкого седла размерами 3,3×2,8 см в сагиттальной плоскости и до 4,5 см фронтально, компримирующее дно III желудочка и хиазму.

При объективном осмотре на момент поступления в эндокринологическое отделение обращали внимание выраженные акромегалоидные черты лица (увеличенные подбородок, нос, надбровные дуги), выявлены макроглоссия и иктеричность склер. В соответствии с жалобами и данными объективного осмотра у пациента были заподозрены акромегалия и соматотропинома.

Согласно клиническим рекомендациям, первым этапом диагностики соматотропином считается определение уровня ИФР‑1, так как этот показатель в значительно меньшей степени циркадно изменяется по сравнению с СТГ [1]. Уровень ИФР‑1 составил 645,5 нг/мл, что превышает референсный уровень (110-263 нг/мл).

На втором этапе для подтверждения автономной (не подавляемой глюкозой) гормональной активности опухоли гипофиза проводится оральный глюкозотолерантный тест с определением уровня СТГ [1]. Представленные в табл. 1 данные свидетельствуют об автономной продукции СТГ. По результатам дополнительного гормонального исследования выявлены вторичная надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз, гипогонадизм. Также был дважды определен уровень пролактина, зарегистрирована характерная для акромегалии гиперпролактинемия, однако уровень ее невысок и автономный опухолевый характер сомнителен. Эндогенный гиперкортицизм не подразумевался, поэтому пробу с дексаметазоном не проводили.

Параллельно выполнена МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием (рис. 2): подтверждено наличие макроаденомы гипофиза (опухоль более 1 см) с инфрасупра­антелатероселлярным ростом, размерами до 3,8×3,3 см в саггитальной плоскости и до 4 см фронтально, обрастающей левую внутреннюю сонную артерию, компримирующей основание мозга и соответствующие его структуры, достаточно интенсивно и однородно накапливающей контраст, за исключением округлого участка размягчения диаметром до 0,4 см в переднебазально-правом его отделе, т.е. с распространением в основную пазуху, полость черепа, кавернозный синус, решетчатый лабиринт, орбиту.

Таким образом, опухоль соответствует крайней IV стадии по классификации Knops (S-Knops Grade IV - полное окутывание опухолью кавернозной части внутренней сонной артерии, D-Knops II - возможная инвазия) - наиболее часто используемой для определения вероятности инвазии аденомы гипофиза в кавернозный синус [7].

Подобная распространенность процесса ожидаемо будет снижать эффективность (радикальность) хирургического лечения.

Проведен скрининг осложнений акромегалии, результаты представлены в табл. 2.

В связи с полученными данными о наличии гормон-секретирующей макроаденомы гипофиза совместно с нейрохирургами было принято решение об оперативном лечении соматотропиномы в Федеральном государственном бюджетном учреждении "Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ эндокринологии" Минздрава России).

Клинический основной диагноз: "акромегалия (Е22.0): эндо-супра-латеро (S-Knops IV, D-Knops II) инфраселлярная макроаденома гипофиза, активная стадия".

Осложнения основного: "оптическая невропатия ОD 1 (без четких данных за частичную атрофию зрительных нервов и сужения полей зрения). Гиперпролактинемия. Гипопитуитаризм: вторичный гипокортицизм, гипотиреоз, гипогонадизм. Висцеромегалия: гепатоспленомегалия, акромегалическая кардиомиопатия с дилатацией ЛЖ и ЛП, гипертрофией ЛЖ (ИММ ЛЖ 153 г/м²), нарушением ритма сердца по типу парной желудочковой и одиночной наджелудочковой экстрасистолии. Расширение аорты. Вторичная артериальная гипертензия I степени. Хроническая сердечная недостаточность 0. Дислипидемия. Артропатии: двусторонний гонартроз II стадии, деформирующий спондилез грузного отдела позвоночника II степени. Полип желчного пузыря".

¹ От “oculus” - глаз, “dexter” - правый, т. е. OD - правый глаз. - Прим. ред.

Сопутствующие заболевания: "Миопия слабой степени OD. Дефицит витамина D. Гиперфосфатемия. Недостаточность кардии, хроническая гастропатия, лимфоидная дуоденопатия, вне обострения".

Таким образом, данный случай стал примером поздно диагностированной классической формы акромегалии, поэтому не возникло трудностей в поэтапном подтверждении диагноза.

Цель лечения акромегалии - стойкое снижение уровней СТГ и опосредованно ИФР‑1 [8]. Долгосрочным положительным результатом считается нормализация уровня ИФР‑1 с поправкой на возраст и снижение СТГ менее 1,0 нг/мл (или менее 0,4 нг/мл при сверхчувствительных анализах). Дополнительные цели лечения включают уменьшение размеров опухоли, купирование осложнений, улучшение качества жизни. Для достижения этих целей требуется мультимодальный подход, включающий хирургическое вмешательство, медикаментозную терапию и, реже, лучевую терапию [8].

Одним из спорных и неоднозначных вопросов, с которым мы столкнулись, была необходимость предоперационной медикаментозной терапии акромегалии. Опубликованные исследования, рассматривающие эффективность предоперационной медикаментозной терапии, носят зачастую противоречивый, неявный ответ на вопрос о ее целесообразности [9, 10].

В 1980-х гг. впервые была выдвинута гипотеза, согласно которой предоперационная терапия АС1, уменьшающая размеры соматотропиномы, снижает клинические проявления болезни и повышает эффективность хирургического лечения. Однако в дальнейшем большинство исследований не смогли окончательно подтвердить эту гипотезу [8].

В настоящий момент, согласно действующим Российским федеральным клиническим рекомендациям 2014 г., предлагается использовать АС1 в дооперационном этапе с целью улучшения послеоперационных гормональных показателей (уровень доказательности 2, класс рекомендации В) [1]. В рекомендациях Европейского общества эндокринологов и Американской ассоциации клинических эндокринологов от 2014 г. не рекомендовано системное использование предоперационной медикаментозной терапии для улучшения биохимического контроля после операции, также выделены приоритетные показания для их использования [9].

Мы рассмотрели гипотетическую пользу предоперационной лекарственной терапии при лечении акромегалии с позиции различных рисков и возможных положительных результатов и определили 5 возможных приоритетных целевых факторов дооперационного лечения, которые приведены в табл. 3.

В проекте новых клинических рекомендаций по лечению акромегалии (2024) [5] рутинное назначение медикаментозной терапии данного заболевания перед проведением оперативного вмешательства для уменьшения размера опухоли не рекомендуется, так как, как правило, не приводит к достижению ожидаемых результатов. Предоперационная лекарственная терапия может рассматриваться в случаях тяжелой осложненной формы акромегалии или при сопутствующих заболеваниях, повышающих риск хирургических и анестезиологических осложнений: при тяжелой сердечно-сосудистой патологии, декомпенсации СД и гипопитуитаризма, а также гипертрофии тканей верхних дыхательных путей, затрудняющей проведение интубации [12]. В таком случае оперативное лечение может быть отложено до компенсации указанных состояний, которые, как правило, бывают временными относительными противопоказаниями.

Необходимо учесть в целом эффективность АС1, влияние как клинических, так и других факторов. Молодые мужчины с высоким уровнем СТГ на момент постановки диагноза, а также пациенты с изо- или гиперинтенсивными образованиями обычно менее чувствительны к АС1, поскольку гипоинтенсивные образования характеризуются густогранулированным рисунком опухоли и более высокой плотностью рецепторов [12]. В таком случае более эффективна длительная предоперационная подготовка 4-6 мес по сравнению с краткосрочным приемом. Главное - это не должно приводить к отказу от операции у пациентов с эффективным ответом, поскольку хирургическое лечение должно стать первым этапом лечения [12].

В рассматриваемом клиническом случае в пользу до­операционного лечения - макроаденома с инвазивным распространением (S-Knops IV, D-Knops II), но у пациента не было выявлено тяжелой сердечной недостаточности, апноэ, отсутствовала персистирующая головная боль. В связи с этим пациент не получал лекарственную терапию АС1, а была выбрана тактика контроля системных осложнений и устранение обратимых симптомов заболевания: компенсация вторичной надпочечниковой недостаточности, вторичного гипотиреоза, вторичного гипогонадизма, контроль ритма сердца, кардиопротекция.

В ходе госпитализации в ФГБУ "НМИЦ эндокринологии" Минздрава России подтверждена активная стадия акромегалии, выполнено трансназальное транссфеноидальное удаление эндосупралатероинтраселлярной аденомы гипофиза. Получен гистологический ответ: опухоль гипофиза из клеток с эозинофильной и хромофобной цитоплазмой, иммуногистохимическое исследование не проводилось.

В послеоперационном периоде отмечалось отсутствие подавления уровня СТГ менее 1 нг/мл в ходе ПГТТ, но при последующих контрольных осмотрах отмечалась тенденция к снижению ИФР‑1 (324, 206, 205 нг/мл, референсные значения 82-283 нг/мл), поэтому лекарственная терапия не была инициирована.

Через 6 мес после оперативного лечения терапия АС1 не была инициирована, определена ремиссия акромегалии: ИФР‑1 206 нг/мл. Однако данные МРТ головного мозга не исключают наличие на снимке остаточной ткани на фоне послеоперационных изменений, свидетельствующие о сохраняющемся риске рецидива заболевания (рис. 2).

Также в ходе пробы с инсулиновой гипогликемией получен результат более 500 нмоль/л (кортизол на 60-й минуте - 621,7 нмоль/л), следовательно, исключено наличие надпочечниковой недостаточности и отменена заместительная терапия, которая назначалась в послеоперационном периоде.

Через 1 год после операции ИФР‑1 находится в референсных значениях 98,5 нг/мл. При проведении ПГТТ в динамике отмечается снижение СТГ, однако сохраняется отсутствие подавления (СТГ-надир 1,7 нг/мл; надир - наименьший уровень).

В настоящий момент пациент получает заместительную терапию вторичного гипотиреоза (левотироксин 75 мкг) и гипогонадотропного гипогонадизма (тестостерон ундеканоат).

Таким образом, данный клинический случай поздно выявленной макросоматотропиномы у молодого мужчины демонстрирует успешность первичного хирургического лечения соматотропиномы и обоснованный отказ от инициации терапии АС1 в дооперационной период: ни одно из пяти обсуждаемых гипотетических показаний для назначения предоперационной медикаментозной терапии не было целесообразным для применения; была оправдана выжидательная тактика в послеоперационном периоде (6 мес), позволившая сделать вывод об эффективности хирургического лечения при отсутствии лекарственной терапии акромегалии. Хирургический метод лечения, результат которого приведен на рис. 2, служит достаточным и эффективным средством, в то время как предоперационную лекарственную терапию стоит рассматривать только как вспомогательный метод компенсации и снижения вероятности осложнений у пациентов с определенными показаниями, которые были рассмотрены в данной статье.

В то же время необходимо отметить, что, несмотря на нормализацию уровня ИФР‑1, отсутствие подавления секреции гормона роста при проведении ПГТТ вкупе с высокой вероятностью наличия остаточной опухолевой ткани на фоне послеоперационных изменений указывает на сохраняющийся риск продолженного роста опухоли и рецидива заболевания, вероятность которого через 5, 10 и 15 лет составляет 25, 43 и 61% соответственно [17]. Принимая во внимание, что сочетание высоких показателей ИФР-1 до операции и III-IV степени увеличения аденомы по шкале Knops считается неблагоприятным для прогноза радикальности хирургического вмешательства [18], необходимо регулярно контролировать уровень ИФР-1 и гормона роста, проводить МРТ гипофиза, а также оценивать клинические симптомы и сопутствующую патологию. Результаты иммуногистохимического анализа, который позволяет определить рецепторный статус и пролиферативную активность опухолевых клеток, также имеют огромное значение (предикторы чувствительности к терапии АС1) и помогут выбрать наиболее эффективную схему лечения в случае рецидива [5].

Таким образом, тактика ведения пациента с акромегалией в послеоперационном периоде требует мультидисциплинарного подхода с участием эндокринолога, нейрохирурга и других специалистов при необходимости [19]. Регулярный гормональный и радиологический контроль, а также своевременная коррекция лечения позволяют достичь стойкой ремиссии и улучшить качество жизни пациента.

Литература

1. Дедов И.И., Молитвословова Н.Н., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Федеральные клинические рекомендации по клинике, диагностике, дифференциальной диагностике и методам лечения акромегалии // Проблемы эндокринологии. 2013. Т. 59, № 6. С. 4-18. DOI: https://doi.org/10.14341/probl20135964-18
2. Белая Ж.Е., Голоунина О.О., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А., Исаков М.А., Луценко А.С. и др. Эпидемиология, клинические проявления и эффективность различных методов лечения акромегалии по данным единого российского регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной системы // Проблемы эндокринологии. Т. 66. № 1. С. 93-103. DOI: https://doi.org/10.14341/probl10333
3. Fleseriu M., Langlois F., Lim D.S.T., Varlamov E.V., Melmed S. Acromegaly: pathogenesis, diagnosis, and management // Lancet Diabetes Endocrinol. Vol. 10, N 11. P. 804-826. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(22)00244-3 PMID: 36209758.
4. Эндокринология: национальное руководство. Краткое издание / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2013. 752 с. ISBN: 978-5-9704-2471-1.
5. Пржиялковская Е.Г., Мокрышева Н.Г., Трошина Е.А., Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Анциферов М.Б. и др. Клинические рекомендации "Акромегалия" (проект) // Ожирение и метаболизм. 2024. Т. 21, № 2. С. 215-249. DOI: https://doi.org/10.14341/omet13153
6. Cheour M., Mazlout H., Agrebi S., Falfoul Y., Chakroun I., Lajmi H. et al. Neuropathie optique compressive secondaire à un macroadénome hypophysaire [Compressive optic neuropathy secondary to a pituitary macroadenoma] // J. Fr. Ophtalmol. 2013. Vol. 36, N 6. P. e101. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jfo.2012.08.014 PMID: 23623769. (in French)
7. Астафьева Л.И., Чернов И.В., Чехонин И.В., Шульц Е.И., Пронин И.Н., Калинин П.Л. Аденомы гипофиза: современные принципы диагностики и лечения // Нейрохирургия. 2020. Т. 22, № 4. С. 94-111. DOI: https://doi.org/10.17650/1683-3295-2020-22-4-94-111
8. Вакс В.В. Медикаментозная терапия акромегалии // Проблемы эндокринологии. Т. 51, № 2. С. 38-45. DOI: https://doi.org/10.14341/probl200551238-45
9. Katznelson L., Laws E.R. Jr, Melmed S., Molitch M.E., Murad M.H., Utz A. et al.; Endocrine Society. Acromegaly: an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 11. P. 3933-3951. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2014-2700 PMID: 25356808.
10. Barkan A. Preoperative treatment of growth hormone (GH) producing macroadenomas with somatostatin receptor ligands (SRLs) to improve surgical outcome: a critical analysis // Endocr. Surg. 2018. Vol. 12, N 1. P. 7-18. DOI: https://doi.org/10.14341/serg9642
11. Losa M., Mortini P., Urbaz L., Ribotto P., Castrignanó T., Giovanelli M. Presurgical treatment with somatostatin analogs in patients with acromegaly: effects on the remission and complication rates // J. Neurosurg. 2006. Vol. 104, N 6. P. 899-906. DOI: https://doi.org/10.3171/jns.2006.104.6.899 PMID: 16776333.
12. Albarel F., Cuny T., Graillon T., Dufour H., Brue T., Castinetti F. Preoperative medical treatment for patients with acromegaly: yes or no? // J. Endocr. Soc. 2022. Vol. 6, N 9. P. bvac114. DOI: https://doi.org/10.1210/jendso/bvac114 PMID: 35965944; PMCID: PMC 9368018.
13. Stevenaert A., Beckers A. Presurgical octreotide: treatment in acromegaly // Metabolism. 1996. Vol. 45, N 8. Suppl. 1. P. 72-74. DOI: https://doi.org/10.1016/s0026-0495(96)90088-8 PMID: 8769388.
14. Abe T., Lüdecke D.K. Effects of preoperative octreotide treatment on different subtypes of 90 GH-secreting pituitary adenomas and outcome in one surgical centre // Eur. J. Endocrinol. 2001. Vol. 145, N 2. P. 137-145. DOI: https://doi.org/10.1530/eje.0.1450137 PMID: 11454508.
15. Colao A., Ferone D., Cappabianca P., del Basso De Caro M.L., Marzullo P., Monticelli A. et al. Effect of octreotide pretreatment on surgical outcome in acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol. 82, N 10. P. 3308-3314. DOI: https://doi.org/10.1210/jcem.82.10.4283 PMID: 9329359.
16. Biermasz N.R., van Dulken H., Roelfsema F. Direct postoperative and follow-up results of transsphenoidal surgery in 19 acromegalic patients pretreated with octreotide compared to those in untreated matched controls // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84, N 10. P. 3551-3555. DOI: https://doi.org/10.1210/jcem.84.10.6027 PMID: 10522994.
17. Freda P.U., Bruce J.N., Reyes-Vidal C., Singh S., DeLeon Y., Jin Z. et al. Prognostic value of nadir GH levels for long-term biochemical remission or recurrence in surgically treated acromegaly // Pituitary. 2021. Vol. 24, N 2. P. 170-183. DOI: https://doi.org/10.1007/s11102-020-01094-4
18. Taweesomboonyat C., Oearsakul T. Prognostic factors of acromegalic patients with growth hormone-secreting pituitary adenoma after transsphenoidal surgery // World Neurosurg. 2021. Vol. 146. P. e1360-e1366. DOI: https://doi.org/10.1016/j.wneu.2020.12.013
19. Fleseriu M., Langlois F., Lim D.S.T., Varlamov E.V., Melmed S. Acromegaly: pathogenesis, diagnosis, and management // Lancet Diabetes Endocrinol. 2022. Vol. 10, N 11. P. 804-826. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(22)00244-3 PMID: 36209758.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)