Распространенность клинически стертых форм заболеваний на сегодняшний момент значительно превышает распространенность их клинически выраженных форм [19]. И многие сформулированные ранее представления о заболевании не согласовываются с вновь полученными данными. Это в свою очередь заставляет пересмотреть наши взгляды на диагностику уже известных заболеваний.
Одним из самых ярких эндокринологических заболеваний, безусловно, является синдром Кушинга. Представляет большой интерес проследить описанную тенденцию на примере эндогенного гиперкортицизма.
Что мы знали о синдроме Кушинга раньше
Синдром Кушинга (СК) - это комплекс симптомов и признаков, возникающих в результате длительного воздей ствия неадекватно высоких концентраций свободных глюкокортикоидов [19]. Чаще всего причиной СК является экзогенный прием препаратов глюкокортикоидов.
В свою очередь эндогенный СК является менее распространенной нозологией, в основе которой лежит гиперпродукция кортикостероидов надпочечниками. Частота новых случаев болезни Кушинга (БК) составляет 2-4 на 1 млн населения в год. На каждые 5 случаев БК приходится 1 случай кортикостеромы [19].
Клинический синдром гиперкортицизма включает многочисленные симптомы и признаки, что обусловлено наличием рецепторов к глюкокортикоидам в различных органах-мишенях [12]. Симптомы можно разделить на неспецифические и специфические.
В основе последних лежит именно длительный гиперкортицизм. К ним относят фиолетовые стрии более 1 см в ширину, слабость проксимальных мышц конечностей, плетора лица, нетравматичное образование кровоподтеков и остеопороз у молодых пациентов и т.д. Данные симптомы являются хорошими отличительными признаками, и наличие их у пациента является показанием к проведению скрининга на гиперкортицизм.
Таким образом, СК - редкое заболевание, показанием к скринингу которого служат специфические признаки гиперкортицизма.
Что нам известно о синдроме Кушинга в настоящее время
Современные данные ставят под сомнение наши прошлые представления о СК, на которые стоит взглянуть с критических позиций.
Итак, позиция 1: СК - это редкое заболевание.
Несмотря на то что впервые эндогенный синдром Кушинга был описан 100 лет назад Harvey William Cushing [10], на сегодняшний день доступно не так много данных, касаемых его эпидемиологии.
Во-первых, повсеместно тиражируемые цифры распространенности и частоты встречаемости СК были получены из 2 основных исследований, выполненных в Европе более 15 лет назад. Первое популяционное исследование было проведено в Испании в 1975-1992 гг. Средняя заболеваемость СК составила 2,4 случая на миллион жителей в год, распространенность - 39,1 случай на 1 млн населения [5]. Второе крупное популяционное исследование было проведено в Дании с 1985 по 1995 г. Заболеваемость синдрома Кушинга составила 2,3 случая на 1 млн населения в год [5].
Во-вторых, общим ограничением в упоминаемых исследованиях являлось то, что оценивалась не популяция в целом. Более того, анализировались пациенты, госпитализированные в специализированные центры по поводу атипичных или тяжелых форм заболеваний, которые потенциально могли являться проявлением СК. Следует отметить, что СК отличается широкой вариабельностью клинической картины - от ярко выраженного изменения внешности до практически бессимптомного длительного течения. Таким образом, пациенты с невыраженной клиникой не оценивались.
В-третьих, интересен тот факт, что, согласно исследованиям, с каждым годом заболеваемость СК возрастала.
Данная закономерность (т.е. 3-кратное увеличение числа впервые диагностированных пациентов с болезнью Кушинга после 1987 г.) была зарегистрирована в мультицентровом итальянском исследовании, проведенном с 1975 по 1995 г. [5]. Однозначно объяснить эту закономерность невозможно. Вероятно, это было связано с общим ростом числа эндокринологических заболеваний.
Но с той же степенью вероятности можно предположить, что улучшилась осведомленность врачей о заболевании, совершенствовались диагностические методики, следовательно, улучшилась и выявляемость болезни Кушинга.
Учитывая все вышеперечисленное, говорить об истинной распространенности СК на настоящий момент сложно.
Позиция 2: СК - это достаточно легкая клиническая диагностика за счет присутствия специфических клинических признаков гиперкортицизма.
С одной стороны, клинически развернутый СК имеет специфический habitus и хорошо распознаваем. Однако, как показали исследования последних лет, у большинства пациентов с гиперкортицизмом специфические симптомы могут быть либо слабо выражены, либо вообще отсутствовать [4]. Так, в исследовании В. Gatta и соавт. [4], "Роль супрессивного теста с дексаметазоном в сочетании со стимуляцией кортикорилизинг-гормоном в дифференциальной диагностике слабовыраженного синдрома Кушинга и псевдогиперкортицизма" у половины пациентов с СК специфические симптомы гиперкортицизма не наблюдались. Вероятнее всего, отсутствие характерной яркой клинической картины было связано с тем, что гиперсекреция кортизола была умеренной, о чем свидетельствовали значения свободного кортизола в суточной моче [4]. С другой стороны, в клинической картине гиперкортицизма имеет место широкий спектр симптомов СК, встречаемых и без СК. К последним можно отнести ожирение, сахарный диабет типа 2 (СД 2) и гипертензию.
Тем не менее, имеется ряд опубликованных данных о слу чаях СК, которые были клинически представлены только гипертензией и/или СД [12]. Таким образом, отсутствие специфических клинических признаков СК не исключает наличие гиперкортицизма.
Новые знания - новые показания
Новые теоретические знания в области физиологических эффектов глюкокортикоидов позволяют выделить специфические популяции пациентов, где потенциально может быть полезен скрининг на гиперкортицизм в отсутствие специфических симптомов последнего. А уже имеющиеся результаты клинических исследований лишь подтверждают этот факт.
Популяция пациентов с сахарным диабетом типа 2
Как известно, кортизол играет ключевую роль в метаболизме углеводов, белков и жиров. Соответственно, хронический гиперкортицизм может приводить к развитию инсулиновой резистентности, абдоминального ожирения, нарушениям углеводного обмена, дислипидемии, гипертензии [19]. В пользу этого свидетельствует тот факт, что нарушенная толерантность к глюкозе, СД 2 встречаются более чем у 60% пациентов с СК [18]. Таким образом, СД 2 и синдром инсулиновой резистентности могут свидетельствовать о наличии СК.
Так, в 2003 г. В. Catargi и соавт.[3], было проведено проспективное исследование 200 пациентов с ожирением и СД 2, госпитализированных в связи с плохой компенсацией углеводного обмена (HbA1C >8%). Согласно тщательному объективному осмотру, ни у одного пациента не было специфических признаков гиперкортицизма. На 1-м этапе исследования выполнялся супрессивный тест с 1 мг дексаметазона. Целью 2-го этапа было подтверждение гиперсекреции кортизола посредством определения уровня АКТГ, циркадности секреции кортизола, свободного кортизола в суточной моче, ночного кортизола, супрессивного теста с 4 мг дексаметазона. Пациентам, у которых хотя бы один результат теста не соответствовал норме,, выполнялись визуализирующие методы исследования.
Итого, частота встречаемости СК без специфических признаков в этом исследовании составила 5,5 %. В 2005 г. I. Chiodini и соавт. [7] провели исследование среди 294 госпитализированных пациентов с СД 2 старше 30 лет.
Данное исследование включало контрольную группу пациентов без диабета, сопоставимых по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), госпитализированных в тот же период.
Распространенность клинически скрытого СК у пациентов с диабетом составила 9,4% и была в 4,8 выше по сравнению с контрольной группой. Аналогично, G. Leibowitz и соавт. [14] провели скрининг клинически скрытого СК среди 90 пациентов с плохо компенсированным СД 2 (HbA1C >8%) и избыточной массой тела. Распространенность клинически скрытого СК, согласно результатам данного исследования, составила 3,3%. В другом исследовании скрининг СК проводился у 100 пациентов с впервые диагностированным СД 2. Критерием включения не служило наличие ожирения или плохая компенсация диабета. Распространенность клинически скрытого СК составила 1,0%. В то же время есть исследования с отрицательным результатом [15].
Популяция пациентов с ожирением
Прибавка в весе является одним из самых ранних симптомов гиперкортицизма с характерными распределением жировой ткани в область живота, лица, шеи [19]. Стоит отметить, что такой же тип отложения жировой ткани часто наблюдается и при синдроме инсулиновой резистентности.
Исследования, изучавшие распространенность клинически скрытого СК у пациентов с ожирением, показали противоречивые результаты. Так, ретроспективное исследование R. Ness-Abramof и соавт. [16] включало 86 пациентов, обратившихся по поводу ожирения, ассоциированного с гипертензией или СД. В качестве первого скринингового теста был проведен супрессивный тест с 1 мг дексаметазона. После полного обследования, распространенность клинически скрытого СК составила 3,5%.
Более высокая распространенность клинически скрытого СК, равная 8,7%, была получена в проспективном исследовании 150 пациентов с ожирением без специфических симптомов гиперкортицизма, проведенном в Турции [21].
В противоположность вышеуказанным результатам, не было выявлено ни одного случая клинически скрытого СК в проспективном крупномасштабном перекрестном исследовании 369 пациентов с ИМТ >25 кг/м 2 , участвующих в программе по снижению веса в США [2]. Стоит отметить, что в указанных исследованиях использовались совершенно разные алгоритмы диагностики СК.
Популяция пациентов с артериальной гипертензией
Гипертензия является частым симптомом гиперкортицизма и наблюдается приблизительно у 2 / 3 взрослых больных с СК [1].
2 исследования были направлены на выявление распространенности различных причин симптоматических гипертензий в Японии [17] и США [1] (1020 и 4429 пациентов соответственно). Распространенность клинически скрытого СК среди пациентов с гипертензией составила 0,5% в США и 2,0% - в Японии. Несмотря на то что причиной обращения было именно наличие гипертензии, а не подозрение на СК, крайне мало информации было предоставлено в отношении клинической картины пациентов.
Полученная малая распространенность клинически скрытого СК в данной когорте пациентов может быть объяснена тем фактом, что использовались тесты с низкой чувствительностью (кортизол плазмы крови в 08.00 и в 15.00 часов).
Популяция пациентов с остеопорозом
Глюкокортикоиды ингибируют абсорбцию кальция из кишечника, реабсорбцию кальция из почечнных канальцев и непосредственно модулируют функцию остеобластов и остеокластов. К тому же гиперкортицизм опосредованно нарушает метаболизм кальция посредством подавления секреции гормона роста и индукции гонад ной дисфункции [19]. Соответственно, остеопороз - это также частый признак СК.
На сегодняшний день только 1 проспективное исследование, выполненное I. Chiodini и соавт. [8] в Италии, оценило распространенность клинически скрытого СК у пациентов с остеопорозом. В качестве первого скринингового теста был выбран супрессивный тест с 1 мг дексаметазона. Обследовали 219 амбулаторных пациентов с остеопорозом без специфических клинических признаков гиперкортицизма. Клинически скрытый СК был обнаружен у 10,8% [95% доверительный интервал (ДИ) 3,23-18,31] пациентов с асимптоматичными переломами позвоночника и низкой минеральной плотностью кости.
Популяция пациентов с синдромом поликистозных яичников
Известно, что гиперкортицизм может индуцировать развитие вторичного синдрома поликистозных яичников (СПЯ) [19]. СПЯ - гетерогенный клинический синдром, характеризующийся гиперандрогенией и овуляторной дисфункцией [19]. СПЯ наблюдается у 10% женщин репродуктивного возраста. Данный синдром ассоциирован с ожирением, инсулиновой резистентностью и СД 2. Поэтому наличие СПЯ может быть тоже проявлением СК.
На сегодняшний день опубликованы единичные клинические случаи СК, манифестирующего с СПЯ [11].
И лишь 1 исследование было посвящено определению распространенности СК у пациенток, основной жалобой которых являлся гирсутизм [13]. Среди 340 женщин, включенных в исследование, только у 1 женщины был идентифицирован СК. При этом скрининг на наличие гиперкортицизма был выполнен только тем женщинам, у которых подозревался СК. Таким образом, распространенность клинически скрытого СК в этой популяции неизвестна.
От технологии к клинике
Еще одной из предпосылок изучения СК без специфических симптомов гиперкортицизма стало широкое внедрение визуализирующих методов исследования в повседневную клиническую практику врача. Следствием чего стало повышение частоты обнаружения так называемых инциденталом надпочечников - образований, случайно найденных при исследовании, которое изначально проводилось не по причине нарушения функции надпочечников или подозрении на него [9].
Первые сообщения о клинических случаях, которые описывали образования надпочечников, функционирующие по данным сцинтиграфии, но не сопровождающиеся клиническим гиперкортицизмом, появились в 1974 г. [6].
В 1981 г. благодаря статье B. Charbonnel и соавт. "Does the corticoadrenal adenoma with "preCushing's syndrome" exist?" [6], был сформулирован один из концептов СК без специфических симптомов и признаков, который актуален до сих пор. Авторы описали пациента, у которого была случай но обнаружена опухоль надпочечника. Какиелибо клинические симптомы и признаки СК отсутствовали.
На сцинтиграфии с йодхолестеролом был хороший захват препарата аденомой , в свою очередь второй надпочечник не визуализировался. Гормональное обследование показало следующее: уровни базального кортизола и 17-ОН были в пределах нормы, суточный ритм секреции кортизола был практически нормальный. Однако уровни кортизола плазмы после введения 1 мг дексаметазона и АКТГ на введение метирапона и индуцированную инсулином гипогликемию были ненормальными. Спустя 8 мес после удаления аденомы все лабораторные показатели пришли в норму, а на сцинтиграфии стал визуализироваться второй надпочечник. Все это свидетельствовало в пользу того, что опухоль автономно продуцировала кортизол, уровень которого был недостаточным, чтобы вызвать клинический гиперкортицизм, но достаточным, чтобы частично подавить АКТГ и, следовательно, работу контрлатерального надпочечника. Случай был интересен еще вот и тем, что пациент согласился на операцию спустя 5 лет после обнаружения опухоли. Однако за это время размер опухоли не изменился, и не появилось никаких симптомов гиперкортицизма.
Авторы предположили, что существует преклинический СК, встречающийся при аденомах надпочечников. Аналогом описанного состояния, по их мнению, могла выступать претоксическая аденома щитовидной железы.
С тех пор были проведены многочисленные исследования, которые показали, что распространенность инциденталом надпочечников составляет 4-7% среди взрослого населения, при этом СК без специфических симптомов гиперкортицизма встречается от 5 до 30% в данной популяции [20]. Представляет интерес тот факт, что, по данным аутопсий, аденомы надпочечников наблюдаются в 2-5 раз чаще в популяции пациентов с диабетом и ожирением [20].
Больше вопросов - больше перспектив
Несмотря на то что наши знания о синдроме Кушинга расширились, на самом деле они дали почву для новых вопросов.
1. Эпидемиологический аспект: какова распространенность СК на современном этапе, оправдан ли скрининг в специфических популяциях и какие типы исследований наиболее подходящи?
2. Клинический аспект: можем ли мы экстраполировать имеющиеся данные о негативных метаболических эффектах клинически явного гиперкортицизма на его субклинические или преклинические формы?
3. Диагностический аспект: валидны ли имеющиеся лабораторные методы с установленными пороговыми значениями для диагностики гиперкортицизма без специфических симптомов?
4. Терапевтический аспект: будет ли выгода от хирургического лечения пациентов с субклиническими формами гиперкортицизма и в каких случаях необходима выжидательная тактика?
Все эти вопросы требуют широкого обсуждения между врачами различных специальностей.
Литература
1. Anderson G.H.Jr., Blakeman N., Streeten D.H. The effect of age on prevalence of secondary forms of hypertension in 4,429 consecutively referred patients // J. Hypertens. - 1994. - Vol. 12. - P. 609-615.
2. Baid S.K. et al. Specificity of screening tests for Cushing’s syndrome in an overweight and obese population // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94. - P. 3857-3864.
3. Catargi B. et al. Occult Cushing’s syndrome in type-2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 5808-5813.
4. Gatta B. et al. Reevaluation of the combined dexamethasone suppression-corticotropin-releasing hormone test for differentiation of mild Cushing’s disease from pseudoCushing’s syndrome // J. Clin.
5. Cavagnini F., Pecori Giraldi F. Epidemiology and follow-up of Cushing’s disease // Ann. Endocrinol. - 2011. - Vol. 62. - P. 168-172.
6. Charbonnel B. et al. Does the Corticoadrenal adenoma with ‘Precushing’s Syndrome’ Exist? // J. Nucl. Med. - 1981. - Vol. 22(12). - P. 1059-1061.
7. Chiodini I. et al. Association of subclinical hypercortisolism with type 2 diabetes mellitus: a case-control study in hospitalized patients // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - Vol. 153. - P. 837-844.
8. Chiodini I. et al. Subclinical hypercortisolism among outpatients referred for osteoporosis // Ann. Intern. Med. - 2007. - Vol. 147. - P. 541-548.
9. Chiodini I. Diagnosis and Treatment of Subclinical Hypercortisolism // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96(5). - P. 1223-1123.
10. Cushing’s H. The basophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations (pituitary basophilism) // Obes. Res. - 1994. - Vol. 2. - P. 486-508.
11. Fegan P.G. et al. Cushing’s syndrome in women with polycystic ovaries and hyperandrogenism // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 3. - P. 778-783.
12. Findling J.W., Raff H. Screening and diagnosis of Cushing’s syndrome // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2005. - Vol. 34. - P. 385-402.
13. Glintborg D. et al. Prevalence of endocrine diseases and abnormal glucose tolerance tests in 340 Caucasian premenopausal women with hirsutism as the referral diagnosis // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 82. - P. 1570-1579.
14. Leibowitz G. et al. Preclinical Cushing’s syndrome: an unexpected frequent cause of poor glycaemic control in obese diabetic patients // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 1996. - Vol. 44. - P. 717-722.
15. Mullan K. et al. Is there value in routine screening for Cushing’s syndrome in patients with diabetes? // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95. - P. 2262-2265.
16. Ness-Abramof R. et al. Overnight dexamethasone suppression test: a reliable screen for Cushing’s syndrome in the obese // Obes. Res. - 2002. - Vol. 10. - P. 1217-1221.
17. Omura M., Saito J., Yamaguchi K. et al. Prospective study on the prevalence of secondary hypertension among hypertensive patients visiting a general outpatient clinic in Japan // Hypertens. Res. - 2004. - Vol. 27. - P. 193-202.
18. Pivonello R., Faggiano A., Lombardi G., Colao A. The metabolic syndrome and cardiovascular risk in Cushing’s syndrome // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2005. - Vol. 34. - P. 327-339.
19. Shlomo Melmed et al. Williams textbook of endocrinology. - 12th ed. - Philadelphia, PA, 2012.
20. Terzolo M., Pia A., Reimondo G. Subclinical Cushing’s syndrome: definition and management // Clin. Endocrinol. - 2012. - Vol. 76. - P. 12-18.
21. Tiryakioglu O. et al. Screening for Cushing’s syndrome in obese patients // Clinics (Sao Paulo). - 2010. - Vol. 65. - P. 9-13.