Число больных сахарным диабетом (СД) быстро увеличивается во всех странах мира и, по прогнозам экспертов, к 2030 г. превысит 550 млн. Поражение периферических нервов является самым частым осложнением СД. Более 50% популяции больных СД имеют дистальную симметричную сенсорно-моторную полиневропатию (ДПН), которая приводит к развитию болевого синдрома, нарушениям чувствительности, формированию язв стопы, снижению трудоспособности, ухудшению качества жизни и увеличению смертности [3, 5, 6, 9, 10]. ДПН определяется как клинически явная или субклиническая доказуемая невропатия, которая развивается при наличии СД в отсутствии других причин для развития периферической невропатии. Последние слова об исключении других причин формирования полиневропатии у больных СД важны, так как известно, что по крайней мере 10% больных СД имеют недиабетическую полиневропатию. Такие случаи часто являются причиной диагностических ошибок. К факторам риска развития ДПН относятся плохой контроль гликемии, 1 тип и длительность СД, избыточный вес, определенную роль играют артериальная гипертензия, возраст, курение, дислипидемия, низкие уровни инсулина и С-пептида [10, 28, 33].
Хороший контроль гликемии у больных СД может уменьшить риск развития сосудистых нарушений и вероятность развития ДПН, хотя он не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к серьезному регрессу симптоматики [34-36]. В обзоре, основанном на анализе результатов исследований имеющихся в Кохрановской базе данных по изучению влияния усиления контроля СД на ДПН, сделан вывод, что больные с СД 1 и СД 2 по-разному отвечают на хороший контроль гликемии [16]. При СД 1 (1228 больных) хороший контроль гликемии достоверно уменьшал риск развития ДПН, в то время как у больных СД 2 (6669 больных) не отмечено достоверного изменения вероятности развития ДПН.
Авторы особо подчеркивают, что усиление контроля гликемии чревато развитием гипогликемических состояний и при назначении интенсивной терапии инсулином необходимо взвешивать отношение риск/польза. Исследование ACCORD показало возможность увеличения смертности при использовании у больных СД 2 интенсивной терапии инсулином при отсутствии существенного влияния на риск развития микрососудистых нарушений и полиневропатии [21]. Хороший контроль СД приоритетен для профилактики развития ДПН, однако ее лечение должно быть основано и на использовании препаратов, действующих на патогенетические механизмы формирования патологии нервных клеток.
Развитие клеточной патологии при СД связано с оксидативным стрессом, обусловленным развитием при гипергликемии метаболических и сосудистых нарушений.
Согласно современным представлениям, в формировании патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах ведущую роль играет блокада утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов ее обмена, в частности глюкозо-6-фосфата и глицеральдегид-3-фосфата. Причина блокады обмена глюкозы - активизация специальных полимераз (PARP), возникающая в ответ на разрушение митохондриальной ДНК одним из наиболее активных свободных радикалов - супероксидом. Оксидативный стресс, причиной развития которого при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне слабости собственной антиоксидантной системы (антиоксидантных ферментов), ответственен за нарушение обмена глюкозы [4, 14, 15]. В определенной мере эту теорию доказывают факты, подтверждающие зависимость сроков развития ДПН у больных диабетом от полиморфизма определенных генов. Найдена ассоциация сроков развития ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена PARP, что хорошо согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [2, 24, 30].
Патогенетическая терапия ДПН определяется современными представлениями о механизмах формирования поздних осложнений СД, подчеркивающих взаимосвязь метаболических и сосудистых факторов, что неоднократно рассматривалась в литературе [5, 17]. Детальный анализ многочисленных исследований, посвященных использованию различных методов фармакологического лечения ДПН, показывает, что наиболее доказана эффективность антиоксидантной терапии [37, 38]. Антиоксиданты - препараты, способные уменьшать оксидативный стресс, наиболее широко используются для лечения ДПН во всем мире. Среди разнообразных препаратов, обладающих антиоксидантным эффектом, наиболее изученной с подтвержденным в экспериментальных и клинических исследованиях действием является альфа-липоевая (тиоктовая) кислота (АЛК). Возможность АЛК уменьшать позитивную и негативную невропатическую симптоматику при ДПН многократно подтверждена в контролируемых исследованиях [40, 42]. В 2010 г. были опубликованы результаты совещания Торонтской группы экспертов по ДПН. В эту группу входят наиболее известные во всем мире ученые и врачи, которые занимаются изучением ДПН. Сделано заключение, что АЛК - единственное патогенетическое средство лечения ДПН с доказанной в 9 рандомизированных контролируемых исследованиях эффективностью с уровнем доказательности - класс А [43].
АЛК - естественный коэнзим митохондриального мультиэнзимного комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование альфа-кетокислот, таких как пируват и альфа-кетоглюторат. АЛК является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования [25]. АЛК представляет рацемическую смесь R(+) и S(-) изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо в липофильных растворителях. Вводимая в организм АЛК восстанавливается (в основном из R(+)-изоформы) до дигидролипоевой кислоты, которая обеспечивает основные терапевтические эффекты. Экспериментальные исследования показали, что восстановленная АЛК уменьшает содержание свободных радикалов, в том числе супероксида, уменьшает активность перекисного окисления липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы и каталазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения (СРВ) в седалищном нерве, снижает выраженность апоптоза в шванновских клетках, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [22, 23, 26, 29, 32]. В клинических исследованиях с применением АЛК у больных СД отмечены улучшение состояния системы микроциркуляции, уменьшение перекисного окисления липидов, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, улучшение эндотелий-зависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение активации фактора транскрипции NF-κB, улучшение фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы [8, 13, 18, 20].
Клиническая фармакокинетика АЛК детально изучена у здоровых добровольцев и больных СД [19]. Фармакокинетические характеристики АЛК при внутривенном введении не отличались у здоровых людей и больных СД, имела место линейная зависимость между концентрацией АЛК в плазме и дозой вводимого внутривенно препарата от 200 до 1200 мг. При приеме таблеток у здоровых людей линейная зависимость концентрации АЛК в плазме от дозы препарата находилась в границах 50-600 мг.
При использовании таблетированной формы АЛК быстро абсорбируется и достигает максимальной концентрации через 40-90 мин, причем концентрация АЛК в плазме может иметь двойной пик. Биодоступность АЛК при приеме в виде таблеток варьирует, по данным разных авторов, от 27 до 55%, и АЛК быстро элиминирует из плазмы. Из плазмы АЛК поступает в ткани, в том числе в периферические нервы, где аккумулируется, особенно после многократных приемов препарата. Только небольшое количество АЛК неизмененной выводится почками, а в основном она выводится с мочой в виде различных метаболитов.
Клиническое применение АЛК для лечения ДПН началось в 1950-е гг., а первым исследованием эффективности внутривенного введения АЛК, выполненным с соблюдением требований доказательной медицины (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое), можно считать проведенное в Германии Alpha-Lipoic Acid in
Diabetic Neuropathy (ALADIN) [42]. В этом исследовании у 328 амбулаторных пациентов СД типа 2 проведена оценка эффективности и безопасности внутривенного введения АЛК. Больные были разделены на 4 группы: 3 группы получали инфузии АЛК в дозе 100, 600 или 1200 мг и одна группа получала плацебо (14 инфузий в течение 3 нед). Основным критерием оценки ДПН служила шкала TSS (Total Symptom Score), которая позволяла оценить интенсивность и частоту в течение последних 24 ч основных позитивных невропатических симптомов, таких как стреляющая боль, жжение, онемение и парестезии [7].
В качестве дополнительных критериев использовали опросник Hamburg Pain Adjective List (HPAL) для оценки болевого синдрома и результаты осмотра больного врачом с подсчетом Neuropathy Disability Score (NDS) для оценки негативной невропатической симптоматики (рефлексы, чувствительность различных модальностей). Счет по шкале TSS при использовании АЛК в дозах 600 и 1200 мг АЛК достоверно снижался через 3 нед по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р<0,002).
Показатель по опроснику HPAL достоверно снижался через 3 нед при введении 600 и 1200 мг по сравнению с плацебо (p<0,01). NDS значительно, но не достоверно уменьшался только в группе больных, получавших 1200 мг АЛК, по сравнению с плацебо. Исследование ALADIN позволило сделать несколько важных заключений. Признаны адекватными критерии оценки ДПН в исследовании, которые затем использовались в дальнейших работах, особенно это относится к шкале TSS. Доказана дозозависимая эффективность АЛК, причем доза 600 мг признана оптимальной, так как доза 1200 мг не увеличивала эффективность лечения и сопровождалась большим числом гастроинтестинальных побочных эффектов. Наконец впервые в контролируемом исследовании показаны достоверная эффективность и безопасность лечения ДПН внутривенным введением АЛК.
В проведенном в Германии исследовании ALADIN III у двух амбулаторных групп больных СД 2 (167 и 174 пациентов соответственно) на первой стадии применялось внутривенное введение 600 мг АЛК или плацебо в течение 3 нед [41]. Однако различие между группой больных, получавших АЛК, и группой плацебо было существенно менее значительным (p=0,033). Возможно, это связано с большим количеством медицинских центров, принимавших участие в исследовании (70 центров), что сопровождалось техническими ошибками при подсчете баллов по шкале TSS. Значительно большая эффективность плацебо в этом исследовании по сравнению с ALADIN подтверждает такую возможность. В исследовании для анализа динамики силы мышц, рефлексов и порогов чувствительности использована шкала Neuropathy Impairment Score (NIS), более подробная, чем шкала NDS. Баллы по шкале NIS снижались через 3 нед лечения внутривенным введением АЛК более значительно, чем в группе, получавшей плацебо (p=0,02). Исследование ALADIN III подтвердило уменьшение позитивной невропатической симптоматики и показало возможность уменьшения неврологического дефицита у больных СД 2 с ДПН.
Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование SYDNEY проводилось в России с той же целью, что и исследование ALADIN, но имело целый ряд особенностей дизайна [1, 12]. Обследовали с тестированием шкал TSS (ежедневно) и NIS (до и после лечения), 120 больных СД типов 1 и 2 с симптомной ДПН, которые были разделены на две группы. Пациенты 1-й группы получали внутривенно АЛК в дозе 600 мг, 2-й - внутривенно плацебо (0,04 мг рибофлавина) в течение 3 нед.
Особенности исследования: 1) госпитализация больных на месяц, что обеспечивало постоянный контроль гликемии, соблюдение диеты, стандартные физические нагрузки и, таким образом, хороший контроль СД; 2) высокий исходный уровень баллов по шкале TSS (не менее 7,5 баллов), тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень был от 5 баллов, что обеспечивало го раздо больший возможный диапазон изменений шкалы TSS; 3) предварительное обучение эндокринологов и неврологов, принимавших участие в исследовании, что обеспечило стандартную оценку шкал TSS и NIS в процессе лечения, причем тестирование в одно и то же время дня в ходе всего исследования проводил один врач-невролог; 4) в течение 1-й недели пациенты обеих групп получали плацебо (период отмывки); за этот период счет баллов по шкале TSS не должен был снижаться более чем на 3 балла или достигать величины, меньшей 5 баллов, что позволило исключить плацебо-респондеров. Из дополнительных показателей оценивали ЭМГ-характеристики, пороги вибрационной, болевой и температурной чувствительности и вариабельность сердечного ритма при глубоком дыхании с использованием аппарата CASE IV в начале и по окончании исследования. Среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 5,72±1,53 в группе, получавшей АЛК, и лишь на 1,82±1,92 в группе плацебо (p<0,001). Достоверное различие между группами по среднему количество баллов шкалы TSS появилось только на 4-й неделе лечения. Анализ динамики баллов по каждому отдельному симптому (боль, жжение, онемение, парестезии) в процессе лечения показал достоверное уменьшение выраженности всех симптомов на 4-й неделе в группе, получавшей АЛК, по сравнению с плацебо-группой (p<0,001). Счет баллов по шкале NISLL уменьшился на 2,70±3,37 баллов в группе, получавшей АЛК, и только на 1,20±4,14 в группе плацебо (p<0,05). Из ЭМГ-показателей отмечено достоверное улучшение (уменьшение) только дистальной латенции при стимуляции n. suralis (p<0,05). Не выявлено статистически достоверных изменений порогов вибрационной, болевой и температурной чувствительности, а также вариабельности сердечного ритма. Изучение эффективности амбулаторного 3-недельного внутривенного введения АЛК больным СД (n=241) в сравнении с внутривенным введением плацебо (n=236) с тестированием шкал TSS и NIS в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы выполнено в исследовании Neurological Assessment of Thioctic Acid II (NATHAN II Study) и подтвердило высокую эффективность АЛК при ДПН [38, 40].
Стандартный метод и сроки введения АЛК в 4 исследованиях (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) позволили провести метаанализ полученных в них результатов, сравнив данные 716 больных ДПН, получавших АЛК, и 542 больных, получавших плацебо [40]. Выявлен достоверно лучший эффект АЛК на баллы по шкале TSS в сравнении с плацебо (p<0,05). Снижение баллов по шкале TSS более чем на 50% было у 52,7% больных, получавших АЛК, и у 36,9% пациентов в группе плацебо (p<0,05). Среди отдельных симптомов шкалы TSS в наибольшей степени уменьшалось жжение. Метаанализ динамики шкалы NIS проводили только для 3 исследований, так как в исследовании ALADIN шкалу NIS не использовали. Не получено достоверного отличия в отношении баллов по шкале NIS при использовании АЛК и плацебо. В отношении отдельных симптомов, включенных в шкалу NIS, достоверная разница была получена в отношении болевой и тактильной чувствительности и ахилловых рефлексов. Различий в побочных эффектах лечения между группами не было.
Результаты метаанализа свидетельствуют, что при ДПН внутривенное введение АЛК в течение 3 нед (14 инфузий) безопасно и приводит к значительному улучшению в отношении позитивной невропатической симптоматики и неврологического дефицита.
Важен вопрос о длительности действия стандартного курса 14-15 инфузий АЛК на позитивную невропатическую симптоматику. В исследовании, проведенном в России, показано, что после окончания 3-недельного внутривенного введения АЛК в течение первого месяца наблюдается дальнейшее улучшение состояния, причем эффект лечения существенно уменьшается только через 6 мес [31].
В Oral Pilot (ORPIL) Study изучали эффективность приема в течение 3 нед таблеток АЛК, назначаемых 3 раза в день (суммарная дневная доза 1800 мг) в группе из 12 больных СД 2 с ДПН по сравнению с эффектом плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [38, 41]. При назначении максимальной дозы 1800 мг исходили из того, что уровень АЛК в плазме при приеме 1800 мг соответствовал уровню АЛК в плазме при внутривенном введении 600 мг препарата. Баллы по шкале TSS в достоверно большей степени уменьшались в группе АЛК (p=0,021). Баллы по опроснику HPAL изменялись в обеих группах без достоверных различий. Счет по шкале NDS достоверно уменьшался в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (p=0,025). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечалось. Основным недостатком работы можно считать небольшое число обследованных больных, что затрудняет статистическую обработку. Основной вывод исследования - уменьшение симптомов ДПН можно получить не только при начальном введении АЛК внутривенно, но и при лечении ДПН сразу назначением АЛК в таблетках в дозе 1800 мг.
Целесообразность длительного приема таблеток АЛК с целью лечения и замедления прогрессирования ДПН изучалась в исследовании ALADIN II [41]. Таблетки АЛК получали в течение 2 лет 2 группы больных СД 1 и СД 2: 1-я группа (n=18) получала АЛК в дозе 600 мг 2 раза в день, 2-я (n=27) - в дозе 600 мг 1 раз в день. 3-я группа (n=20) получала плацебо. Исследование показало увеличение СРВ по чувствительному нерву (n. suralis) по сравнению с плацебо для обеих групп, получавших АЛК. Потенциал действия n. suralis достоверно увеличился только в группе больных, получавших 600 мг АЛК (p<0,05), а СРВ по двигательному n. tibialis достоверно возросло по сравнению с плацебо только в группе больных, получавших 1200 мг АЛК. Не отмечено различий между группами через 2 года по баллам шкалы NDS.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SYDNEY II принимал участие 181 пациент из России и Израиля, которые получали АЛК 1 раз в день 600 (45 больных), 1200 (47 больных) и 1800 мг (46 больных) или плацебо (43 больных) в течение 5 нед после получения в течение одной недели плацебо (оценивали стабильность баллов по шкале TSS) [39]. Проведен анализ динамики по шка лам TSS, NSC и NIS. Общая сумма баллов по шкале TSS уменьшилось в 1-й группе на 4,9 балла (51%), на 4,5 баллов (48%) во 2-й группе и 4,7 баллов (52%) в 3-й группе. В группе плацебо отмечено снижение суммы баллов на 2,9 балла (32%), что достоверно меньше (р<0,05) по отношению ко всем группам лечения. Полученные данные свидетельствуют, что улучшение при приеме таблеток АЛК не дозозависимое, и доза 600 мг АЛК в день оптимальна с точки зрения соотношения риск/улучшение. Следует обратить внимание на то, что в исследовании ORPIL АЛК в суммарной дозе 1800 мг назначалась в виде 3-кратного приема (по 600 мг), а в исследовании SYDNEY II препарат назначали в виде однократного приема, таким образом, достижение и поддержание концентрации АЛК в плазме и тканях в этих исследованиях могли быть различными.
Длительность клинического эффекта курса лечения таблетированной формы АЛК не изучена. В исследовании, выполненном в России, но не в рамках доказательной медицины, показано, что эффект после проведения курса лечения таблетками АЛК сохраняется в течение 3 мес [11].
В исследовании ISLAND (Irbesartan and Lipoic Acid in Endotelial Dysfunction) прием таблеток АЛК в дозе 300 мг в качестве монотерапии у больных с метаболическим синдромом в течение 4 нед приводил к увеличению эндотелий-зависимой вазодилатации брахиальной артерии, что сопровождалась уменьшением содержания в плазме интерлейкина-6 и активатора плазминогена-1. Таким образом, показано действие АЛК на эндотелиальную дисфункцию, реализующееся через влияние на противовоспалительные и антитромботические механизмы [27].
Побочные эффекты АЛК обычно не являются тяжелыми, их частота дозозависима. При внутривенном введении АЛК в исследовании ALADIN I побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще отмечались при дозировке 1200 мг (32,6%), а не при дозировке 600 мг (19,8%) и введении плацебо (20,7%). В исследовании SYDNEY II побочные явления (тошнота, диарея и головокружение), наиболее часто тошнота, отмечены при дозе АЛК 600 мг в 13% случаев, при дозе 1200 мг - в 21% случаев и при дозе 1800 мг - в 48%. Возможно столь высокая частота побочных эффектов при дозе 1800 мг АЛК объясняется однократным приемом препарата. Описано несколько случаев развития у больных СД на фоне приема АЛК аутоиммунного инсулинового синдрома, который характеризовался частыми гипогликемиями при наличии аутоантител к инсулину.
Лечение АЛК начинают с внутривенного введения в разовой дозе 600 мг в течение 14-15 дней. Учитывая возможности введения препарата в стационаре или амбулаторно (нерабочие дни у медицинского персонала) инфузии АЛК обычно проводят в течение 5 дней подряд, затем следуют 2 дня перерыва, и такие циклы повторяются трижды. Использовать большую дозу при внутривенном введении нецелесообразно, так как эффективность доз 600 и 1200 мг оказалась аналогичной. Вместе с тем использование более коротких курсов внутривенного введения АЛК (до 10 инфузий) не позволит в подавляющем большинстве случаев добиться существенного улучшения состояния больных. При инфузиях АЛК не следует забывать о необходимости затемнения емкости с раствором, так как АЛК легко окисляется на свету и теряет свою эффективность. Для этого обычно флакон с раствором АЛК обертывают фольгой. Некоторые фирмы выпускают АЛК в виде уже готового для введения раствора во флаконах из темного стекла.
Полученные к настоящему времени экспериментальные и клинические данные об эффективности внутривенного введения и приема таблетированной формы АЛК позволяют считать, что АЛК действует на патогенетические механизмы формирования ДПН, а клиническое улучшение состояния больных с ДПН при лечении АЛК доказано.
В России в аптечной сети имеется большое препаратов АЛК, выпускаемых зарубежными и отечественными фирмами (Тиогамма, Берлитион, Тиоктацид, Эспа-липон, Тиолепта, Окталипен). Для использования в амбулаторных и больничных условиях удобен препарат Тиогамма, так как он выпускается в готовой для проведения инфузий форме в затемненном флаконе. Принципиальной разницы в эффективности таблетированных форм АЛК, выпускаемых различными фирмами, нет, во всяком случае в литературе нет исследований, проведенных в рамках доказательной медицины, которые опровергали бы это заключение.
Литература
1. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial. // Фарматека. - 2004. - Т. 88(11). - С. 69-73.
2. Зотова Е.В., Чистяков Д.А., Савостьянов К.В. и др. Изучение ассоциации полиморфных маркеров Ala(-9) Val гена SOD2 и Arg213Gly гена SOD3 с диабетической полинейропатией у больных сахарным диабетом типа 1 // Молекул. биол. - 2003. - № 3. - С. 345-348.
3. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. - М. МИА, 2011. - 438 с.
4. Лаврова И.Н. Роль сосудистых и метаболических нарушений в развитии диабетической полиневропатии. Клинико-генетическое исследование: Автореф. дис. - канд. мед. наук. - М., 2005.
5. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете. - М.: Медицина, 1981. - 220 с.
6. Строков И.А., Аметов А.С., Козлова Н.А. и др. Клиника диабетической невропатии // Рус. мед. журн. - 1998. - № 12. - С. 797-801.
7. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. и др. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии // Неврол. журн. - 2000. - № 5. - С. 14-19.
8. Строков И.А., Манухина Е.Б., Бахтина Л.Ю. и др. Состояние эндогенных протекторных систем у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с полинейропатией: эффект антиоксидантной терапии // Бюл. экспер. биол. - 2000. - Т. 130(10). - С. 437-441.
9. Строков И.А. Диабетическая невропатия // Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения / Аметов А.С. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 506-529.
10. Строков И.А., Мельниченко Г.А., Альбекова Ж.С. и др. Распространенность и факторы риска развития диабетической полиневропатии у стационарных больных сахарным диабетом 1-го типа // Нервно-мышечные болезни. - 2012. - № 1. - С. 25-31.
11. Строков И.А., Фокина А.С., Солоха О.А. Тиолепта® уменьшает позитивную невропатическую симптоматику при диабетической полиневропатии - исследование "Этика" // Медицинский совет. - 2012. - № 4. - С. 60-65.
12. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with α-lipoic acid // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26(3). - P. 770-776/
13. Borcea V., Nourooz-Zadeh J., Wolff S.P. et al. Alpha-lipoic acid decreases oxidative stress in patients with diabetes mellitus // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Vol. 22. - P. 1495-1500.
14. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. - 2001. - Vol. 414. - P. 813-820.
15. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 1615-1625.
16. Callaghan B.C., Little A.A., Feldman E.L. et al. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy // Cochrane Database Syst. Rev. - 2012. - Jun 13.6.CD007543.
17. Cameron N.F., Cotter M.A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes. - 1997. - Vol. 46(sup. 2). - P. S31-S37.
18. Haak E.S., Usadel K.H., Kohleisen M. et al. The effect of α-lipoic acid on the neurovascular reflex arc in patients with diabetic neuropathy assessed by capillary microscopy // Microvasc. Res. - 1999. - Vol. 58. - P. 28-34.
19. Hermann R., Niebch G. Human pharmacokinetics of α-lipoic acid // Lipoic Acid in Health and Disease / Eds J. Fuchs, L. Packer, G. Zimmer. - N.Y.: Marcel Dekker, 1997. - P. 337-360.
20. Hofmann M.A., Bierhaus A., Zumbach M.S et al. Insufficient glycemic control increases nuclear factor-B binding activity in peripheral blood mononuclear cells isolated from patients with type I diabetes // Diabetes Care. - 1998. - Vol. 21. - P. 1310-1316.
21. Ismail-Beigi F., Craven T., Banerji M.A. et al. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomized trial // Lancet. - 2010. - Vol. 376(9739). - P. 419-430.
22. Melhem M.F., Craven P.A., Liachenko J. et al. Alpha-lipoic acid attenuates hyperglycemia and prevents glomerular mesangial matrix expansion in diabetes // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - Vol. 13. - P. 108-116.
23. Nagamatsu M., Nickander K.K., Schmelzer J.D. et al. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy // Diabetes Care. - 1995. - Vol. 18. - P. 1160-1167.
24. Nikitin A.G., Chudakova D.A., Strokov I.A. et al. Leu54Phe and Val762Ala polymorphisms in the poly(ADP-ribose)polymerase-1 gene are associated with diabetic polyneuropathy in Russian type 1 diabetic patients // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2008. - Vol. 79(3). - P. 446-452.
25. Packer L., Witt E.H., Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic. Biol. Med. - 1995. - Vol. 19. - P. 227-250.
26. Ramrath S., Tritchler H.J., Eckel J. Stimulation of cardiac glucose transport by thioctic acid and insulin // Horm. Metab. Res. - 1999. - Vol. 31. - P. 632-635.
27. Sola S., Mir M.Q., Cheema F.A. et al. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 343-348.
28. Shaw J.E., Zimmer P.Z., Greis F.A. et al. Epidemiology of diabetic neuropathy // Textbook of Diabetic Neuropathy. - N.Y.: Thieme, 2002. - P. 64-82.
29. Stevens M.J., Obrosova I., Cao X. et al. Effect of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy // Diabetes. - 2000. - Vol. 49. - P. 1006-1015.
30. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study // Acta Diabetol. - 2003. - Vol. 40. - P. 375-379.
31. Strokov I.A., Novosadova M.V., Lavrova I.N. et al. The prolonged clinical effect of tioctic acid in symptomatic distal diabetic polyneuropathy // Abstr. of the 14th Annual Scientific Meeting of the DFSG and NEURODIAB. - Regensburg, Germany, September 2-5. 2004. - P. 195.
32. Sun L.Q., Chen Y.Y., Wang X. et al. The protective effect of alpha lipoic acid on Schwann cells exposed to constant or intermittent high glucose // Biochem. Pharmacol. - 2012. - Vol. 84(7). - P. 961-973.
33. Tesfaye S., Selvarajan D. Advances in the epidemiology, pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2012. - Vol. 28(suppl. 1). - P. 8-14.
34. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann. Intern. Med. - 1995. - Vol. 122. - P. 561-568.
35. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long- term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. - P. 977-986.
36. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compare with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 837-853.
37. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy // Treat. Endocrinol. - 2004. - Vol. 3. - P. 1-17.
38. Ziegler D. Сurrent concepts in the management of diabetic polyneuropathy // Curr. Diabetes Rev. - 2011. - Vol. 7(3). - P. 208-220.
39. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral treatment with α-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy. The SYDNEY 2 trial // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 2365-2370.
40. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant α-lipoic acid: a metaanalysis // Diabet. Med. - 2004. - Vol. 21. - P. 114-121.
41. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. α-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 1999. - Vol. 107. - P. 421-430.
42. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant α-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. - 1995. - Vol. 38. - P. 1425-1433.
43. Tesfaye S., Boulton A.J.M., Dyck P.J. et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments // Diabetes Care. - 2010. - 33(10). - P. 2285-2293.