Сравнение действия метформина и плацебо в группе беременных женщин с ожирением без сахарного диабета
Источник: Syngelaki А., Nicolaides K.H., Balani J., Hyer S. et al. N Engl J Med. 2016; Vol. 374 (5): 434-43. doi: 10.1056/ NEJMoa1509819.
PMID: 26840133
Ожирение ассоциируется с увеличением риска нежелательных исходов при беременности. Метформин усиливает чувствительность к инсулину у беременных пациенток с гестационным диабетом, обусловливая снижение темпов набора массы тела по сравнению с данными пациенток, его не принимающих.
Методы. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании беременным женщинам без диабета, но с индексом массы тела (ИМТ = масса тела в килограммах, поделенная на рост в метрах, возведенный в квадрат) более 35 случайным образом назначили либо лечение метформином в дозе 3,0 г в день, либо плацебо (225 женщин в каждой группе) на сроке с 12-18-й недели беременности и до родов. ИМТ рассчитывали в момент включения в исследование (12-18-я неделя беременности). Первичным исходом считалось уменьшение медианы z-показателя массы тела новорожденного при рождении со стандартным отклонением (SD) 0,3 [что эквивалентно 50% уменьшению (с 20 до 10%) частоты рождения крупных для своего гестационного возраста младенцев]. Вторичные исходы включали набор массы тела матерью во время беременности, частоту развития гестационного диабета и преэклампсии, а также частоту развития нежелательных исходов у новорожденных. Рандомизация была выполнена при помощи сгенерированных компьютером случайных чисел. Анализ был проведен согласно принципу "в зависимости от назначенного лечения".
Результаты. Во время проведения исследования 50 женщин отозвали свое согласие на участие, в результате чего в группе метформина осталось 202 женщины, а в группе плацебо - 198. Статистически значимые различия между группами по медиане z-показателя массы тела новорожденного при рождении отсутствовали [0,05 в группе метформина (межквартильный размах -0,71-0,92) и 0,17 в группе плацебо (межквартильный размах -0,62-0,89), р=0,66]. Медиана набора массы тела матерью во время беременности была ниже в группе метформина, нежели в группе плацебо [4,6 кг (межквартильный размах 1,3-7,2) против 6,3 кг (межквартильный размах 2,9-9,2), р<0,001], как и частота развития преэклампсии (3,0 против 11,3%; отношение рисков 0,24; 95% доверительный интервал 0,10-0,61; р=0,001). Частота развития побочных эффектов была выше в группе метформина, чем в группе плацебо. Статистически значимых различий между группами по частоте развития гестационного диабета, рождения крупных для своего гестационного возраста детей или нежелательных исходов среди новорожденных не наблюдалось.
Выводы. У женщин без диабета, но с ИМТ>35 кг/м2 прием метформина в антенатальном периоде снижал темпы набора массы тела матерью, но не массу тела новорожденного при рождении.
Номер исследования на сайте https://cLinicaLtriaLs.gov: NCT01273584; номер в EudraCT: 2008-005892-83.
Сравнение влияния увеличения дозы инсулина гларгина и инсулина деглудека/лираглутида на уровень гликированного гемоглобина у пациентов с неконтролируемым диабетом типа 2: рандомизированное клиническое исследование DUAL V
Источник: Lingvay I., Perez Manghi F., Garcia-Hernandez P., Norwood P., et al. DUAL V Investigators. JAMA. 2016; Vol. 315 (9): 898-907. doi: 10.1001/jama.2016.1252.
PMID: 26934259
Достижение контроля над гликемией остается трудной задачей для пациентов с сахарным диабетом типа 2, даже при использовании инсулинотерапии.
Цель. Оценить, обладала ли терапия инсулином деглудеком/лираглутидом в постоянной пропорции не меньшей эффективностью, чем непрерывный подбор дозы инсулина гларгина в группе пациентов с неконтролируемым диабетом типа 2, получавших лечение инсулином гларгином и метформином.
Дизайн, условия и участники. Было проведено международное многоцентровое 26-недель-ное рандомизированное открытое исследование III фазы в 2 группах по принципу "коррекция до целевой величины" в 75 центрах в 10 странах в период с сентября 2013 г. по ноябрь 2014 г. В нем приняли участие 557 пациентов с неконтролируемым диабетом, получавших лече-ние гларгином (20-50 ЕД) и метформином (≥1500 мг/день), с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) от 7 до 10% и индексом массы тела 40 кг/м2 или ниже.
Лечение. Рандомизация проходила в соотношении 1:1 либо в группу деглудека/лираглутида (n = 278; максимальная доза 50 ЕД деглудека/1,8 мг лираглутида), либо в группу гларгина (n = 279; без максимальной дозы) с регулированием дозы 2 раза в неделю до достижения целевого уровня глюкозы 72-90 мг/дл.
Основные исходы и показатели. Первичным показателем исхода являлось изменение уровня HbA1c через 26 нед с пределом "не меньшей" эффективности 0,3% [верхняя граница 95% доверительного интервала (ДИ) <0,3%]. Если показатель "не меньшей" эффективности комбинированной терапии деглудеком/лираглутидом был достигнут, проводилось испытание вторичных конечных точек на предмет статистического превосходства, которое включало изменение уровня HbA1c, изменение массы тела и частоту подтвержденных эпизодов гипогликемии.
Результаты. Из 557 рандомизированных пациентов (средний возраст - 58,8 года; доля женщин - 49,7%) 92,5% завершили исследование, предоставив данные за 26 нед. В группе деглудека/ лираглутида исходный уровень HbA1c составил 8,4%, в группе гларгина - 8,2%. Уровень снижения HbA1c был выше в группе деглудека/лираглутида по сравнению с группой гларгина [-1,81% для группы деглудека/лираглутида против -1,13% для группы гларгина; рассчитанная разница между методами лечения (estimated treatment difference, ETD) -0,59% (95% ДИ от -0,74 до -0,45%)], что соответствует критериям "не меньшей" эффективности (р<0,001), а также критериям статистического превосходства (р<0,001). Лечение комбинацией деглудека/лираглутида также сопровождалось снижением массы тела по сравнению с данными применения гларгина [-1,4 кг в группе деглудека/лираглутида против 1,8 кг в группе гларгина; ETD -3,20 кг (95% ДИ от -3,77 до -2,64), р<0,001] и меньшим количеством подтвержденных эпизодов гипогликемии (эпизоды/действие лечения в пациенто-годах: 2,23 для комбинации деглудека/лираглутида против 5,05 для гларгина; рассчитанное соотношение рисков 0,43 при 95% ДИ от 0,30 до 0,61, р<0,001). Общая частота нежелательных явлений и частота серьезных нежелательных явлений были схожими в 2 группах, за исключением более частой встречаемости несерьезных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, зарегистрированных в группе комбинации деглудека/лираглутида (нежелательные явления: 79 для деглудека/лираглутида в сравнении с 18 для гларгина).
Выводы и значимость. Среди пациентов с неконтролируемым диабетом типа 2, принимающих гларгин и метформин, лечение деглудеком/лираглутидом по сравнению с повышением дозы гларгина снижало уровень HbA1c с неменьшей эффективностью. Результаты вторичного анализа свидетельствовали даже о более выраженном снижении уровня HbA1c через 26 нед лечения. Необходимо проведение дальнейших исследований для оценки долгосрочной эффективности и безопасности данного вида лечения.
Регистрация исследования. Кодовое обозначение на https://cLinicaLtriaLs.gov: NCT01952145.
Исследование действия пищевой добавки, назначаемой с целью улучшения зрительной функции, при сахарном диабете (DIVFUSS)
Ключевые слова: клиническое исследование, цветовое зрение, поле зрения, макула, сетчатка
Источник: Chous A.P., Richer S.P., Gerson J.D., Kowluru R.A. Br J Ophthalmol.2016; 100 (2): 227-34. doi: 10.1136/ bjophthalmol2014-306534.Epub 2015 Jun 18.
PMID: 26089210
Еще до развития диабетической ретинопатии (ДР) сахарный диабет начинает оказывать негативное влияние на зрительную функцию. Защита зрительной функции может нарушить механизмы, лежащие в основе развития ДР.
Методы. Было проведено 6-месячное рандомизированное контролируемое клиническое исследование пациентов с сахарным диабетом типа 1 и 2 без ретинопатии или с легкой/ умеренной непролиферативной ретинопатией, которым был назначен 2 раза в день прием плацебо или инновационного многокомпонентного препарата, содержащего ксантофильные пигменты, антиоксиданты и отдельные растительные экстракты. На исходном уровне и через 6 мес лечения было проведено измерение контрастной чувствительности, оптической плотности макулярного пигмента, способности различать цвета, также была проведена пороговая периметрия макулы 5-2 и оценены симптомы диабетической периферической нейропатии, толщина слоя нервных волокон в сетчатке и центральной ямке, измерены уровни гликированного гемоглобина (HbA1c), липидов в сыворотке крови, 25-OH-витамина D, фактора некроза опухоли α (ФНОα) и высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ). Исходы оценивали по различиям между и внутри групп на исходном уровне и по завершении исследования, используя средние величины ±SDs и t-критерии (р<0,05) для непрерывных переменных.
Результаты. На исходном уровне значимых различий между группами не наблюдалось. На 6-м месяце у пациентов, которым была назначена активная пищевая добавка, по сравнению с пациентами из группы плацебо было отмечено значительное улучшение зрительной функции по всем показателям (значения p варьировали от 0,008 до <0,0001), также отмечалось выраженное снижение уровней большинства сывороточных липидов (значения p варьировали от 0,01 до 0,0004), вчСРБ (p=0,01) и улучшение показателей диабетической периферической нейропатии (точный критерий Фишера, p=0,0024). Статистически значимого изменения толщины сетчатки, уровня HbA1c, общего холестерина или ФНОа между группами не обнаружено.
Выводы. Данное исследование предоставляет веские доказательства клинически значимого улучшения зрительной функции, уровня вчСРБ и показателей периферической нейропатии у пациентов с сахарным диабетом как с ретинопатией, так и без нее. Проводимое лечение не оказывает влияния на контроль над гликемией.
Регистрационный номер исследования. Кодовое обозначение на сайте https://cLinicaLtriaLs.gov: NCT01646047.
Образ жизни и метформин повышают чувствительность к инсулину вне зависимости от генетической предрасположенности к выявленным у участников программы профилактики диабета видам инсулинорезистентности
Источник: Hivert M.F., Christophi C.A., Franks P.W., Jablonski K.A., et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Diabetes. 2016; Vol. 65 (2): 520-6. doi: 10.2337/db15-0950. Epub 2015 Nov 2.
PMID:26525880
В крупных исследованиях связи между всем геномом и особенностями гликемии были выявлены генетические варианты, связанные с инсулинорезистентностью (IR) в общей популяции. Неизвестно, отличается ли ответ на лечение, направленное на усиление чувствительности к инсулину, у людей, генетически нагруженных данными IR-вариантами. Авторы рассчитали показатель генетического риска (genetic risk score, GRS), исходя из 17 выявленных IR-вариантов, а также показателей эффективности проводимой терапии (взвешенный IR-GRS) для 2713 участников Программы профилактики диабета (Diabetes Prevention Program, DPP), согласившихся на генетическое исследование. Для всех участников был рассчитан уровень корреляции между взвешенным IR-GRS и индексом чувствительности к инсулину (insulin sensitivity index, ISI) на исходном уровне и ISI после года наблюдения в группе лечения (метформин и изменение образа жизни) и контрольной группе (плацебо) в рамках программы DPP. Проводилась коррекция по исходно полученным данным, в число которых входили: возраст, пол, этническая принадлежность, окружность талии и ISI (в случаях, когда наблюдалось изменение ISI после 1 года наблюдения). Более высокий показатель IR-GRS ассоциировался с более низким исходным значением ISI [β=-0,754 (SE=0,229) - логарифм ISI, в расчете на единицу измерения, р=0,001 в полностью откорректированных моделях]. Вид проводимого лечения не влиял на корреляцию между IR-GRS и изменением ISI; более высокий IR-GRS ассоциировался с ослаблением улучшения показателя ISI за 1 год наблюдения [β=-0,520 (SE=0,233), р=0,03 в полностью откорректированных моделях; все группы лечения]. Изменение образа жизни и лечение метформином улучшало ISI независимо от генетической нагрузки IR-вариантами.
Влияние ситаглиптина на уровень циркулирующего цинк-α2-гликопротеина у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом типа 2: рандомизированное исследование
Источник: Tian M., Liang Z., Liu R., Li K., et al. Eur J Endocrinol. 2016; Vol. 174 (2): 147-55. doi: 10.1530/ EJE-15-0637. Epub 2015 Nov 6.
PMID: 26546612
Цель. Ранее цинк-а2-гликопротеин (ZAG) был охарактеризован как мощный регулятор обмена веществ. Однако влияние противодиабетических средств на его уровень большей частью неизвестно. Для выявления возможных механизмов, посредством которых ингибитор дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV) снижает резистентность к инсулину, авторы исследовали влияние ситаглиптина, ингибитора DPP-IV, на уровень циркулирующих цитокинов у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом типа 2 (ввСД 2).
Дизайн и методы. В подгруппе из 141 пациента больным с ввСД 2 в течение 3 мес был назначен прием либо плацебо (n=47), либо ситаглиптина (n=94). До и после лечения был проведен тест толерантности к глюкозе с приемом 75 г глюкозы внутрь, также был проведен эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест (EHC) и определены концентрации ZAG и адипонектина (ADI).
Результаты. Уровень циркулирующего ZAG был ниже у пациентов с ввСД 2, чем у пациентов из контрольной группы (p<0,01). Через 3 мес лечения в группе ситаглиптина при сравнении с данными, полученными до начала лечения, значительно уменьшился уровень гликированного гемоглобина, глюкозы в плазме натощак, постпрандиальной глюкозы, инсулина после нагрузки глюкозой (через 2 ч), уровень триглицеридов и показатель гомеостатической модели для оценки резистентности к инсулину (HOMA-IR) (p<0,05 или p<0,01), в то время как скорость инфузии глюкозы в течение стабильного периода захвата глюкозы (М-значения) во время проведения EHC значительно возросла (p<0,01). Кроме того, наряду с положительным влиянием на метаболизм глюкозы и повышением чувствительности к инсулину, существенно возросла концентрация циркулирующих ZAG и ADI по сравнению с состоянием до лечения (оба p<0,01). А изменение уровня ZAG (ΔZAG) положительно коррелировало с ΔADI, ΔHOMA-IR, ΔBMI, Δ уровня инсулина натощак и отрицательно коррелировало с A фактора некроза опухоли α (ФНОα). Более того, лечение ситаглиптином привело к значительному снижению уровня ФНОα в плазме крови (p<0,05).
Вывод. Низкий уровень циркулирующего ZAG коррелирует с резистентностью к инсулину. Лечение ситаглиптином значительно увеличивает уровень циркулирующего ZAG. Эти наблюдения указывают на механизм действия ингибитора DPP-IV как средства, повышающего чувствительность к инсулину.
Длительная эффективность терапии лираглутидом у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и выраженным набором массы тела, коррелирующим с дозой инсулина: результаты 52-недельного рандомизированного контролируемого исследования Elegant
Ключевые слова: глюкагоноподобный пептид 1, инсулин, лираглутид, сахарный диабет типа 2, набор избыточной массы тела
Источник: de Wit H.M., Vervoort G.M., Jansen H.J., de Galan B.E., Tack C.J. J Intern Med. 2016; Vol. 279 (3): 283-92. doi: 10.1111/joim.12447. Epub 2015 Nov 9.
PMID:26553486
Предпосылки. Выраженный набор массы тела часто осложняет инсулинотерапию у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2). Ранее была опубликована работа, в которой сообщалось, что добавление к лечению лираглутида в течение 26 нед может замедлить набор массы тела, связанный с использованием инсулина, снизить необходимую дозу инсулина и улучшить контроль над гликемией, при сравнении с данными пациентов, продолжающих находиться на стандартной инсулинотерапии.
Цели. Изучить, сохраняются ли положительные эффекты лираглутида до 52-й недели лечения и можно ли получить похожие эффекты при добавлении лираглутида через 6 мес.
Методы. Взрослые пациенты с СД2 и набором массы тела >4% в течение 16 мес инсулинотерапии, завершившие первый 26-недельный период исследования с добавлением лираглутида 1,8 мг в день открытым способом (-1) (n=26), и пациенты, продолжившие стандартную инсулинотерапию (n=24), - все получали лечение лираглутидом в последующие 26 нед. Результаты были проанализированы с использованием принципа "в зависимости от назначенного лечения".
Результаты. Исследование завершили 24 (92%) и 18 (75%) пациентов, которым первоначально было назначено лечение лираглутидом и стандартная терапия соответственно. Добавление лираглутида привело к снижению массы тела в равной степени при приеме в первые 26 нед (группа лираглутида) и во вторые 26 нед (исходная группа стандартной терапии): -4,4 против -4,3 кг (разница -0,32 кг, 95% доверительный интервал от -2,2 до 1,6 кг; p=0,74). Схожие результаты в обеих группах наблюдались в отношении снижения уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) (-0,77 против -0,66%; p=0,23) и дозы назначаемого инсулина (-28 против -26 ЕД/день (-1); p=0,32). В обеих группах инсулин смогли полностью отменить у 22% пациентов. Продолжение терапии лираглутидом до 52-й недели лечения сопровождалось сохранением эффектов в отношении массы тела, HbA1c и потребностей в инсулине.
Вывод. У пациентов с СД2 и выраженным набором массы тела, связанным с использованием инсулина, добавление к лечению лираглутида в течение 2 лет приводит к статистически значимой обратимости набора массы тела, улучшению контроля над гликемией и снижению дозы инсулина. Таким образом, лираглутид, скорее всего, представляет собой ценное терапевтическое средство.
Отмечаемое пациентами влияние предшествующей интенсивной инсулинотерапии и факторов риска на зрение в исследовании группы контроля диабета и его осложнений/эпидемиологии интервенций и осложнений при диабете
Источник: Writing Team for the DCCT/EDIC Research Group, Gubitosi-Klug R.A., Sun W., Cleary P.A., Braffett B.H., et al. JAMA Ophthalmol. 2016; Vol. 134 (2): 137-45. doi: 10.1001/ jamaophthalmol. 2015.4606.
PMID: 26584339
Очень важным является сохранение зрения в группе пациентов с сахарным диабетом. Терапевтические вмешательства, улучшающие контроль над гликемией посредством раннего начала интенсивного лечения, снижают частоту развития тяжелой ретинопатии и сохраняют остроту зрения.
Цель. Оценить эффекты предшествующей интенсивной инсулинотерапии и факторов риска на исходы зрительной функции, со слов пациентов, в исследовании контроля и осложнений диабета/лечения сахарного диабета и его осложнений: эпидемиологическая когорта (DCCT/EDIC).
Дизайн, условия и участники. В рассматриваемом когортном исследовании приняли участие 1184 человека с сахарным диабетом типа 1, ранее включенных в исследование DCCT/EDIC (рандомизированное клиническое исследование с последующим наблюдением за пациентами). Все они заполнили опросник из 25 пунктов для оценки уровня зрения, разработанный Национальным институтом глаза (NEI-VFQ-25), в период проведения исследования EDIC , в возрасте от 17 до 20 лет (1 сентября 2009 г., 30 апреля 2014 г.) в 28 учреждениях на территории Соединенных Штатов Америки и Канады.
Основные исходы и показатели. Первичным исходом являлся суммарный балл по опроснику NEI-VFQ-25. Вторичными исходами были: острота зрения (измеренная согласно протоколу исследования раннего начала лечения диабетической ретинопатии), степень ретинопатии (оцененная путем маскированного определения степени по стереоскопическим цветным фотографиям глазного дна) и сумма баллов по подшкалам опросника NEI-VFQ-25. Сумма балов по общей шкале и подшкалам опросника NEI-VFQ-25 варьировала в границах от 0 до 100 баллов, что соответствует плохой и отличной зрительной функции.
Результаты. Общее среднее значение NEI-VFQ-25 для 1184 участников исследования DCCT/EDIC [среднее квадратическое отклонение (SD): возраст 52,3 (6,9) года; 48% женщин)] с 30-летней продолжительностью сахарного диабета было высоким [все участники: медиана -91,7; межквартильный размах (IQR) - 89,7-96,9; при прохождении интенсивного лечения (n=605): медиана - 94,7; IQR - 91,0-97,2; при прохождении стандартной терапии (n=579): медиана - 94,0; IQR - 88,4-96,1; р=0,006 для интенсивной против стандартной терапии]. После коррекции по полу, возрасту, уровню гемоглобина A1c, степени ретинопатии на исходном уровне в DCCT в группе интенсивного лечения наблюдалось статистически значимое, но умеренное улучшение общего показателя по опроснику NEI-VFQ-25 при сравнении с данными группы стандартной терапии сахарного диабета (медиана разницы показателей -1,0; 95% ДИ от -1,7 до -0,3; р=0,006). Такого рода положительный лечебный эффект полностью объяснялся ранее достигнутым гликемическим контролем в исследовании DCCT [эффект лечения (explained treatment effect) 100%]. У пациентов с остротой зрения ниже 20/100 было отмечено самое выраженное снижение остроты зрения (медиана разницы показателей -21,0; 95% ДИ от -40,5 до -1,6; р=0,03).
Выводы. В когорте пациентов, принявших участие в исследовании DCCT/EDIC, показатели зрительной функции, со слов пациентов, остаются высокими в обеих группах лечения, что сравнимо с данными более ранних отчетов о качестве жизни, связанном с общим состоянием организма. Интенсивная терапия диабета умеренно улучшала показатель опросника NEI-VFQ-25 через 30 лет после начала исследования DCCT. Однако положительный эффект был недооценен по причине уменьшения количества участников в группе стандартной терапии. Среди всех факторов риска острота зрения оказывала самое выраженное влияние на исходы зрительной функции, регистрируемые со слов пациентов.
Регистрация исследования. Кодовое обозначение на сайте https://cLinicaLtrials.gov:NCT00360815 и NCT00360893.